Патофизиология злокачественных опухолей. Канцерогенез
| Вид материала | Документы |
- Методические рекомендации для студентов к практическим занятиям на кафедре патологической, 190.15kb.
- Известные причины зно (злокачественных новообразований), 104.24kb.
- Но в тонком кишечнике практически не бывает злокачественных опухолей, а в толстом, 39.99kb.
- Запорожан В. Н., Голант М. Б., Хаит, 62.84kb.
- Косырев Владислав Юрьевич Радиочастотная термоаблация в комбинированном лечении злокачественных, 540.06kb.
- Примерная программа наименование дисциплины Патофизиология, клиническая патофизиология, 942.91kb.
- Проблема радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей, 78.65kb.
- Цитокины в современном комбинированном лечении некоторых злокачественных опухолей 14., 736.48kb.
- Тематический план лекций по онкологии для студентов 5 курса педиатрического факультета, 28.06kb.
- Ле Второй мировой войны, когда мир стал оправляться от болезней голода и разрухи, начали, 26.54kb.
4.3. Иммунологический атипизм.
Этот вид атипизма заключается в том, что в опухолях появляются полипептиды и белки, являющиеся носителями чуждой для организма генетической информации, то есть антигены. Подробнее иммунологический атипизм будет рассмотрен ниже в разделе, посвященном взаимодействию опухоли и организма.
- ^ Этиология злокачественных опухолей
Из предыдущего материала мы уже убедились, что на протяжении всей истории онкологии было предложено много теорий, пытающихся объяснить, почему и как развиваются опухоли. Некоторые из них имеют чисто исторический интерес, другие же и ныне не потеряли своей актуальности и достоверно сочетаются как с современными клиническими данными, так и с результатами экспериментальных исследований.
По данным Д.Г.Заридзе в 90 – 95 % случаев причинами возникновения злокачественных опухолей является канцерогенные факторы окружающей среды и образа жизни. Среди них курение является этиологическим фактором возникновения злокачественных опухолей в 30% случаев, особенности питания – в 35%, инфекции – в 10%, ионизирующее и ультрафиолетовое излучение в 6 – 8%, загрязнение атмосферы – в 1 – 2% случаев.
Остановимся более подробно на основных этиологических факторах, способных вызвать возникновение злокачественных опухолей.
5.1. Химический канцерогенез
Начало этого направления в изучении причин возникновения рака относится к 1778 году, когда английский врач ^ Уильям Потт указал на факт частого возникновения рака кожи мошонки у английских трубочистов. Вскоре был обнаружен другой профессиональный рак: у грузчиков, которые переносили мешки с каменным углем, часто возникал рак кожи шеи и ушей. В конце девятнадцатого столетия, когда стала бурно развиваться анилокрасочная промышленность, выяснилось, что рабочие фабрик по производству анилиновых красителей часто заболевают раком мочевого пузыря.
Выше уже было указано, что причины некоторых профессиональных раков были объяснены в 1915 году, когда японские ученые, К.Ямагива и К.Итикава, показали, что длительная аппликация каменноугольной смолы на кожу уха кролика приводит к развитию вначале папиллом, а затем и рака кожи. Таким образом, эти исследователи установили, что в продуктах перегонки каменного угля содержатся вещества, которые способны вызывать развитие злокачественных опухолей. Эти вещества получили название химических канцерогенов.
К настоящему времени выделен целый ряд веществ, обладающим мощным канцерогенным действиям. Это в основном - производные циклических углеводородов: метилхолантрен, дибензпирен, дибензантрацен и некоторые другие. Надо сказать, что канцерогенным действием обладают не только вещества этого химического класса. Так, исследованиями Александера и А.Х.Когана было доказано канцерогенное влияние пластмасс. Известно большое количество и других химических канцерогенов, в частности, относящихся к пестицидам, гербицидам и т.д.
Большое количество канцерогенов содержится в табаке, чем и объясняется значительно более высокая заболеваемость раком лёгких у курильщиков, нежели у некурящих людей.
Однако в данном случае следует обратить внимание на одну закономерность. Данные мировой статистики показывают, что у многолетних курильщиков в том случае, если они бросают курить, рак лёгких возникает ещё чаще. Механизм данного явления может быть следующим. В табаке содержатся так называемые ростовые вещества, стимулирующие клеточный рост. При многолетнем курении эти экзогенно вводимые вещества тормозят образование в лёгочной ткани собственных ростовых факторов, которые имеются в нормальном организме и необходимы для нормального развития и функционирования лёгочной ткани. Если человек прекращает курить, и экзогенные ростовые вещества перестают поступать в организм, последний компенсаторно усиливает синтез собственных ростовых веществ, причём, как это свойственно биологическим системам, вообще, компенсация переходит в гиперкомпенсацию, и эффективность канцерогенного воздействия возрастает. Таким образом, для многолетних курильщиков, решивших отказаться от этой вредной привычки, должна быть разработана определённая схема «выхода» из его предшествующего состояния, иначе он рискует повысить вероятность заболевания раком лёгких.
Химические канцерогенные вещества подразделяются на проканцерогены и канцерогены прямого действия. Веществ, относящихся к первой группе, значительно больше, чем канцерогенов прямого действия. Проканцерогены становятся истинными канцерогенами только в результате их метаболических превращений в организме. Такие превращения претерпевают, в частности, такие проканцерогены бензопирен, ароматические амины, нитраты и нитриты. Прямым же канцерогенным действием обладают, например, нитрозамины, β-пропионлактон, диметилкарбамилхлорид и ряд других веществ. Малегнизация клеток под действием химических канцерогенов связана с их способностью образовывать в результате ковалентной связи с молекулой ДНК аддукты5/ и инициировать одно- и двунитевые разрывы этих молекул. В результате в генах может возникнуть точковая мутация, приводящая к активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров.
5.2. Физический (радиационный) канцерогенез
Помимо химических веществ канцерогенным действием обладают и некоторые физические факторы, в частности проникающая радиация и ультрафиолетовое излучение.
Выше мы уже упоминали о том, что еще в 1902 году немецкий ученый Х.Фрибен связал возникновения рака кожи с воздействием на организм рентгеновских лучей, а в 1946 году ученый Г.Д.Мёллер получил Нобелевскую премию, доказав что рентгеновское излучение способно вызывать клеточные мутации.
Особое внимание ученых канцерогенные свойства радиации привлекли к себе после атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки, ядерных испытаний в атмосфере, на земле и в водной среде, а также после Чернобыльской катастрофы. Статистика уверенно доказывала значительное возрастание онкологических заболеваний у людей, подвергнувшихся даже относительно малому (по крайней мере, не вызывающему лучевую болезнь) облучению. Аналогичные данные были накоплены и по группам риска – людям, чья профессиональная деятельность связана с постоянным радиационным воздействием (рентгенологи, работники радиоактивных производств).
Радиоактивное излучение обладает многими повреждающими воздействиями на организм человека. Однако, в контексте этой главы учебника, нас интересует только канцерогеннгость этого физического фактора. Не касаясь интимных механизмов онкогенеза (этому вопросу будет посвящен раздел «Патогенез злокачественных опухолей»), укажем, что проникающая радиация способна оказывать свое патогенное действие двумя основными путями: за счет влияния на организм извне, из внешней среды, и благодаря накоплению радионуклидов в органах и тканях организма. В первом случае возникновение патогенных изменений мы, прежде всего, вправе ожидать в тканях непосредственно контактирующих с внешней средой: в коже, дыхательных путях, органах желудочно-кишечного тракта. Во втором случае повреждение зависит от того, в каких органах происходит накопление радионуклидов.
Не зависимо от вида радиационного воздействия, его канцерогенность на клеточном уровне может реализоваться в виде онкогенных мутаций как соматических, так и половых клеток. Мутации соматических клеток способны вызывать возникновение злокачественных опухолей непосредственно у человека, подвергнувшегося облучению. Мутации половых клеток могут привести к наследуемым онкологическим заболеваниям.
5.3. Вирусный канцерогенез
Когда в 1911 году Ф.Раус впервые произвел перевивку саркомы у птиц бесклеточным фильтратом (то есть показал возможность вирусной этиологии злокачественных новообразований), его открытие прошло не замеченным, и о нем вспомнили лишь в 1939 году после того, как Дж. Биттнер описал так называемый фактор молока. К тому времени было известно, что у определенного вида мышей часто возникают злокачественные опухоли молочных желез и высказано предположение, что здесь играет роль наследственный фактор. Тогда Биттнер поставил следующие эксперименты. Он взял новорожденных мышат высокораковой линии и поместил их для выкармливания к самке низкораковой линии. Оказалось, что у этих мышат опухоли молочных желез не развивались. В то же время, если мышата низкораковой линии выкармливались молоком самки высокораковой линии, то у этих животных в дальнейшем опухоли молочных желез возникали. Таким образом, было доказано, что в данном случае дело заключается не в наследственности, а в каком-то факторе, который передается с молоком и не обнаруживается при световой микроскопии; этим фактором оказался вирус. Справедливости ради нужно указать, что до опытов Биттнера вирусная природа некоторых злокачественных опухолей у животных была доказана по отношению, например, по отношению к вирусу папилломы кроликов (Р.Шоуп, 1932 год).
Полноценная теория вирусной этиологии рака была впервые сформулирована советским ученым Л.А.Зильбером еще в 1946 году. В частности, он писал: «...роль вируса в развитии опухолевого процесса сводится к тому, что он изменяет наследственные свойства клетки, превращая ее из нормальной в опухолевую, а образовавшаяся таким образом опухолевая клетка служит источником роста опухоли; вирус же, вызвавший это превращение, или элиминируется из опухоли благодаря тому, что измененная клетка является неподходящей средой для его развития, или теряет свою болезнетворность и поэтому не может быть обнаружен при дальнейшем росте опухоли».
Однако пока обнаружено лишь три вируса, которые связаны с опухолями у человека: вирус Эпштейн–Барр (вызывающий лимфому Беркитта), вирус цитомегалии (саркома Капоши), вирус папилломы человека.
Резюмируя три описанные выше этиологических фактора канцерогенеза (химический, физический и вирусный канцерогенез), можно прийти к выводу о том, что в основе злокачественного перерождения клеток лежит изменение их генома, то есть клеточная мутация. Мутационная теория рака является общепризнанной, имеющей многочисленные экспериментальные и клинические доказательства. Однако, некоторые виды злокачественных опухолей, по-видимому, могут иметь и несколько иное происхождение.
5.4. «Тканевая» теория канцерогенеза (по А.Е.Черезову)
«Тканевая» теория канцерогенеза является альтернативной к господствующей в настоящее время мутационной (клонально-селекционной) концепции рака, согласно которой опухолевые клетки – это результат мутаций и последующей селекции и клонирования клеток, имеющих кардинальные отличия не только от клетки-предшественника, но и от стволовой клетки, входящей в состав данной ткани. С точки зрения «мутационной» теории сложно объяснить такие явления как длительный период, требующийся для возникновения экспериментального рака, а также механизм развития злокачественной опухоли из клеток ткани, находящейся в предраковом состоянии, например, при хронической пролиферации.
С другой стороны, есть достаточно много данных о том, что стволовые клетки и клетки-предшественники («коммитированные» клетки) сами по себе обладают определенной степенью «злокачественности» даже в отсутствие канцерогенного воздействия на ткань.
Суммарно основные положения «тканевой» теории канцерогенеза выглядят следующим образом. Канцерогенное воздействие на ткань вызывает с одной стороны гибель определенного количества клеток, а с другой – стимулирует компенсаторную хроническую пролиферацию. В ткани резко увеличивается концентрация факторов роста и снижается концентрация кейлонов, контролирующих деление стволовых клеток. Количество стволовых и коммитированных клеток в ткани возрастает. Возникает так называемая «эмбрионализация» ткани, клетки теряют трансмембранные рецепторы и молекулы адгезии, а «злокачественность» стволовых и коммитированных клеток проявляется в полной мере в отсутствие тканевого контроля над митотическим циклом. Возникает злокачественная опухоль, развивается процесс метастазирования.
«Тканевая» теория канцерогенеза, логично обосновывая происхождение опухолей на фоне предраковых состояний, вряд ли может быть в полной мере привлечена для объяснения вирусного канцерогенеза и опухолевых трансформаций клеток в результате достоверных мутаций ДНК под влиянием, например, радиационных факторов. Как это чаще всего бывает, истина, очевидно, лежит по середине: мутационная и тканевая теории канцерогенеза дополняют одна другую и могут быть использованы для создания единой теории происхождения злокачественных опухолей.
Из изложенного материала мы видим, что важное место в этиологии онкологических заболеваний играют так называемые, «предраковые состояния». Познакомимся с ними более подробно.
5.5. Предраковые состояния
Предраковые (прекарциноматозные) состояния6/ представляют собой одну из важнейших проблем современной практической и теоретической онкологии. Теоретической - потому, что, зная, какие процессы дают толчок канцерогенезу, по-видимому, можно понять, почему развивается опухоль. Практической - в связи с тем, что, умея диагностировать предраковые состояния, нередко можно предупредить малигнизацию. Другими словами, решить проблему предрака - это значит прояснить и важнейшие вопросы профилактики злокачественных новообразований.
Прежде всего, рассмотрим наиболее распространенное определение состояния предрак, основа которого была предложена одним из крупнейших российских онкологов академиком Л.М.Шабадом:
Предрак - это патологическое состояние, характеризующееся длительным сосуществованием атрофических, дистрофических и пролиферативных процессов, которое предшествует развитию злокачественной опухоли и в большом числе случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит.
Следует заметить, что в этом, в целом достаточно четком определении имеется несколько неточностей. Во-первых, нет однозначного ответа на вопрос, как долго должны сосуществовать атрофические, дистрофические и пролиферативные процессы, чтобы они могли перейти в злокачественную опухоль? Во-вторых, каковы границы понятия «в большом числе случаев»? Л.М.Шабад исходил из существовавшего в тот период представления: 20% - это “большое число случаев”. Однако эта величина является условной. В-третьих, под «нарастающей вероятностью» подразумевается, что чем дольше существует предрак, тем вероятнее он перейдет в злокачественную опухоль. Четких границ «нарастающей вероятности» также не установлено.
Поскольку в определении понятия «предрак» существуют указанные неточности, периодически разгораются споры о том, какие, собственно, патологические состояния следует включать в данную категорию? Согласно мнению одних онкологов к предраку должна, например, относиться так называемая carcinoma in situ, или рак на месте (подразумевая под этим, что в данной ткани уже имеется клеточный атипизм, но базальная мембрана цела и нет еще инфильтративного роста). Другие авторы, возражают против этого и предлагают считать предраковыми только те состояния, при которых еще нет явлений клеточного атипизма. Если же клеточный атипизм есть, то это уже не предрак, а злокачественная опухоль. По-видимому, с чисто практической точки зрения этот второй взгляд более приемлем, поскольку он заставляет врача принимать необходимые профилактические меры на более ранних этапах развития заболевания. Когда развился клеточный атипизм, лечение оказывается уже менее эффективным. В связи с этим целесообразно принять следующую схему - классификацию предопухолевых состояний, предложенную Л.М.Шабадом (Рис. 1).
Рис. 1. Классификация предопухолевых состояний (по Л.М.Шабаду)
Из представленной схемы видно, что к чисто предраковым состояниям относятся очаговые пролифераты (та стадия процесса, когда уже образуются очаги, узлы бурно размножающихся клеток, но без явлений как клеточного, так и тканевого атипизма) и доброкачественные опухоли, которые уже обладают тканевым атипизмом, но еще не имеют клеточного.
Среди предраковых состояний различают две группы. Первая включает в себя заболевания, которые всегда переходят в злокачественные опухоли, например, дерматоз Боуэна и пигментная ксеродерма. Это - облигатные (обязательные) предраки. Во вторую группу объединяются те прекарциноматозные состояния, которые не всегда озлокачествляются, то есть являются факультативными (необязательными) предраками.7/
По особенностям своего развития предраковые состояния разделяются еще на две группы. К первой из них принадлежат предраки, возникающие в тканях и органах, открытых воздействию факторов окружающей среды. Сюда относятся предраковые изменения кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта, легких и дыхательных путей. Вторая группа - это предраковые состояния в органах и тканях, непосредственно не контактирующих с внешней средой. Предраки первой группы, как правило, сочетаются с длительно текущей воспалительной пролиферативной реакцией, причем эта пролиферация сопровождается явлениями атрофии и дистрофии. Предраковые состояния второй группы развиваются без предшествующего воспалительного процесса.
Выделяют следующие, наиболее типичные предраковые состояния.
^ Хронические пролиферативные воспаления. На роль длительного воспалительного процесса в развитии рака указывал еще Рудольф Вирхов. Правда, он предполагал, что именно воспаление - единственная причина рака. И хотя теперь ясна ошибочность этого утверждения Вирхова, тем не менее, он был прав, говоря о возможной связи этих двух процессов. Однако не всякое пролиферативное воспаление следует считать предраковым состоянием. Для этого необходимо еще и то, чтобы клетки воспалительного очага постоянно подвергались воздействию какого-то фактора, ведущего к развитию в них дистрофии. Сочетание пролиферации, то есть бурного разрастания клеток, с дистрофией, то есть с извращением их метаболизма, создает благоприятный фон для малигнизации - превращения нормальных клеток в злокачественные. Наиболее известным предраковым состоянием этого типа является каллезная язва желудка. Это - не просто дефект слизистой желудочной стенки, но сочетающееся с ним воспаление этого участка, края которого покрыты атрофированными, дистрофически измененными и пролиферирующими клетками. По внешнему виду края такой язвы напоминают мозоль (откуда название каллезная, то есть омозоленная). Каллезная язва желудка очень часто переходит в его рак и поэтому является прямым показанием к операции - резекции желудка.
К этой же группе предраков относится эрозия шейки матки, в основе которой лежит хроническая воспалительная реакция, характеризующаяся атрофией ткани в месте эрозии и пролиферацией окружающего эпителия. Эрозии шейки матки требуют самого пристального внимания гинекологов и тщательного незамедлительного лечения, так как они нередко переходят в рак шейки матки.
^ Гиперпластические процессы. Длительно существующие в органах очаги гиперплазий, то есть разрастания клеток тканей, но без явлений клеточного и тканевого атипизма, также нередко бывают предраковым состоянием. Из наиболее распространенных процессов этого типа необходимо отметить кистозно-фиброзную мастопатию - заболевание молочной железы, при котором наблюдается очаговое разрастание железистой ткани с образованием довольно крупных полостей - кист, окруженных плотным фиброзным барьером. Это заболевание часто переходит в рак грудной железы, и наличие кистозно - фиброзной мастопатии может быть показанием к операции.
^ Доброкачественные опухоли. Третьей распространенной группой предраковых состояний являются различные доброкачественные опухоли. Так, папилломы могут переходить в рак, доброкачественные миомы матки - в злокачественные, пигментные пятна - в меланому.
5.6. Роль наследственных факторов в возникновении злокачественных опухолей
Рассматривая роль наследственных факторов в возникновении злокачественных необходимо указать, что для ряда опухолей у животных их наследование экспериментально доказано. Сюда относятся некоторые виды рака у мышей, злокачественные меланомы у лошадей серой масти и некоторые другие формы неоплазий. У человека изучение данной проблемы затрудняется тем, что, как известно, генетические наблюдения можно эффективно проводить лишь на так называемых «чистых линиях», то есть на особях, единообразных в генетическом отношении. У человека такую «чистую линию» получить практически невозможно, хотя определенный материал для соответствующих наблюдений дают инбридные браки. К тому же любые исследования генетики человека осложняются тем, что срок жизни исследователя соизмерим со сроком жизни исследуемой им популяции, что позволяет получить данные о наследственной передаче тех заболеваний, чьи гены пока не обнаружены, только ретроспективно, путем сопоставления генеалогических данных. Однако некоторую ясность в проблему вносит близнецовый метод.
^ С. Дарлингтон и К.Мазер изучали особенности возникновения опухолей у моно- и дизиготных близнецов. Проведя наблюдения на значительном количестве близнецовых пар, они показали, что конкордантность дизиготных близнецов по заболеваемости злокачественными опухолями составляла 35%, а монозиготных - 62%. Конкордантность по гистологическому строению опухолей достигала у дизиготных близнецов 54%, а у монозиготных - 95%. Латентный период между возникновением «парной» опухоли составлял у дизиготных близнецов 12, а у монозиготных - 7.5 лет. Все эти различия выходили за пределы вероятностного разброса. Другими словами, по всем показателям монозиготные близнецы обладают значительно более высокой конкордантностью по опухолевому росту, нежели дизиготные. А, как известно, монозиготные особи имеют одинаковый генотип.
Тем не менее, наследственная передача опухолей по доминантному или рецессивному типу не является доказанной. «Обязательность» передачи опухоли по наследству по мнению
^ А. Кнудсона определяется следующей закономерностью. Все раки, каждый из которых происходит из одной - единственной клетки, являются следствием двух возможных вариантов мутаций. Первый вариант Кнудсон назвал предзиготной мутацией, то есть такой, которая появляется в половой клетке, второй вариант представляет собой постзиготную (то есть соматическую) мутацию. Предзиготная мутация охватывает все клетки индивида, возникшего от данной половой клетки, и таким образом является наследственной, то есть наличествует у всего потомства. Если же мутация является постзиготной, то она характерна только для данного индивида и по наследству не передается. Наличие мутации первого типа само по себе может и не быть основанием для возникновения опухолей, но если на этом фоне происходит мутация второго типа, то, поскольку первая мутация имеется во всех клетках организма, одной - единственной мутации второго типа достаточно, чтобы вызвать образование опухоли. Это значит, что рак, передающийся по наследству (то есть являющийся результатом мутации первого типа), имеет большую вероятность появиться в более ранние сроки и быть множественным, в то время как ненаследственный рак, будучи результатом редких мутационных явлений, имеет большую вероятность возникнуть позднее и быть не множественным.
Кроме сказанного, необходимо рассмотреть еще одну возможную закономерность наследственной регуляции возникновения злокачественных новообразований. На протяжении жизни в клетке функционирует всего 20% всех имеющихся в ней генов. Остальные 80% могут и не проявить своего действия в течение человеческой жизни. Но если изменятся окружающие условия, эти гены могут начать функционировать. В числе ранее «дремавших», а теперь «расторможенных» генов могут оказаться и такие, которые вызовут нарушение регуляции роста клеток, поведут к развитию опухолей.
Говоря о генетической обусловленности опухолей, необходимо остановиться и на ее связи с процессом естественного отбора. Вполне возможно, что опухоли в процессе эволюции стали генетически запрограммированным регулятором чистоты вида и фактором его укрепления. У человека большинство злокачественных новообразований возникает в довольно позднем возрасте, причем анализ заболеваемости опухолями на протяжении столетий показывает, что опухолевая болезнь «стареет» параллельно увеличению продолжительности человеческой жизни. Другими словами, опухоли, если так можно выразиться, «дают человеку возможность» оставить довольно значительное потомство, то есть продолжить существование популяции в целом. В то же время, например, наивысшая частота возникновения опухолей у женщин наблюдается в конце детородного периода, когда женщина уже выполнила свою функцию по продолжению вида. В связи с этим можно предположить, что с наступлением старости также «стареют» и репрессоры опухолевых генов. Расторможенный ген безудержного клеточного роста вызывает возникновение злокачественной опухоли, которая убивает своего носителя и тем самым «освобождает» популяцию от уже не нужной для нее в герминативном отношении особи. Не частые по меркам «большой» статистики случаи возникновения опухолей в молодом возрасте (то есть в репродуктивном периоде) можно объяснить сцеплением опухолевых генов с другими патологическими генами, обладающими свойствами вызывать ту или иную болезнь, которая может передаться по наследству и дать в данной популяции ветвь, обладающую патологическими свойствами, то есть вредную для вида в целом. Возможно, что в силу каких-то особых взаимоотношений этих генов с репрессором опухолевого гена высвобождение последнего происходит раньше и возникшая опухоль убивает данную особь до того, как она успеет дать потомство с генетическим дефектом.
Эта имеющая определенное распространение концепция является, конечно, гипотетической. Возникновение опухолей в молодом возрасте можно объяснить тем, что молодой контингент людей наиболее интенсивно занят в сфере производства, а, следовательно, и более интенсивно, чем остальные возрастные группы, подвергается воздействию вредных факторов. И как раз то, что опухоли в молодом возрасте возникают относительно редко, говорит о наличии в этом возрасте высокой противоопухолевой резистентности организма. Кроме того, возникает вопрос: если бы опухолевая болезнь была бы развившимся и закрепленным в процессе эволюции механизмом, обеспечивающим поддержание чистоты вида, то есть направленным против неполноценных в генетическом отношении индивидов, то почему существуют до сих пор наследственные болезни, почему в процессе эволюции опухоли не убили всех носителей патологических генов?
Словом, изучение роли наследственных факторов в развитии злокачественных опухолей требуют дальнейшего глубокого изучения.
- ^ Патогенез злокачественных опухолей. Клеточные и молекулярные механизмы канцерогенеза
Согласно господствующему в онкологии мнению в подавляющем большинстве случаев в основе злокачественного перерождения клеток лежат мутации. Однако, далеко не каждая мутация приводит к появлению клона опухолевых клеток. Более того, по мнению ряда исследователей до 95% повреждений ДНК клеткам удается «залечить» за счет деятельности репаразных систем8/ . Если же повреждение ДНК не удается исправить, «в запасе» у клетки имеются и другие дополнительные генетически обусловленные программы предупреждения образования клона малегнизированных клеток. Во-первых, в клетке может запуститься программа апоптоза – программированной клеточной гибели, «самоубийства клетки», а во-вторых, программа, блокирующая клеточный митоз, то есть опять же механизм, препятствующий размножению опухолевой клетки.
Прежде чем более подробно рассмотреть как сам патогенез злокачественных опухолей, так и механизмы, препятствующие появлению клонов малегнизированных клеток, остановимся хотя бы кратко на том, как регулируется сам процесс митоза, так как «опухоль – это патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеточных элементов».
6.1. Регуляция митотического цикла клетки
Запуск цикла клеточного деления начинается с присоединения молекулы росткового фактора к соответствующему клеточному рецептору. Факторов роста (регуляторов пролиферации) чрезвычайно много. Как правило, это полипептиды, состоящие из 40 – 50 аминокислот. Наиболее известны из них EGF (epidermal growth factor – эпидермальный фактор роста), PDGF (platelet-derived growth factor – тромбоцитарный фактор роста), инсулиноподобные ростовые факторы – IGF-I, IGF-II, ростовой фактор фибробластов и другие. Условно к ростовым факторам, а точнее – к «антиростовым» факторам, можно отнести такие вещества как «фактор некроза опухолей» - TNF, трансформирующий фактор роста – TGF-, интерфероны, которые, соединяясь с соответствующими рецепторами, подавляют пролиферацию.
Было показано, что инсулиноподобные факторы роста, в частности, IGF-I, играют значительную роль в канцерогенезе и увеличение их концентрации в крови служит своеобразным маркером предрасположенности к развитию онкологических заболеваний. Так у мужчин увеличение концентрации фактора IGF-I напрямую связано с возможным образованием рака предстательной железы.
Соединение ростовых факторов с рецепторами инициирует сложный каскад реакций фосфорилирования, в результате чего в конечном итоге митогенный сигнал достигает генетического аппарата клеточного ядра. В последнем благодаря действию транскрипционных факторов активируется группа генов, ответственных за митоз клетки. В результате, через синтез РНК и, в последующем, через синтез белков, происходит синтез и репликация ДНК, что и определяет начало митоза.
Клеточный (митотический) цикл начинается с фазы G1 – подготовки к синтезу ДНК. За ней следуют фазы S – фаза синтеза ДНК и фаза G2 – постсинтетическая (Рис. 2). Завершается цикл митозом клетки. На протяжении цикла следует выделить особый период – так называемую точку «рестрикции R», когда для клетки «решается» вопрос – войдет ли она в следующий цикл деления, или останется в покое.
Весьма важными являются и еще два момента в жизни клетки, вошедшей в митотический цикл. Это так называемые «контрольные пункты» (checkpoints): на границе фазы G1/S и на границе фазы G2/митоз. На уровне контрольных пунктов проверяется целостность ДНК, отсутствие ее мутаций и делеций. У клеток, имеющих поврежденную ДНК, клеточный цикл блокируется, или клетка вступает в стадию апоптоза. И в том, и в другом случае предупреждается возможность передачи по наследству вредных для клеточной популяции признаков в частности таких, как способность клетки к безудержному размножению без явления созревания, то есть предупреждается возможность злокачественной трансформации клетки.
Рис. 2. Схема регуляции митотического цикла клетки (по А.В.Лихтенштейн, В.С.Шапот).
Пояснения в тексте.
В регуляции митотического цикла важную роль играют циклины (Рис. 3). Циклины – это белки, обеспечивающие переход клетки из одной фазы митотического цикла в другой. Иначе говоря, точкой приложения циклинов являются основные пункты контроля над допуском клетки к синтезу ДНК и завершением репликации ДНК и входом клетки в митоз. Циклины вступают в действие только в том случае, если «надзирающие системы» клетки «уверены» в том, что геном клетки не претерпел каких либо мутаций и ее потомство не будет иметь вредных для организма качеств.
Рождаясь в строго определенные периоды митотического цикла, циклины сами по себе не способны оказывать какого-либо влияния на переход клетки из одного предмитотического состояния в другое. Эту роль играют различные протеинкиназы, которые без соединения с соответствующим циклином неактивны. Активированные же протеинкиназы способны индуцировать специфические процессы, обеспечивающие митоз (например, дезинтеграцию ядерной мембраны, конденсацию хроматина и т.п.).
