Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных незлокачественных заболеваний у детей 14. 01. 21 гематология и переливание крови 14. 01. 08 педиатрия

Вид материала

Содержание

Научные консультанты
Официальные оппоненты
Ведущая организация
Общая характеристика работы
Целью исследования
Содержание работы
Синдромы костно-мозговой недостаточности
Заболевания иммунной системы
Болезни накопления
Врожденные гемоглобинопатии
Приобретенная апластическая анемия.
Врожденная аплазия кроветворения - анемия Фанкони.
Заболевания иммунной системы.
Синдром Вискота-Олдрича
Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Хроническая гранулематозная болезнь.
Первичный иммунодефицит с гиперсекрецией иммуноглобулина M
Болезни накопления
Х-сцепленная адренолейкодистрофия и глобоидно-клеточная лейкодистрофия.
Мониторинг и сопроводительная терапия при проведении аллогенной ТГСК
...
Полное содержание

Подобный материал:

1 2 3 4 5

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации

ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии

На правах рукописи

ТРАХТМАН Павел Евгеньевич

АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ВРОЖДЕННЫХ И ПРИОБРЕТЕННЫХ НЕЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ

14.01.21 – гематология и переливание крови

14.01.08 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2011

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

^ Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Масчан Алексей Александрович

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев Александр Григорьевич

^ Официальные оппоненты:

Академик РАМН, Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Володин Николай Николаевич

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Савченко Валерий Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор Новик Андрей Аркадьевич

^ Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «___»__________________2011 г. на заседании диссертационного совета Д.208.050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (117997, Москва, Ленинский просп., 117, корп. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан __________________________ 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор В.М. Чернов

^ Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Ежегодно в Европе проводится более 5000 аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) с использованием всех типов доноров. Из этого числа примерно половина приходится на трансплантации, проведенные в детском и юношеском возрасте. Значительная часть этих трансплантаций проводится для коррекции тяжелых незлокачественных врожденных и приобретенных заболеваний. Развитие глобальной сети клеточных банков и международных регистров позволило существенно сократить время поиска неродственных гистосовместимых доноров для проведения аллоТГСК. Широкое внедрение методов деплеции гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) привело к значительному расширению пула возможных доноров, в частности, гаплоидентичных родителей, что, в некоторых случаях, позволяет ускорить проведение аллоТГСК, не дожидаясь прогрессии заболевания и развития тяжелых осложнений (Румянцев А.Г., Масчан А.А., 2003).

Проведение аллоТГСК с использованием различных источников ГСК, полученных от гистосовместимых родственных, либо неродственных доноров, приводит к коррекции, и, зачастую, является единственно возможной терапией таких заболеваний, как: приобретённая апластическая анемия, различные виды врожденных цитопений (анемия Фанкони, анемия Даймонда-Блекфана), гемоглобинопатии (талассемия и серповидно-клеточная анемия), заболевания иммунной системы (тяжелый комбинированный иммунодефицит, другие виды иммунодефицитов, первичная форма гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза), некоторые болезни накопления (мукополисахаридоз, адренолейкодистрофия, глобоидно-клеточная лейкодистрофия). Агрессивность течения некоторых из упомянутых выше незлокачественных заболеваний, частота и тяжесть осложнений, связанных с риском для жизни больного, требуют проведения аллоТГСК в максимально сжатые сроки от момента диагностики (Marmont A., 1994; Durken M. et al., 2001; Storb R. et al., 2001; Malatack J. et al., 2003; Socie G. et al., 2003; Афанасьев Б.В. и соавт., 2004; Buckley R., 2004).
В подавляющем большинстве случаев, для клинического успеха аллоТГСК требуется использование режима кондиционирования, обладающего достаточным иммуносупрессивным и миелоаблативным эффектом, чтобы подавить активность иммунной системы реципиента и обеспечить стойкое приживление трансплантата. К сожалению, использование высоких доз химиотерапевтических препаратов часто сопряжено с выраженной органной токсичностью, являющейся одной из причин неудовлетворительного исхода аллоТГСК. В отличие от онкогематологических заболеваний, при которых успех аллоТГСК зависит от полной эрадикации опухолевого клона за счет проведенной химиорадиоподготовки и, как результат, иммунологических реакций «трансплантат-против-опухоли», при терапии многих незлокачественных заболеваний, даже частичное приживлениe донорского кроветворения - устойчивый смешанный химеризм приводит к стабилизации и полной коррекции патологических проявлений. Два фактора, возраст пациентов и необходимость сохранения возможности нормального физического и психомоторного развития в дальнейшем, во многом определяют стратегию проведения аллоТГСК у этой категории больных. Гетерогенность тяжелых незлокачественных заболеваний делают невозможным использование единого режима предтрансплантационной подготовки для проведения аллоТГСК. Поэтому, адаптация протоколов трансплантации для определенного вида заболевания приводит к снижению риска развития посттрансплантационной токсичности, снижению вероятности отторжения трансплантата и увеличению качества жизни больных после проведенного лечения (Sanders J., 1991; Slavin S. et al., 1998; Новик А.А., 2008). В настоящее время частота отторжения трансплантата после проведения аллоТГСК значительно снизилась, но требуется дальнейшее совершенствование методик профилактики и идентификация факторов риска для данного осложнения.
Наиболее грозным осложнением аллоТГСК остается развитие острой реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ), являющейся основной причиной гибели больных. Более того, у пациентов с незлокачественными заболеваниями РТПХ не оказывает положительного эффекта на снижение частоты развития рецидива заболевания, в отличие от онкологических больных, где РТПХ является отражением реакции «трансплантат – против- опухоли». Необходимость профилактики РТПХ привела к созданию множественных медикаментозных и немедикаментозных методов, которые, однако, остаются нестандартизованными (Martin P. et al., 1990; Arranz R. et al., 2002).
Терапия РТПХ представляет собой тяжелую и, по прежнему, не до конца решенную проблему. Течение острой РТПХ приводит к росту частоты развития посттрансплантационных инфекционных осложнений, длительной трансфузионной зависимости и угнетению иммунной системы. К сожалению, до 40% больных с острой РТПХ после проведения трансплантации не отвечают на первичную терапию стероидами, что сопряжено с плохим прогнозом в отношении их длительной выживаемости. Лечение острой РТПХ, рефрактерной к первичной терапии стероидами, не стандартизирована и требует изучения и модернизации вследствие по прежнему неудовлетворительных результатов (Martin P. et al., 1990; Vogelsang G., 2000).
Необходимость усовершенствования протоколов проведения аллоТГСК у пациентов с незлокачественными гематологическими заболеваниями и ИДС, отработка схем профилактики и лечения РТПХ, инфекционных и других осложнений послужили основанием для проведения настоящего исследования.

^ Целью исследования явилось улучшение результатов лечения незлокачественных врожденных и приобретенных заболеваний у детей и подростков с помощью разработки и внедрения в клиническую практику оптимизированных протоколов проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с учетом основных факторов риска и осложнений проводимой терапии.

Задачи исследования:

Провести анализ эффективности аллогенных ТГСК у детей и подростков с приобретенной апластической анемией: выявить оптимальные режимы предтрансплантационного кондиционирования и источники ГСК, сравнить безопасность и эффективность проведения родственной и неродственной аллоТГСК, выявить факторы риска, влияющие на приживление трансплантата и выживаемость пациентов, оценить вероятность восстановления гемопоэза после проведения повторной аллоТГСК.
Оценить и проанализировать факторы риска, связанные с развитием острой и хронической РТПХ после проведения аллоТГСК у пациентов с приобретенной АА. Сравнить эффективность различных режимов профилактики развития острой РТПХ, у пациентов с приобретенной АА.
Провести оценку результатов аллоТГСК при врожденных синдромах костно-мозговой недостаточности, выявить и охарактеризовать основные факторы риска, влияющие на ранние и отдаленные результаты ее проведения, сравнить эффективность и безопасность различных протоколов аллоТГСК, разработать методы минимизации риска развития ранних и отсроченных посттрансплантационных осложнений.
Провести оценку результатов аллоТГСК у пациентов с первичными ИДС: выявить принципы ее проведения при различных видах ИДС, охарактеризовать факторы, влияющие на восстановление функции иммунной системы после проведения аллоТГСК, разработать и внедрить методику Т-клеточной деплеции для проведения аллоТГСК от гаплоидентичных доноров, оценить факторы риска, влияющие на конечный результат проведенной терапии. Охарактеризовать факторы, влияющие на исход проведения аллоТГСК у пациентов с первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛФГ).
Разработать и внедрить методику проведения аллоТГСК у детей с «болезнями накопления»: мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) и лейкодистрофиями; выявить факторы, оказывающие влияние на выживаемость и отдаленные результаты аллоТГСК.

Научная новизна

Впервые в России проведена оценка результатов использования аллогенной ТГСК для терапии заболеваний, не носящих злокачественного характера, у детей и подростков.

Выполнена ретроспективная оценка многолетнего опыта проведения аллоТГСК у детей и подростков с приобретенными апластическими анемиями. Проведена комплексная оценка влияния различных факторов риска, включающих возраст пациентов, тяжесть заболевания, тип донора и источника ГСК, на приживление трансплантата и вероятность долгосрочной выживаемости. Разработаны, апробированы и внедрены в практику новые режимы проведения кондиционирования со сниженной токсичностью и профилактики развития острой РТПХ при проведении аллоТГСК от HLA-совместимого родственного и HLA-совместимого неродственного доноров. Впервые разработан и успешно апробирован метод проведения аллоТГСК пациентам с приобретенной апластической анемией от сингенных доноров с использованием кондиционирования, не содержащего циклофосфамид. Разработан и внедрен новый метод терапии вторичной недостаточности трансплантата у детей с приобретенной апластической анемией и высоким риском развития острой РТПХ с использованием частичной Т-клеточной деплеции трансплантата.

Впервые в России проанализированы результаты проведения аллоТГСК у пациентов с врожденными гематологическими заболеваниями. Разработан и внедрен в практику протокол проведения аллоТГСК от HLA-совместимого родственного донора у пациентов с конституциональной анемией Фанкони, позволивший достичь 85% уровня длительной общей выживаемости. Впервые в России выполнен ряд неродственных аллоТГСК для лечения пациентов с анемией Фанкони, не имеющих совместимого родственного донора, проанализированы и обобщены результаты этих трансплантаций.

Впервые в России проведен ряд успешных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с врожденными заболеваниями иммунной системы. Разработана и внедрена методика проведения гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с врожденными заболеваниями иммунной системы, проведена оценка ее эффективности и возможных осложнений, а также идентифицированы факторы риска развития ранних и отдаленных осложнений терапии.

Впервые в России проведен ряд успешных аллоТГСК для терапии «болезней накопления». Проведена комплексная оценка факторов риска, оказывающих влияние на исход проведенной терапии у пациентов с мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) и лейкодистрофиями.

Практическое значение

Внедрены в клиническую практику оптимизированные режимы проведения аллоТГСК у детей с незлокачественной врожденной и приобретенной патологией, позволяющие снизить раннюю и отсроченную токсичность и повысить показатели выживаемости. Определены показания и сроки выполнения аллоТГСК при этих заболеваниях, охарактеризованы основные факторы риска и методы возможной профилактики развивающихся ранних и поздних осложнений.

Внедрены в клиническую практику методики проведения аллоТГСК с использованием альтернативных (HLA-совместимых неродственных, гаплоидентичных) доноров для терапии широкого круга заболеваний, не носящих злокачественной природы, что позволило значительно расширить возможности использования аллоТГСК для эффективной терапии детей и подростков.

Апробированы и внедрены новые методы лечения и профилактики некоторых наиболее частых ранних и поздних осложнений, характерных для проведения аллоТГСК при врожденной и приобретенной патологии не злокачественной природы.

Положения, выносимые на защиту

- Аллогенная ТГСК у детей и подростков, страдающих врожденными и приобретенными заболеваниями гемопоэза незлокачественного характера, а также врожденными болезнями накопления, является единственным клинически эффективным методом лечения, позволяющим достичь высоких показателей общей долгосрочной выживаемости (врожденные и приобретенные депрессии кроветворения – 81%, первичные иммунодефицитные состояния – 48%, лизосомальные болезни накопления – 74%).

- Проведение аллогенной ТГСК от родственного либо неродственного донора позволяет достичь высоких показателей общей и бессобытийной выживаемости (85 и 88%, соответственно) у пациентов с приобретенной апластической анемией. Основными факторами, влияющими на длительную выживаемость пациентов с приобретенной апластической анемией являются длительность заболевания до проведения трансплантации и первичное приживление трансплантата.

- Оптимизация и снижение интенсивности режимов кондиционирования и профилактики развития острой РТПХ при проведении родственных и неродственных аллоТГСК у пациентов с врожденными и приобретенными депрессиями кроветворения позволяют существенно снизить показатели токсичности, увеличить вероятность приживления трансплантата, снизить вероятность развития ранних и поздних осложнений и увеличить общую и бессобытийную выживаемость пациентов.

- Проведение аллоТГСК у пациентов с врожденными заболеваниями иммунной системы являются единственным способом достижения длительной выживаемости. К факторам, влияющим на результаты проводимой терапии относятся тип донора, выбранный режим кондиционирования и клинический статус (статус ремиссии) на момент проведения аллоТГСК. Выбор гаплоидентичного донора в качестве источника ГСК при проведении трансплантации у пациентов с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью (ТКИН) не является оптимальным с точки зрения полноты и скорости восстановления клеточного и гуморального иммуннитета.

- Своевременное выполнение аллогенной ТГСК у пациентов с лизосомальными болезнями накопления позволяет не только достичь высоких показателей общей выживаемости, но и значительно увеличить вероятность психомоторной коррекции. При оценке факторов, влияющих на отдаленный исход лечения пациентов с мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) необходимо учитывать характер генетической мутации.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГУ ФНКЦ ДГОИ МЗСР РФ, отделения трансплантации костного мозга ФГУ РДКБ МЗСР РФ. По материалам диссертации опубликовано печатных работ. На основе материалов, изложенных в работе, разработано и опубликовано практическое пособие для врачей гематологов и трансфузиологов «Методы мобилизации периферических стволовых клеток», М. 1996 г., методические рекомендации «Подбор доноров и показания к проведению трансплантаций костного мозга у детей», М 1999 г. Разработаны и внедрены в практику методические указания «Оптимизация методов трансплантации кроветворных клеток у детей с опухолевыми заболеваниями, депрессиями кроветворения и врожденными болезнями крови и иммунной системы», Москва, 2000 год.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены на Всероссийских конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999-2003), Всероссийской конференции «Современные методы поддерживающего лечения при проведении химиотерапии» (Москва, 1998), 5, 9 и 10 конгрессах Европейской ассоциации гематологов (Бирмингем, 2000; Женева, 2004, Стокгольм, 2005), конгрессе Европейской ассоциации трансплантологов (Барселона, 2004), ежегодных общероссийских рабочих совещаниях детских гематологов/онкологов (Москва, 2007 - 2010). По материалам диссертации опубликовано 37 печатных работ.

Диссертационная работа апробирована 09 февраля 2010 г. на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития России, отделений ТКМ, гематологии, онкогематолгии ГУ РДКБ Минздравсоцразвития России, кафедры онкологии и гематологии ГОУ ВПО РГМУ им. Пирогова.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований, четыре главы, посвященные результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Объем работы составляет 330 страниц машинописного текста. Результаты работы иллюстрированы таблицами и рисунками. Библиографический указатель содержит 291 источник литературы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, посвященных собственным результатам, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя и списка сокращений.

Диссертационная работа выполнена в отделе трансплантации костного мозга (зав. отделом – доктор медицинских наук Скоробогатова Е.В.), ФГУ ФНКЦ ДГОИ МЗСР РФ (директор – член-корр. РАМН, профессор Румянцев А.Г.) на базе отделения ТКМ РДКБ (гл. врач – доктор медицинских наук, профессор Ваганов Н.Н.).

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика пациентов и методов лечения

В работе представлен анализ ранних и отдаленных результатов аллоТГСК, выполненных в период с января 1994 по май 2010 г.г., у 165 пациентов, страдавших приобретенными или врожденными заболеваниями кроветворной либо иммунной системы незлокачественного характера.

Медиана возраста пациентов на момент проведения аллоТГСК составила 10,5 лет (4 месяца – 19 лет). Средний период времени от момента постановки диагноза до выполнения аллогенной ТГСК составил 17.7 мес. (0.3 – 153 мес.). Распределение пациентов по диагнозу, возрасту и полу представлено в табл. 1. У 165 пациентов было выполнено 194 аллоТГСК; проведение повторной аллоТГСК потребовалось 26 пациентам, у 2 пациентов было проведено по 3 аллоТГСК, у 1 пациента – 4 аллоТГСК.

Таблица 1. Распределение пациентов по диагнозу, возрасту и полу

Диагноз	Кол-во детей	Возраст, лет			Пол
^ Синдромы костно-мозговой недостаточности		<3	3 - 15	15 - 19	м	ж
Апластическая анемия	95	2	73	20	46	49
Анемия Фанкони	20	-	19	1	8	12
^ Заболевания иммунной системы
ТКИН	12	12	-	-	11	1
Гемофагоцитарный лимфогстиоцитоз	11	5	6	-	10	1
синдром Вискотта-Олдрича	6	4	2	-	6	-
гипер-IgM-синдром	2	-	2	-	2	-
Хроническая гранулематозная болезнь	1	1	-	-	1	-
^ Болезни накопления
МПС I типа (синдром Гурлера)	14	11	3	-	10	4
Лейкодистрофия	3	1	2	-	3	-
^ Врожденные гемоглобинопатии
Серповидноклеточная анемия	1	-	1	-	1	-
Всего	165	36	108	21	98	67

Blog

Содержание