Метаболические и нейрофизиологические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков 14. 00. 09 педиатрия
| Вид материала | Документы |
- Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей, 735.42kb.
- Лаборатория артериальной гипертензии была создана 01. 06. 1981 года на базе клинического, 74.72kb.
- Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии Всероссийское, 609.76kb.
- Расписание занятий по курсу госпитальной терапии, 138.36kb.
- Артериальная гипертензия, 66.85kb.
- Храмов Ю. А. Хронобиологические аспекты лечения артериальной гипертензии на курортах, 211.99kb.
- Оптимизация профилактики, диагностики и лечения первой степени артериальной гипертензии, 248.04kb.
- Характеристика артериального давления и состояние вегетативной регуляции сердечной, 286.96kb.
- Клинико-патогенетические аспекты формирования церебральных нарушений при сахарном диабете, 838.38kb.
- Динамика содержания цитокинов и оксида азота при легочной гипертензии у детей с хронической, 329.09kb.
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рукописи
НЕФЕДОВА ЖАНЕТА ВАЛЕРЬЕВНА
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
14.00.09 - педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Новосибирск - 2007
Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Соболева М.К.
академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Афтанас Л.И.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
(ГОУ ВПО НГМУ Росздрава) Казначеева Лариса Федоровна
доктор медицинских наук, профессор
(ФГУ ННИИПК Росмедтехнологий) Аверко Нина Николаевна
доктор медицинских наук, профессор
(ГОУ ВПО Кемеровская
государственная медицинская академия) Казакова Любовь Михайловна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Сибирский государственный университет» (г. Томск)
Защита состоится «____»__________________2008 года в _____часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирском государственном медицинском университете по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.
С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета.
Автореферат диссертации разослан «____»_____________2008 года
Ученый секретарь
диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Зубахин А.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти и инвалидизации в промышленно развитых странах мира (Преображенский Д.В. и соав., 2002; Knopp R.H., 2002; Автандилов А.Г. и соавт., 2003). Среди них одно из первых мест занимает артериальная гипертензия (АГ), которая в России приобрела характер эпидемии, а показатели заболеваемости и смертности от АГ, и ее осложнений среди трудоспособного населения в 5-7 раз превышают аналогичные показатели в других странах (Ощепкова Е.В., 2002; Леонтьева И.В., 2002). В настоящее время помимо тревожной тенденции к увеличению численности больных с АГ, зафиксировано «омоложение данной патологии» (Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., 2001; Александров А.А., Розанов В.Б., 1998; Бова А.А., Трисветова Е.Л., 2001; Цыгин А.И., 1998; Harrison D.G., 1997;Luscher T.F., Tanner F.C., 1993). По сведениям различных авторов, АГ регистрируется с частотой от 2 до 18% в детской популяции (Александров А.А., Розанов В.Б., 1998; Цыгин А.И., 1998; Леонтьева И.В., 2004).
Развитие артериальной гипертензии обусловлено сложным взаимодействием нейрофизиологических, нейрогуморальных, метаболических, гемодинамических, генетических факторов. В ряде случаев АГ начинается у детей как функциональное расстройство, которое затем различными патогенетическими путями (в том числе и нарушением метаболизма), приводит к органным повреждениям. В настоящее время серьезное внимание во взглядах на формирование АГ стало уделяться метаболическим факторам (Steinberg D., 2002; Shishehbor M.N., Hazen S.L., 2004). При детальном изучении АГ выделен так называемый «метаболический синдром», являющимся фактором риска и формирования АГ (Reaven G.M., 1988; Kaplan N.M., 1989). Среди взрослых пациентов распространенность полного МС составляет от 5 до 20% (Rader D., 2000; Grundy S.M., 2002; Мычка В.Б., Горнастаев В.В., Шикина Н.Ю., Чазова И.Е., 2001; Миняйлова Н.Н., Казакова Л.М., 2002). В педиатрии научно-исследовательские работы в этом направлении также проводятся, но к сожалению они единичные. Распространенность МС среди детей и подростков по данным Леонтьевой И.В. с соавт. (2002): 11% обследованных с АГ документировано сочетание гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, у 25% больных с АГ выявлено нарушение толерантности у глюкозе, 33% пациентов с АГ имеют дислипидемию. Распространенность маркеров МС по данным Болотовой Н.В. с соавт., 2003: 23,8% пациентов с АГ – сочетание 5 компонентов МС; (инсулинорезистентность + абдоминальный тип ожирения + гиперлипидемия + гиперкоагуляция + АГ). По результатам исследований Плотниковой И.В. С соавт., 2007: 22,2% подростков с ЭГ и 5,4% с лабильной АГ имеют сочетание АГ с гиперурикемией и гипергликемией; 66,6% подростков с феноменом «гипертония белого халата» и у 78,3% - с лабильной гипертензией – мономаркеры МС.
Важными факторами развития и прогрессирования АГ является активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран и плазмы крови и нарушения в системе гемостаза (Долотовская П.В., 2002; Рычкова Л.В., Колесникова Л.И., Долгих В.В. и соавт., 2004; Небиеридзе Д.В., 2006; Доготарь О.А., 2006). Последние, как известно, приводят к частому возникноваению тромбогеморрагических осложнений, которые непосредственно связаны с ранней инвалидизацией и летальными исходами среди взрослых пациентов, страдающих АГ (Pierdomenico SD., Cipollone F., Lapenna D., 2002).
Новое осмысление патогенеза АГ вносит изучение взаимосвязи состояния эндотелия сосудов и метаболических факторов риска. В случае эндотелиальной дисфункции возникает дисбаланс между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку (Медведев И.Н., Громнацкий Н.И., 2005). Решающую роль в регуляции этих процессов играет синтезируемый эндотелием монооксид азота, который приводит к нарушению эндотелий-зависимый вазодилатации, «парадоксальному» спазму коронарных артерий и их тромбозу, способствует в дальнейшем развитию атеросклероза (Eiserich J.P., Patel R.P., Donnell V.B., 1998; Camilletti A., Moretti N., Giacchetii G., 2001; Patel K.P., Li Y., Hirooka Y., 2001;Шибанова И.А., 2004; Покровский В.И., Виноградов Н.А., 2005; Марков Х.М., 2005).
Длительно существующий дисбаланс компонентов нейрогормональной системы – фактор риска развития и прогрессирования АГ (Мареев В.Ю., 2000). Известно, что при гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) возникает вазоконстрикция сосудов, повышается общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшается скорость почечной фильтрации и почечного кровотока, происходит активация глюкокортикоидной функции коры надпочечников, задержка жидкости, увеличение объема циркулирующей крови, что приводит к повышению артериального давления (АД) (Диденко В.А., Симонов Д.В., 1999; Schier R.W., Abraham W. 1999; Meyer D., 2003). Поэтому при выборе медикаментозной терапии, необходимо учитывать влияние на активность показателей данной системы.
В исследовании патогенетических механизмов АГ существенный интерес представляет изучение особенностей мозговой нейродинамики с помощью методов современной нейро- и психофизиологии. В ряде исследований установлено, что состояние психоэмоциональной сферы человека коррелирует с профилями гемодинамических показателей при АГ. Показана связь суточной динамики АД у больных АГ с уровнями депрессивности (Yu et al., 2001), особенностями эмоциональной модуляции старт- рефлекса (Gautier, Cook, 1997; Girard et al., 2001; Girard et al., 2001; Buchholz et al., 2001), характером динамики вызванных потенциалов мозга (Ciconetti et al., 2004) и профилями межполушарных активационных асимметрий (Афтанас Л.И., 2000). Очевидно, что на современном этапе совершенствование методов индивидуально ориентированной терапии возможно с учетом психофизиологического статуса больного АГ. Между тем, важным дополнением к методам фармакотерапии АГ является использование современных нейротехнологий. Эти технологии позволяют существенным образом оптимизировать текущее психоэмоциональное состояние (снятие тревоги, страха, ликвидация симптомов депрессии и пр.), нейровегетативный и иммунный статус больного АГ (Труфакин с соавт., 2004; Brauchli, 1993; Brauchli et al., 1995; Walach, Kaseberg, 1998; von Gizycki et al., 1998; Salansky et al., 1998; Timmermann et al., 1999; Sakowitz et al., 2000; Hirota et al., 2001; Jin et al., 2002; Stevens et al., 2003; Труфакин с соавт., 2004; Teplan et al., 2006).
Цель работы
На основе изучения особенностей метаболических сдвигов, состояния эндотелия, нейроэндокринной и вегетативной регуляции у детей и подростков с артериальной гипертензией определить ее основные клинико-патогенетические варианты и разработать оптимальные способы ее фармакологической и нефармакологической коррекции.
Задачи исследования
1. Дать характеристику артериальной гипертензии, а также охарактеризовать ее нейрофизиологический и метаболический профили у детей и подростков с недифференцированным вариантом ДСТ, гипоталамическим синдромом, эссенциальной артериальной гипертензией.
2. Оценить вклад эндотелиальной дисфункции, нарушений в системе гемостаза, интенсивности реакций перекисного окисления липидов в развитие и прогрессирование АГ у детей и подростков с ее различными клинико-патогенетическими вариантами.
3. Изучить личностные характеристики, особенности эмоционального статуса, биоэлектрической активности мозга у детей с различными клинико-патогенетическими вариантами АГ до и в процессе антистрессовой терапии с применением метода аппаратной аудио-визуально-вибротактильной стимуляции.
4. Выявить и охарактеризовать наличие различных вариантов метаболического синдрома у детей и подростков, страдающих АГ с учетом особенностей сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний в семьях пациентов.
5. Оценить влияние антигипертензивной терапии эналоприлом, пропранололом в сочетании с немедикаментозным методом психо-физиологической коррекции не только на состояние самой АГ, но и на ее нейрофизиологический и метаболический профили.
6. Разработать систему мероприятий немедикаментозной и фармакокоррекции у детей и подростков с различными клинико-патогенетическими вариантами АГ.
Научная новизна
Обнаружено, что развитие эссенциальной гипертензии и артериальной гипертензии на фоне гипоталамического синдрома у детей и подростков сопровождается нарушениями липидного обмена, гиперурикемией, нарушением толерантности к глюкозе, повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при нормальной секреции кортизола, дисфункцией эндотелия сосудов, подтвержденной активацией процессов ПОЛ, снижением уровня оксида азота, повышением уровня фактора Виллебранда, гиперагрегацией тромбоцитов, скрытой гиперкоагуляцией. Клиническое течение артериальной гипертензии на фоне недифференцированного варианта мезенхимальной дисплазии соединительной ткани происходит при активации процессов ПОЛ с сохраненной антиоксидантной активности плазмы крови, нормальным уровнем оксида азота в сочетании с гиперурикемией, нарушением толерантности к глюкозе, дисфибриногенемией, гиперагрегацией тромбоцитов.
Показано, что у детей и подростков с артериальной гипертензией редко встречается кардинальный признак метаболического синдрома – гиперинсулинемия.
Впервые установлено, что нейрофизиологический профиль у детей и подростков с АГ, независимо от ее генеза, характеризуется вовлечением альфа-активности по данным электроэнцефалографии в механизмы кортико-висцеральной интеграции и участием в модуляции активности сердечно-сосудистой системы, что проявляется подавлением спектральной мощности в диапазонах альфа-активности электроэнцефалографии, особенно это выражено в лобной и теменно-затылочной области. Для детей и подростков с эссенциальной гипертензией выявлено дополнительно подавление низкочастотной активности в теменно-затылочной области.
Показано, что личностными особенностями больных с АГ являются повышенный контроль поведения с подавлением нежелательных проявлений, склонность к отрицательным эмоциям и трудности общения со сверстниками.
Впервые проведена оценка метода антистрессовой психофизиологической коррекции на динамику изменений показателей основных обменов (липидный, углеводный), интенсивности реакций перекисного окисления липидов, антиоксидантной активности плазмы крови, системы гемостаза и фибринолитической активности крови, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, электролитного обмена и секреции кортизола, а также биоэлектрической активности мозга при разных формах артериальной гипертензии. Установлено, что применение метода аппаратной аудио-визуально-вибротактильной стимуляции способствует эффективному снижению повышенного артериального давления при одновременной коррекции гиперагрегации тромбоцитов и повышенного уровня оксида азота.
Научно-практическая значимость работы
На основе комплексного исследования выявлены комбинации маркеров метаболического синдрома у детей и подростков с артериальной гипертензией различного генеза, включающие гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, снижение уровня холестерина липопопротеидов высокой плотности, повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, гиперурикемию, нарушение толерантности к глюкозе. Использование данных комбинаций позволяет улучшить дифференциальную диагностику и прогноз клинической динамики артериальной гипертензии.
Установлены ранее неизученные общие закономерности изменений функциональной активности тромбоцитов, уровня тромбинемии, оксида азота, состояния перекисного окисления липидов, антиоксидантной активности плазмы крови, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, электролитного состава крови в ходе развития и течения артериальной гипертензии при разных клинико-патогенетических формах АГ у детей и подростков. Это позволяет использовать полученные результаты для более объективной дифференциации и прогнозирования клинической динамики артериальной гипертензии.
Выявлены оптимизирующие влияния эналаприла на состояние липидного обмена, интенсивность процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантную активность и электролитный состав крови, а также уровень оксида азота, активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, систему гемостаза и эндотелия сосудов, позволяющие расширить спектр применения данного препарата в педиатрической практике.
Впервые в педиатрии применен новый способ немедикаментозной коррекции АД ─ аппаратная аудио-визуально-вибротактильная стимуляция, который вне зависимости от генеза АГ способствует нормализации показателей АД в более ранние сроки (по результатам суточного мониторирования АД) и оказывает положительное действие на показатели спонтанной агрегации и адреналин─агрегации кровяных пластинок и оксида азота.
Комплексное изучение сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза и эндотелия сосудов свидетельствует о целесообразности применения при артериальной гипертензии дезагрегантов и препаратов, улучшающих реологию крови.
Результаты исследования интенсивности процессов перекисного окисления липидов у больных с АГ подтверждают необходимость дополнительного назначения антиоксидантов.
Положения, выносимые на защиту:
В ходе развития и течения артериальной гипертензии закономерно возникают метаболические изменения, проявляющиеся в виде дислипидемии, гиперурикемии, повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на фоне нормальной секреции кортизола, выраженность которых зависит от клинико-патогенетической формы АГ, уровня АД, особенностей наследственного анамнеза, показателей массы тела.
- Для детей и подростков с АГ характерна эндотелиальная дисфункция, которая проявляется повышением активности процессов ПОЛ, снижением антиоксидантной активности плазмы, уменьшением уровня оксида азота в крови в сочетании с гиперагрегацией тромбоцитов, повышением уровня фактора Виллебранда, скрытой гиперкоагуляцией, деформируемостью мембраны эритроцитов в большей степени характерной для больных с гипоталамическим синдромом и эссенциальной гипертензией.
3. У пациентов с разными клинико-патогенетическими формами АГ вне зависимости от генеза применение метода аппаратной аудио-визуально-вибротактильной стимуляции способствует нормализации показателей АД по результатам суточного мониторирования АД в более ранние сроки, устраняет проявления дисфункции эндотелия сосудов, положительно влияя на показатели спонтанной агрегации и адреналин-агрегации кровяных пластинок, оксида азота.
4. У пациентов с АГ различного генеза сочетанное применение метода аппаратной аудио-визуально-вибротактильной стимуляции и фармакотерапии способствует нормализации показателей АД, приводит к достоверному снижению дозы гипотензивных препаратов.
5. Особенностью формирования метаболического синдрома у детей и подростков с АГ - редкость выявления гиперинсулинемии при наличии других признаков инсулинорезистентности. С наибольшей частотой в различных комбинациях маркеры МС (ожирение, гиперурикемия, висцеральный тип ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия, снижение уровня ХС-ЛПВП, повышение уровня ХС-ЛПНП, гиперхолестеринемия) обнаруживаются у детей и подростков с эссенциальной гипертензией и артериальной гипертензией на фоне гипоталамического синдрома, в то время как у больных с артериальной гипертензией с недифференцированным вариантом мезенхимальной дисплазией соединительной ткани ведущие маркерами МС – гиперурикемия, нарушение толерантности к глюкозе.
Апробация работы
Результаты работы и ее основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Конгрессе педиатров-нефрологов Росс (Санкт-Петербург, 1996); 6-th World Congress for microcirculation (Munichen, Germany, 1996); 7-th International symposium on cardiovascular pharmacotherapy (Jerusalem, Israel, 1997); III Всероссийской конференции «Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (Москва, 1997); научно-практических конференциях студентов и молодых ученых (Новосибирск, 1996, 1997), научно-практических конференциях врачей Новосибирска и Новосибирской области (1996, 1997, 1998, 2002, 2004); 6 Конгрессе педиатров России (Москва, 2000); IX съезде педиатров России (2002); Всероссийском конгрессе «Детская кардиология 2002» (Москва, 2002); IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); конференции «Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Новосибирск, 2002); VIII Конгрессе педиатров России (Москва, 2003); ежегодном российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002, 2003, 2004); Юбилейной конференции, посвященной 30-летию Самарскому областному клиническому кардиологическому диспансеру (Самара, 2006); региональной межведомственной конференции, посвященной 70-летию Новосибирской области (Новосибирск, 2007); V Всероссийском семинаре памяти профессора Н.А. Белоконь «Диагностика и лечение нарушений вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у детей и подростков» (Иркутск, 2007).
Внедрение результатов работы в практику
Материалы диссертации используются с 1995 года при обследовании и лечении больных в Новосибирской государственной областной клинической больнице и детской муниципальной клинической больнице №1 г. Новосибирска, а также в учебном процессе на кафедре педиатрии лечебного факультета, на кафедре факультетской педиатрии педиатрического факультета в Новосибирском государственном медицинском университете.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 45 работ, в том числе 26 - в центральной печати (из них 7 – в виде научных статей в реферируемых журналах).