«Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
| Вид материала | Автореферат |
- Биоактивных наноматериалов при раневом процессе, 438.75kb.
- Поляков Игорь Васильевич Эрман Михаил Владимирович Ведущее учреждение: гоудпо санкт-Петербургская, 348.31kb.
- В периоперационном периоде, 343.13kb.
- Нейроаксиальных блокад у детей, 427.71kb.
- Состояние периферической гемодинамики в периоперационном периоде, 491.14kb.
- Метаболизм селена при тяжелой черепно-мозговой травме у детей, 294.6kb.
- При тяжелой черепно-мозговой травме, 430.39kb.
- «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального, 272.02kb.
- Фомин Михаил Владимирович ТоксиколОго-гигиеническая характеристика компонентов производства, 338.79kb.
- «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального, 462.12kb.
Таким образом, представляется, что выявление у детей с гипертензией БХ (по данным СМАД) повышенных цифр АД при каузальных измерениях является не случайным. Вероятно, что имеющийся у таких детей неустойчивый сосудистый тонус, может являться предиктором развития полной клинической картины АГ. В связи с этим представляется целесообразным рассматривать детей с гипертензией БХ как группу с высоким риском развития ГБ. В этой группе детей является необходимым проведение полного комплекса обследований и последующая выработка мер по предупреждению прогрессирования заболевания.
^ Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления с факторами риска развития АГ. Корреляционные связи между уровнем АД у родителей, прародителей и детей в семьях отмечались неоднократно (ссылка скрыта., 2006; Maria C.C. Kuschnir, 2007; Т.В. Степанова и соавт., 2007). Однако, как правило, они устанавливались при использовании офисных измерений АД. Известны единичные исследования, где в этих же целях были использованы результаты СМАД (М.Д. Митиш и соавт., 2004). Мы провели анализ влияния семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии на уровень АД у обследованных детей с АГ. Результаты анализа представлены в табл 4.
Из приведенных в таблице данных следует, что между основными показателями СМАД и данными о наличии АГ в семье ребенка были обнаружены сильные положительные корреляционные связи между средними уровнями АД, показателями, характеризующими гипертоническую нагрузку у детей, и уровнем кровяного давления у матерей. Существенным является то, что корреляционная связь показателей СМАД с уровнем АД матерей отмечалась не только в отношении средне-интервальных значений АД. Нами обнаружено, что амплитудные (максимальные) значения АД у ребенка в течение суток также высоко достоверно связаны с уровнем АД у матери. Этот факт представляется особо важным, поскольку, главным образом, максимальные подъемы АД играют роль в развитии таких осложнений, как гипертонический криз и мозговой инсульт. Следовательно, АГ у матери может указывать на возможность неблагоприятного течения АГ у ребенка.
Анализ суточного ритма АД (степень снижения АД в ночное время) показал, что этот показатель достоверно связан с уровнем АД у отца (r=0,39; p<0,05) и наличием стабильной АГ (r=0,50; p<0,02) у кого-либо из родителей. Кроме того, нами были установлены достоверные сильные корреляционные связи между показателями СМАД у детей и наличием в семье таких патологических состояний, как стенокардия и сахарный диабет. Это свидетельствует о том, что наличие перечисленных заболеваний в семье также может являться фактором риска развития АГ у детей и подростков.
При анализе взаимосвязей между показателями СМАД и характеристиками перинатального периода были обнаружены средние и слабые достоверные корреляционные связи. Средние уровни АД у детей и подростков с АГ были достоверно связаны с наличием в анамнезе у матери хронических гинекологических заболеваний (r=0,32; p<0,02) и выкидышей (r=0,33; p<0,02), протеинурии во время беременности (r=0,26; p<0,05). Также отмечались достоверные связи с длительностью родового периода (r=0,44; p<0,0002) и перинатальным поражением ЦНС у ребенка (r=0,31; p<0,03).
Среди обнаруженных взаимосвязей следует отметить наличие достоверной корреляционной связи между амплитудными значениями систолического АД (r=0,34; p<0,01), ночным показателем ЧСС (r=0,35; p<0,007) и курением матери во время беременности.
Таблица 4
Корреляционные связи между показателями СМАД у детей с АГ и данными семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии
| Показатели СМАД у детей | Показатели АД родителей и заболевания родственников II степени родства | r | p |
| Дети с ГБХ (n=51) | |||
| Среднее САД за сутки | ДАД матери | 0,64 | 0,024 |
| Среднее ДАД за сутки | Категория АД матери | 0,62 | 0,033 |
| Максимальное САД | Категория АД матери | 0,73 | 0,007 |
| Максимальное ДАД | Категория АД матери | 0,80 | 0,002 |
| Ночное среднее САД | СД у дедушек и бабушек | 0,65 | 0,023 |
| ИВ ДАД днем | Категория АД матери | 0,65 | 0,022 |
| ИВ ДАД в ночное время | СД у дедушек и бабушек | 0,60 | 0,041 |
| ^ Дети с лабильной АГ (n=70) | |||
| Среднее ДАД за сутки | Стенокардия у дедушек и бабушек | 0,39 | 0,043 |
| Среднее САД ночью | Стенокардия у дедушек и бабушек | 0,58 | 0,002 |
| Максимальное САД | Категория АД матери | 0,61 | 0,001 |
| Максимальное ДАД | Категория АД матери | 0,74 | <0,001 |
| Среднее ДАД ночью | Стенокардия у дедушек и бабушек | 0,64 | <0,001 |
| ИВ САД за сутки | Стенокардия у дедушек и бабушек | 0,58 | 0,001 |
| ИВ ДАД за сутки | Стенокардия у дедушек и бабушек | 0,51 | 0,007 |
| ИВ ДАД за день | Стабильная форма АГ у родителей | 0,50 | 0,009 |
| ИВ САД за ночь | АГ у кого-либо из родителей | 0,39 | 0,048 |
| ИВ ДАД за ночь | ИМ у дедушек и бабушек | 0,40 | 0,037 |
| ^ Дети со стабильной АГ (n=76) | |||
| Максимальное САД | САД матери | 0,66 | <0,001 |
| АГ у матери | 0,54 | 0,006 | |
| Категория АД матери | 0,78 | <0,001 | |
| Максимальное ДАД | Категория АД матери | 0,91 | <0,001 |
| АГ у матери | 0,73 | <0,001 | |
| САД матери | 0,61 | 0,001 | |
| ДАД матери | 0,50 | 0,011 | |
| АГ у отца | 0,59 | 0,002 | |
| ГБ у дедушек и бабушек | 0,44 | 0,028 |
Таким образом, нами были выявлены достоверные корреляционные связи между суточным уровнем и вариабельностью АД и ЧСС у обследованных детей и характером течения перинатального периода.
При анализе взаимосвязей между массой тела обследованных детей и подростков и показателями СМАД были обнаружены следующие закономерности. Оказалось, что на протяжении суток у детей с избыточной массой тела − в сравнении с детьми с нормальной массой тела, отмечалось достоверное увеличение значений максимального и среднего АД. При анализе выраженности АГ в зависимости от массы тела обследованных пациентов выяснилось, что у 60% детей с ожирением регистрировалась стабильная АГ (гипертоническая нагрузка более 50% за сутки). Это может свидетельствовать о том, что наличие избыточной массы тела способствует не только возникновению АГ, но и ее быстрому прогрессированию. Кроме того, при анализе данных СМАД выяснилось, что у детей с ожирением − в отличии от детей с нормальной массой тела, отмечалась наиболее высокая вариабельность АД, а также более высокие средне-суточные значения ЧСС.
Изучение ночной динамики АД показало, что у детей с ожирением − по сравнению с детьми с нормальной массой тела, достоверно чаще регистрируются нарушения циркадного ритма АД в виде его повышения в ночное время (тип night-peaker) (11% и 1,5% соответственно; p<0,0005).
Таким образом, наличие избыточной массы тела и ожирения предрасполагает не только к повышению АД, но и связано с развитием более тяжелых (стабильных) форм АГ, характеризующихся высокими амплитудными показателями АД, высокой вариабельностью АД и нарушением циркадного ритма АД. Полученные данные имеют практическое значение поскольку, по данным литературы, АГ на фоне избыточной массы тела сопряжена с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Анализ корреляционных взаимосвязей между результатами СМАД и данными анамнеза жизни обследованных детей и подростков показал, что в группе детей со стабильной формой АГ не только средне-интервальные показатели АД (r=0,35; p<0,01), но также его вариабельность (r=0,32; p<0,02) и недостаточное снижение в ночное время (r= –0,45; p<0,0001) обнаруживали высоко достоверную связь с наличием в анамнезе травм головного мозга. Применение наркоза в анамнезе у детей с гипертензией БХ и лабильной формой АГ коррелировало со средне–суточным диастолическим АД (r=0,28; p<0,02).
В группе детей с гипертензией БХ обнаруживалась достоверная отрицательная корреляционная связь между наличием синкопальных состояний в анамнезе и средним уровнем АД (r= –0,53; p<0,0001), что также говорит о нарушении сосудистого тонуса у детей этой группы.
Выявленные закономерности свидетельствуют о том, что перенесенные травматические повреждения головного мозга, а также хирургические вмешательства с применением общей анестезии способствуют не только возникновению нарушения тонуса сосудов с тенденцией к его повышению, но и предрасполагают к более тяжелому течению АГ.
При исследовании взаимосвязи между результатами СМАД и выраженностью учебных и физических нагрузок, а также характеристиками сна был обнаружен ряд достоверных корреляционных связей. Так выяснилось, что максимальные значения АД положительно коррелировали с количеством уроков в день (r=0,27; p<0,05) и отрицательно с продолжительностью ночного сна (r= –0,34; p<0,02). Средне-интервальные уровни АД положительно коррелировали с наличием нарушений сна (r=0,43; p<0,002) и отрицательно с количеством посещений спортивных и оздоровительных секций (r= –0,33; p<0,02). Степень ночного снижения АД была прямо связана с продолжительностью ночного сна (r=0,26; p<0,03). Наиболее высокие показатели дневной ЧСС отмечались у тех детей, в режиме дня которых не отводилось время для прогулок (p<0,002).
Таким образом, при анализе результатов СМАД с учетом образа жизни детей, страдающих АГ, выяснилось, что перегрузки в школе, низкая физическая активность, недосыпание и нарушения сна способствуют не только повышению сосудистого тонуса и развитию АГ, но и являются факторами, которые утяжеляют течение болезни.
Резюмируя данные, полученные при изучении факторов, влияющих на развитие АГ, следует подчеркнуть, что достоверное участие каждой группы этих факторов (наследственные, перинатальные, социально-биологические) в развитии АГ было подтверждено не только с учетом уровня АД у обследованных детей и подростков, но и в результате достоверных корреляций, полученных при сопоставлении каждого из этих факторов с теми изменениями показателей СМАД, которые свидетельствуют о нарушении сосудистого тонуса.
^ Изучение ДНК-полиморфизма у детей и подростков с АГ. Следующим этапом нашего исследования являлось изучение генетического полиморфизма в структуре так называемых кандидатных генов у обследованных нами детей − как основы для формирования наследственной предрасположенности к ГБ. В этом плане мы исследовали компоненты РАС, рецептор брадикинина и адренорецептор. Изучение генов именно этих структур было обусловлено тем, что все они принимают участие в регуляции сосудистого тонуса.
Анализ представительства аллелей и частоты генотипов изученных генов в общей группе детей с АГ и группе сравнения не выявил достоверно значимых различий. Однако при проведении аналогичного анализа в подгруппах детей с АГ с учетом семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям, особенностей течения перинатального периода, а также степени выраженности АГ (по данным СМАД) нами были получены другие результаты.
Оказалось, что у детей и подростков с АГ, имеющих родственников больных ГБ, отмечается достоверное (в сравнении со здоровыми школьниками и детьми без наследственной отягощенности по ГБ) увеличение частоты Т аллеля (66,9% и 42%; p=0,02) M235T полиморфизма гена AGT, частоты аллеля А (81,4% и 59,8%; p=0,003) и генотипа АА (70,1% и 48,8%; p<0,04) полиморфизма A1166C гена AGTR1, а также частоты аллеля D (58,6% и 39,5%; p<0,04) и генотипа DD (31,4% и 21%; p<0,03) полиморфизма I/D рецептора BKR2.
Частота аллелей и генотипов кандидатных генов была изучена с учетом не только наследственной предрасположенности к АГ, но и с учетом наследственной предрасположенности к другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы, в частности, к ИБС, которая часто сочетается с АГ. Так, в группе детей с АГ, имеющих родственников с ИБС − по сравнению с контрольной группой, наблюдалось преобладание аллеля А (91,1% и 75,3%; p=0,002) и генотипа АА (82,2% и 57,6%; p=0,007) A1166C полиморфизма гена AGTR1.
По данным литературы, между носительством аллеля А полиморфизма A1166C гена AGTR1и снижением эластичности сосудов имеется достоверная связь. В свете этого полученные нами данные о более высокой частоте аллеля А у детей с АГ, имеющих наследственную отягощенность по ИБС, представляются неслучайными и указывают на то, что носительство этого аллеля у детей с АГ, может быть связано с предрасположенностью не только к нарушениям сосудистого тонуса, но и к атеросклеротическому поражению сосудов.
При анализе частоты распределения генотипов и аллелей исследованных генов в зависимости от особенностей течения пренатального периода выяснилось, что в группе детей с АГ, рожденных от матерей, беременность которых протекала с избыточными прибавками массы тела и отеками, имеется достоверное увеличение (по сравнению с детьми с АГ от матерей без патологии беременности) частоты аллеля С (70,9% и 55,2%; p<0,02) и частоты генотипа СС (51,4% и 24,6%; p<0,01) полиморфизма T58C гена BKR2. Эти данные свидетельствуют о том, что носительство аллеля С полиморфизма гена BKR2 может способствовать развитию АГ у детей, матери которых страдали токсикозом 2−й половины беременности.
Анализ распределения аллелей и генотипов изученных генов у детей с АГ с учетом выраженности заболевания (по данным СМАД) показал, что наличие у детей аллеля А (22,8% − в группе детей со стабильной АГ и 12% − в группе сравнения; p<0,02) и генотипа АА (14,1% и 3,8% соответственно; p<0,03) полиморфизма A1983G гена REN, а также Т аллеля (60,5% − в группе детей со стабильной АГ и 44,1% − в группе детей с гипертензией БХ; p=0,02) генотипа M235T полиморфизма гена AGT способствует развитию более тяжелых (стабильных) форм АГ.
С целью более детального выяснения роли полиморфизма генов-кандидатов в формировании сосудистого тонуса мы проанализировали уровни АД не только у детей с АГ, но и в группе сравнения. При этом оказалось, что у детей, в семьях которых дедушки и бабушки страдали ГБ, отмечалась достоверно более высокая частота аллеля А (19,6% − в группе детей, имеющих родственников больных ГБ и 9% - в группе, где нет родственников больных ГБ; p<0,04) и генотипа АА (10,9% и 1,3%; p<0,05) полиморфизма A1983G гена REN, чем у детей, где ГБ в семейном анамнезе отсутствовала. Аналогичные данные были получены и в отношении аллеля А полиморфизма A3123C гена AGTR2 в группе девочек, родственники которых перенесли мозговой инсульт (64,3% в группе детей, родственники которых перенесли мозговой инсульт и 39,3% в группе, где такой патологии не было; p<0,05). Показательно, что, по данным литературы, наличие аллеля А полиморфизма A3123C гена AGTR2 может быть ассоциировано с более высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при наличии АГ (Alun Jones et al., 2003).
Анализ уровня АД у детей группы сравнения в зависимости от носительства различных аллелей и генотипов показал, что у носителей аллеля С полиморфизма A3123C гена AGTR2 отмечается достоверно более высокий (p=0,008) уровень диастолического АД.
Таким образом, выяснилось, что структурные особенности ДНК изученных генов могут отражаться на состоянии сосудистого тонуса не только при повышении АД, но и на колебаниях этого тонуса у детей и подростков с нормальным уровнем АД.
При исследовании частоты аллелей и распределении генотипов Arg16Gly и Gln27Glu полиморфизмов гена ADRB2 в общей группе детей с АГ и в группе сравнения мы не получили достоверных различий. Не было получено достоверных данных и при сравнении подгрупп детей, в которых учитывался семейный анамнез по сердечно-сосудистой патологии, а также степень выраженности АГ. Однако в группе сравнения у детей, матери которых во время беременности имели повышение АД, аллель Gly16 полиморфизма Arg16Gly встречался достоверно чаще, чем у детей, матери которых не имели АГ во время беременности (25% и 13,2%, соответственно; p<0,04).
Подытоживая все сказанное, можно сделать вывод, что при изучении генетического полиморфизма у детей с АГ и в группе сравнения был обнаружен ряд ассоциаций с данными клинико-генеалогического исследования. Такие ассоциации были отмечены в отношении генов системы РАС (REN, AGT, AGTR1, AGTR2), и адренорецептора ADRB2. Кроме того, были обнаружены взаимосвязи между носительством А аллеля полиморфизма A1983G гена REN и Т аллеля полиморфизма M235T гена AGT и выраженностью АГ у детей. Частота аллеля С полиморфизма T58C гена BKR2 была достоверно выше у тех детей с АГ, матери которых имели токсикоз 2-й половины беременности.
Полученные нами данные о повышении частоты «неблагоприятных» аллелей, не только в группе детей с АГ, но и в тех подгруппах детей группы сравнения, чьи родственники страдали сердечно-сосудистой патологией, могут указывать на то, что наследственная предрасположенность к развитию ИБС, инфаркту миокарда или мозговому инсульту у детей и подростков может реализовываться в тенденции к нарастанию у них цифр АД. Это обстоятельство свидетельствует о том, что при проведении диагностики наследственной предрасположенности к атеросклеротическому поражению сосудов необходим учет генетических детерминант, ассоциированных с регуляцией сосудистого тонуса.
В настоящее время генетические исследования с целью выяснения наследственной предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы в диагностических целях еще не получили широкого распространения. Между тем, такие исследования имеют не только теоретическое, но и прикладное значение. В перспективе для практической медицины большое значение будут иметь сведения о наличии у детей и подростков аллелей (генотипов), ассоциирующихся с развитием АГ. По мере внедрения молекулярно-генетических методов в практическое здравоохранение изучение этих маркеров позволит выделять лиц с риском развития АГ уже в первые годы жизни и проводить в этих группах ранние профилактические мероприятия.
Выводы
- У 76% детей и подростков, имеющих, по данным казуальных измерений, повышенный уровень АД, при проведении СМАД обнаружены лабильная и стабильная АГ. У 24% была диагностирована гипертензия «белого халата». У всех детей с АГ, распознанной с помощью традиционного метода диагностики (на основе «Рекомендаций…», Москва, 2003) диагноз был подтвержден с помощью СМАД. Это свидетельствует о высокой диагностической значимости традиционного метода измерения АД в детской практике.
- При клинико-статистическом анализе выделены 3 группы факторов – генетических, перинатальных и социально-биологических, обнаруживающих достоверную связь с развитием АГ у детей и подростков:
- У 71,6% детей и подростков с АГ выявлена наследственная отягощенность по этому заболеванию. В том числе в 58,2% – со стороны матери, в 48,6% – со стороны отца, в 30,8% – со стороны обоих родителей. Со стороны родственников 2-й степени родства наследственная отягощенность по ГБ отмечалась в 51,6% случаев. Все эти показатели были достоверно выше, чем у детей в группе сравнения. К развитию АГ у детей достоверно предрасполагают наличие наследственной отягощенности не только по АГ, но и по другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, церебральный инсульт), а также по сахарному диабету.
- У детей и подростков с АГ обнаруживается достоверно увеличенная частота факторов риска, связанных с неблагоприятным течением перинатального периода: АГ у матери во время беременности, наличие признаков гестоза во время беременности, сахарный диабет у матери, перинатальное поражение ЦНС у ребенка
- Среди социально-биологичеких факторов достоверно предрасполагают к развитию АГ такие, как избыточная масса тела и ожирение, которые способствуют развитию тяжелых и стабильных форм АГ, а также наличие в анамнезе травматических повреждений головного мозга и применение общей анестезии при хирургических вмешательствах. При анализе факторов, касающихся образа жизни обнаружено, что у детей с АГ достоверно увеличено время учебных нагрузок, выявляется недостаточность физической активности и сниженная продолжительность ночного сна с его нарушениями.
- У детей, имеющих, по данным СМАД, гипертензию «белого халата», определяется достоверное увеличение частоты большинства факторов риска развития АГ (наследственных, перинатальных, социально-биологических), что свидетельствует о необходимости включения их в группу риска развития АГ с применением в этой группе всех мер по профилактике развития АГ.
- При изучении полиморфных локусов ДНК у детей и подростков с АГ обнаруживается достоверно измененное представительство аллелей и генотипов ряда генов, имеющих отношение к регуляции сосудистого тонуса, в частности, в системе РАС. В группе детей со стабильной АГ отмечалось достоверное увеличение частоты аллеля А и генотипа АА полиморфизма A1983G гена REN и аллеля Т и генотипа ТТ полиморфизма M235T гена AGT. В группе детей с отягощенной по АГ наследственностью, а также имеющих родственников, страдающих ИБС, отмечалось увеличение частоты аллеля А и генотипа АА полиморфизма A1166C гена AGTR1. При обследовании гена BKR2 обнаружено, что у мальчиков с АГ, а также у детей с АГ, как у мальчиков, так и у девочек, рожденных от матерей, беременность которых протекала с явлениями гестоза, отмечалось достоверное увеличение аллеля С и генотипа СС полиморфизма T58C. Кроме того, у детей, родители которых страдали АГ, было обнаружено достоверное увеличение частоты аллеля D и генотипа DD полиморфизма I/D гена BKR2.
- Проведенное исследование показало, что структурные особенности ДНК изученных генов отмечаются не только у детей с АГ, но и у детей группы сравнения с нормальным уровнем АД. Так, исследование кандидатных генов в этой группе детей выявило взаимосвязь между уровнем диастолического АД и носительством С аллеля полиморфизма A3123C гена AGTR2. С другой стороны, аллель А этого же полиморфизма достоверно чаще встречался в группе детей, имеющих родственников, перенесших мозговой инсульт. При изучении Arg16Gly полиморфизма гена ADRB2 в группе сравнения обнаружилось, что у детей, матери которых во время беременности имели повышение АД, аллель Gly16 встречался достоверно чаще, чем у детей, матери которых не имели АГ во время беременности. Это свидетельствует о возможной общности некоторых генетических факторов в регуляции сосудистого тонуса, как в норме, так и при АГ.
- При разработке модели расчета риска развития АГ у детей и подростков выявилось, что учет комплекса генетических факторов позволяет осуществить прогноз развития этого заболевания с точностью до 74,8%, перинатальных с точностью до – 69,7%, социально–биологических – с точностью до 73,9%. Разработан метод определения индивидуального риска развития АГ в детском возрасте. Полученные данные являются основой для создания системы первичной профилактики ГБ, начиная с детского возраста.