Особенности позднего неонатального периода у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию 14. 00. 09 Педиатрия научный консультант доктор медицинских наук, профессор халецкая о. В

Вид материала

Содержание

Чувствительность к антибиотикам «входящей» флоры в зависимости от роддома (количество чувствительных штаммов, абс./% / количеств
Список опубликованных по теме диссертации работ.
КЭК – клиренс эндогенного креатинина

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6

Среди «собственной» микрофлоры отделения достоверно ниже количество бактерий рода Staphylococcus и выше процент грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosae и неферментирующей грамотрицательной флоры, что согласуется с данными литературы.

Обращает на себя внимание тот факт, что среди входящей флоры практически половину составляют стафилококки и полностью отсутствуют стрептококки, что заставляет усомниться в целесообразности назначения стартовой эмпирической терапии в виде сочетания ампициллина с гентамицином.

Кроме спектра входящей и собственной флоры должна различаться и ее чувствительность к антибиотикам. Поскольку стартовая терапия, как правило, начиналась уже в родильном доме, в стационаре исследовалась чувствительность культур к антибиотикам резерва (цефалоспорины III и IV поколений, карбапенемы, аминогликозиды) (Таблица 11).

Таблица 11.

Чувствительность и резистентность «входящей» и «собственной» микрофлоры (количество чувствительных штаммов, абс./% / количество устойчивых штаммов, абс./%).

препарат	2006		2007		2008		статистика
	вход	соб	вход	соб	вход	соб
1	2	3	4	5	6	7	8
цефтазидим	99 (73,3)/ 36 (26,7)	16 (43,2)/ 11 (56,8)	65 (54,2)/ 55 (45,8)	49 (38,9)/ 77 (61,1)	66 (53,2)/ 58 (46,8)	38 (39,2)/ 59 (60,8)	²=28,574 р=0,0001
	²= 1,535 р=0,215		²=5,171 р=0,023		²=3,767 р=0,052
цефтриаксон	75 (67,0)/ 37 (33,0)	4 (25,0)/ 12 (75,0)	53 (44,9)/ 65 (55,1)	20 (18,3)/ 89 (81,7)	41 (39,8)/ 62 (60,2)	19 (21,3)/ 70 (78,7)	²=37,155 р=0,0001
	²=8,734 р=0,003		²=17,133 р=0,0001		²=6,736 р=0,009
1	2	3	4	5	6	7	8
цефотаксим	59 (57,3)/ 44 (42,7)	4 (18,2)/ 18 (81,8)	54 (44,3)/ 68 (55,7)	26 (21,3)/ 96 (78,7)	29 (38,7)/ 46 (61,3)	15 (22,4)/ 52 (77,6)	²=13,084 р=0,001
	²=9,577 р=0,003		²=13,558 р=0,0001		²=3,657 р=0,056
цефоперазон	97 (70,3)/ 41 (29,7)	11 (40,7)/ 16 (59,3)	71 (58,2)/ 51 (41,8)	47 (37,3)/ 79 (62,7)	66 (54,1)/ 56 (45,9)	48 (50,0)/ 48 (50,0)	²=13,077 р=0,001
	²=7,462 р=0,006		²=10,029 р=0,002		²=0,216 р=0,642
цефоперазон/ сульбактам	95 (81,9)/ 21 (18,1)	11 (68,8)/ 5 (31,2)	61 (60,4)/ 40 (39,6)	68 (59,6)/ 46 (40,4)	32 (61,5)/ 20 (38,5)	7 (46,7)/ 8 (53,3)	²=17,335 р=0,0001
	²=0,818 р=0,366		²=0,001 р=0,978		²=0,535 р=0,464
цефепим	109 (82,0)/ 24 (18,0)	15 (55,6)/ 12 (44,4)	70 (58,8)/ 49 (41,2)	41 (32,2)/ 86 (67,7)	67 (57,3)/ 50 (42,7)	33 (35,9)/ 59 (64,1)	²=46,583 р=0,0001
	²=7,520 р=0,006		²=16,420 р=0,0001		²=8,610 р=0,003
имипенем/ циластин	Не определялась		38 (79,2)/ 10 (20,8)	48 (57,1)/ 36 (42,9)	78 (64,5)/ 43 (35,5)	49 (51)/ 47 (49)	²=1,249 р=0,264
			²=5,592 р=0,018		²=3,439 р=0,064
меропенем	110 (82,7)/ 23 (17,3)	21 (77,8)/ 6 (22,2)	86 (69,9)/ 37 (30,1)	76 (60,3)/ 50 (39,7)	85 (69,1)/ 38 (30,9)	51 (52,6)/ 46 (47,4)	²=19,061 р=0,0001
	²=0,110 р=0,740		²=2,119 р=0,145		²=5,596 р=0,018
амикацин	62 (82,7)/ 13 (17,3)	6 (37,5)/ 10 (62,5)	81 (81,8)/ 18 (18,2)	45 (38,8)/ 71 (61,2)	77 (79,4)/ 20 (20,6)	34 (36,6)/ 59 (63,4)	²=8,244 р=0,016
	²=11,953 р=0,0001		²=39,004 р=0,0001		²=34,101 р=0,0001

Для многих препаратов в течение последних трех лет чувствительность «входящей» флоры значительно выше, чем чувствительность флоры «собственной». К сожалению, резистентность микроорганизмов в целом к применяемым антибактериальным препаратам повышается.

Грамположительная флора является более проблемной, чем грамотрицательная. Вероятность «точного попадания» эмпирически назначенным препаратом при наличии данной флоры составляет не более 50% (за исключением амикацина). Препаратом выбора при наличии грамположительной флоры является ванкомицин, чувствительность к которому сохраняется в подавляющем большинстве случаев.

Грамотрицательная флора является достаточно чувствительной к препаратам резерва (цефтазидим, «защищенные» цефалоспорины, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы). Наиболее проблемными микроорганизмами при этом являются неферментирующие грамотрицательные бактерии.

В отделение реанимации и интенсивной терапии МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1» дети поступают из шести роддомов города, каждый из которых имеет свои особенности, в том числе и особенности микробного пейзажа.

Поскольку каждый роддом имеет свой индивидуальный микробный пейзаж, чувствительность микрофлоры к антибиотикам также может и должна быть различной (Таблица 12).

Таблица 12.

Чувствительность к антибиотикам «входящей» флоры в зависимости от роддома (количество чувствительных штаммов, абс./% / количество устойчивых штаммов, абс./%).

препарат	Роддом №3	Роддом №4	Роддом №7	статистика
цефтазидим	56 (74,7)/ 19 (25,3)	27 (30)/ 63 (70)	63 (60,5)/ 41 (39,5)	²=35,601 р=0,0001
цефтриаксон	34 (56,7)/ 26 (43,3)	24 (30,4)/ 55 (69,6)	43 (45,3)/ 52 (54,7)	²=9,893 р=0,007
цефотаксим	28 (45,2)/ 34 (54,8)	16 (25)/ 48 (75)	38 (40,9)/ 55 (59,1)	²=6,271 р=0,043
цефоперазон	45 (60,8)/ 29 (39,2)	33 (37,9)/ 54 (62,1)	70 (64,8)/ 38 (35,2)	²=15,456 р=0,0001
цефоперазон/ сульбактам	36 (80)/ 9 (20)	28 (39,4)/ 43 (60,6)	63 (75)/ 21 (25)	²=27,817 р=0,0001
цефепим	55 (76,4)/ 17 (23,6)	31 (35,6)/ 56 (64,4)	66 (65,3)/ 35 (34,7)	²=30,176 р=0,0001
импенем/ циластин	28 (71,8)/ 11 (28,2)	15 (41,7)/ 21 (58,3)	23 (71,9)/ 9 (28,1)	²=9,196 р=0,010
меропенем	56 (74,7)/ 19 (25,3)	48 (55,2)/ 39 (44,8)	81 (77,1)/ 24 (22,9)	²=12,210 р=0,002
амикацин	41 (83,7)/ 8 (16,3)	54 (79,4)/ 14 (20,6)	61 (81,3)/ 14 (18,7)	²=0,340 р=0,849

Применение антибиотиков у новорожденных необходимо при первых клинических и лабораторных признаках развивающейся инфекции, особенно при длительной искусственной вентиляции легких, способствующей развитию ИВЛ-ассоциированной пневмонии.

В то же время длительное применение любых лекарственных препаратов небезопасно и, в первую очередь, может вызвать поражение органов, осуществляющих превращение и выделение ксенобиотиков.

В зависимости от химического строения антибактериальные препараты выводятся в практически неизмененном виде с желчью (цефоперазон) или с мочой (подавляющее большинство остальных антибактериальных препаратов). Нефро- и гепатотоксический эффекты имеют несколько механизмов развития, но, как правило, осуществляются после попадания препарата в просвет канальцев (желчных капилляров или почечных канальцев).

Наиболее нефротоксичными препаратами по праву считаются аминогликозиды, особенно при длительном их применении. Считается, что препараты данной группы угнетают активность митохондрий клеток тубулярного эпителия, приводя к их функциональным, и затем и необратимым морфологическим изменениям. Из аминогликозидов в настоящее время наиболее часто используются амикацин и нетилмицин, обладающие значительно меньшим нефротоксическим эффектом, чем гентамицин.

Поскольку нефротоксический эффект осуществляется за счет поражения клеток тубулярного эпителия, наиболее адекватным маркером токсического действия аминогликозидов может быть повышение активности ГГТ мочи.

Нами было проанализировано влияние аминогликозидов на состояние почек новорожденных, получавших амикацин или нетромицин в течение 5 дней и более. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых аминогликозиды не применялись. Сравнивались уровень сывороточного креатинина и активность ГГТ мочи до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (24-32 сутки).

При анализе динамики показателей отмечалось достоверное снижение уровня эндогенного креатинина как среди детей, не получавших терапию аминогликозидами (z=3,19; p=0,001), так и у новорожденных, лечившихся препаратами данной группы (z=6,69; p=0,0001). Активность же ГГТ мочи достоверно повысилась лишь в группе детей, получавших аминогликозиды (z=2,19; p=0,029). В группе сравнения повышение активности фермента было менее выраженным (z=1,91; p=0,056). Медиана активности ГГТ на 24-32 сутки жизни составила 102,20 МЕ/мг креатинина у детей, получавших аминогликозиды, и 79,18 МЕ/мг креатинина в группе сравнения, значение 95-го перцентиля было соответственно 289, 54 МЕ/мг креатинина и 170,65 МЕ/мг креатинина.

Нефротоксический эффект аминогликозидов подтверждает и тот факт, что в конце первой недели жизни активность ГГТ мочи выше 100 ЕД/мг креатинина была выявлена у 12 детей из 71 из группы с аминогликозидами и у 5 из 38 новорожденных из группы без аминогликозидов (²=0,056; р=0,813), через 2 недели повышенную активность ГГТ мочи имели 18 детей из группы получавших аминогликозиды и лишь один ребенок из группы сравнения (²=7,623; р=0,006).

Препараты использовались в возрастной дозе, длительность их применения не превышала 10 дней, поэтому дозозависимого нефротоксичного эффекта у препаратов выявить не удалось. Также не было выявлено разницы показателей при использовании амикацина и нетилмицина.

Таким образом, аминогликозиды II-III поколений оказывают нефротоксичный эффект при использовании у новорожденных, перенесших гипоксию, что должно учитываться при выборе препаратов для антибактериальной терапии. Маркером поражения почечных канальцев в данной ситуации может служить активность ГГТ мочи.

Из антибактериальных препаратов, применяемых в неонатологии, преимущественно выводится с желчью цефоперазон и его «защищенный» аналог цефоперазон/сульбактам.

Нами было проанализировано состояние печени новорожденных, получавших цефоперазон или цефоперазон/сульбактам в течение 5 дней и более. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых данные препараты не применялись. Определялись активность гамма-глютамилтрансферазы крови, и значение билирубинового коэффициента до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (24-32 сутки).

В обеих группах в динамике произошло достоверное повышение активности ГГТ крови (z=2,19; p=0,028 для детей, не получавших цефоперазон, и z=2,83; p=0,005 для получавших). Медиана составила 115,2 мкмоль/л для детей, получавших данные препараты, и 140,0 мкмоль/л в группе сравнения, значения 95-го перцентиля – 475,33 мкмоль/л и 332,83 мкмоль/л соответственно.

Еще более значимые изменения были выявлены при исследовании динамики билирубинового коэффициента.

Достоверное увеличение коэффициента было выявлено в обеих группах (z=5,14; p=0,0001 и z=3,11; p=0,002 для детей получавших и не получавших цефоперазон соответственно). У детей, получавших цефоперазон, к концу первого месяца жизни значение билирубинового коэффициента (медиана – 58,64; 95-ый перцентиль – 77,75) стало достоверно выше такового у пациентов, данный препарат не получавших (медиана – 25,09; 95-ый перцентиль – 77,67) (z=2,05, р=0,040).

Таким образом, применение цефоперазона приводит к увеличению проявлений холестаза у новорожденных детей, что выражается в изменении соотношения прямого и непрямого билирубина и повышении активности ГГТ сыворотки крови. Увеличение билирубинового коэффициента служит ранним маркером гепатотоксичного действия цефоперазона.

Таким образом, антибактериальная терапия, являясь необходимой в большинстве случаев при поступлении ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии, нуждается в оптимизации с учетом результатов мониторинга «входящей» и «собственной» флоры, а также функционального состояния почек и печени и возможного нефро- и гепатотоксичного влияния препаратов.

Еще одна группа препаратов, достаточно широко используемая в терапии новорожденных, перенесших гипоксию и имеющих проявления перинатального гипоксического поражения головного мозга и/или синдрома дыхательных расстройств, – мочегонные средства.

Чаще других в остром периоде используются петлевые диуретики (фуросемид). Для лечения гидроцефального синдрома применяются ингибиторы карбангидразы (ацетазоламид – диакарб).

Петлевые диуретики (фуросемид) применяются, в острую фазу заболевания, после первичной стабилизации гемодинамики. Показанием к их назначению служат снижение диуреза, пастозность или отечность мягких тканей, не связанные с преренальными или постренальными причинами. Фуросемид действует из просвета почечных канальцев, следовательно, для адекватного его действия необходимо сохранение фильтрационной способности почки. Поэтому наибольший эффект фуросемида достигается при олигурии, связанной с повышенной секрецией или неадекватным ответом на альдостерон или антиуретический гормон.

В нашем исследовании фуросемид применялся у 75 детей из 113. У большинства детей достаточно было одно-двухкратного применения.

Однако часть пациентов потребовала введения препарата в суммарной дозе 5 мг/кг и выше.

Исходно фуросемид применялся у детей с олигурией. Величина часового диуреза (мл/кг/час) после использования петлевых диуретиков не различалась в группах детей, получавших и не получавших фуросемид (z=-1,32; p=0,19). Таким образом, эффективность применения петлевых диуретиков у новорожденных в тяжелом состоянии не вызывает сомнений.

В то же время длительное применение петлевых диуретиков не может не вызывать побочных действий, среди которых, наряду с гипокалиемией (которая может быть купирована своевременным назначением препаратов калия), описан непосредственный нефротоксический эффект.

Нами было проанализировано влияние фуросемида на состояние почек новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых петлевые диуретики не применялись. Сравнивались уровень сывороточного креатинина и активность ГГТ мочи до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (10-14 сутки).

Уровень сывороточного креатинина достоверно снизился в обеих группах. Значимых различий получено не было.

Более информативным маркером оказалась активность ГГТ мочи. Так, до начала терапии активность ГГТ в группе детей, не получавших терапии фуросемидом, была даже выше, чем у детей, потребовавших назначения петлевых диуретиков (медиана 61,03 МЕ/мг креатинина и 39,68 МЕ/мг креатинина; 95-ый перцентиль – 315,33 МЕ/мг креатинина и 143,26 МЕ/мг креатинина соответственно). В дальнейшем активность фермента нарастала, в большей степени, у детей, получавших терапию фуросемидом (z=2,62; p=0,009), по сравнению с детьми, не получавших лечение петлевыми диуретиками (z=1,62; p=0,11). Через неделю медиана составила 112,80 МЕ/мг креатинина, 95-ый перцентиль – 821,12 МЕ/мг креатинина в группе получавших лечение. В группе сравнения медиана была равна 89,98 МЕ/мг креатинина, 95-ый перцентиль – 249,60 МЕ/мг креатинина.

Таким образом, применение фуросемида обосновано в остром периоде для купирования острых нарушений водно-электролитного баланса при сохранном состоянии фильтрационной способности и канальцевых функций. Для длительного применения петлевые диуретики применяться не должны из-за их нефротоксичного действия.

Изучение действия ацетазоламида проводилось у детей, поступивших на лечение в отделение патологии новорожденных в состоянии средней тяжести, так как у пациентов в тяжелом состоянии применение диакарба является зачастую «терапией отчаяния». В то же время ацетазоламид остается препаратом, достаточно широко рекомендуемым для применения в амбулаторной практике, причем не всегда обосновано.

Были обследованы 30 детей, перенесших перинатальную гипоксию и находившихся на лечении в отделении патологии новорожденных в состоянии средней степени тяжести. Из них на 4-7 день жизни вентрикуломегалию легкой степени имели 19 детей (63,4%), умеренную – 6 новорожденных (20%) и выраженную – 5 детей из 30 (16,4%). Терапию ацетазоламидом получали 17 детей. Показания к терапии определялись как размерами боковых желудочков, так и выраженностью признаков внутричерепной гипертензии.

На фоне терапии диакарбом размеры желудочковой системы уменьшались быстро и значительно: с 4,18+1,4 мм до 3,64+0,93 мм для передних рогов боковых желудочков и с 12,63+2,29 до 11,05+1,96 мм для задних рогов боковых желудочков (р<0,05 в обоих случаях). Такого же выраженного клинического эффекта у детей, не получавших ацетазоламид, не наблюдалось, однако положительная клиническая и эхографическая динамика отмечалась и у них. Компенсация состояния наступила к концу неонатального периода у всех пациентов.

В то же время было выявлено и негативное влияние ацетазоламида на процессы компенсации метаболических расстройств у детей с гипоксическим повреждением головного мозга средней степени тяжести. Ранее нами было показано, что развитие вентрикуломегалии у новорожденных данной группы носит компенсаторный характер (повышение активности карбангидразы сосудистых сплетений в ответ на снижение уровня бикарбонатов). Более выражен подобный ответ на гипоксию у новорожденных, имеющих признаки морфофункциональной незрелости и неспособных развить компенсаторную гиперперфузию головного мозга. Применение ацетазоламида, по нашим данным, способствовало повышению индекса резистентности в передней мозговой артерии (р=0,065), в свою очередь, препятствуя развитию гиперперфузии. Кроме того, на фоне приема диакарба активность ГГТ, отражающей повреждение канальцевого эпителия, возрастала до 115,25+103,61 ЕД/мг креатинина, что можно объяснить нефротоксичным влиянием препарата.

Таким образом, в результате проведенного исследования было доказано, что особенности течения позднего неонатального периода могут влиять на ближайшие и отдаленные исходы у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. Наиболее важными факторами риска неблагоприятных исходов являются незрелость ребенка (низкая масса тела и малый срок гестации), наличие исходно тяжелого гипоксического поражения головного мозга и легких, а также полиорганность поражения. Инфекционные осложнения (особенно вентилятор-ассоциированная пневмония) наиболее часто являются причиной длительного сохранения тяжести состояния.

Неблагоприятный исход может определяться не только тяжелым поражением одного органа, но и сочетанным поражением нескольких органов и систем с умеренным нарушением функций каждого из них. При этом наибольшего внимания заслуживает состояние почек, которые поражаются в подавляющем большинстве случаев у детей, перенесших тяжелую гипоксию, и несут основную нагрузку по выведению ксенобиотиков в позднем неонатальном периоде. Именно для головного мозга, легких и почек морфологически была выявлена четкая этапность поражения, которая коррелировала с рентгенологической и нейросонографической картиной для первых двух органов и не имела лабораторного подтверждения с использованием традиционных маркеров для почек.

Ятрогенный характер бронхолегочной дисплазии не вызывает сомнений, но таким же, зависимым от проводимой терапии, является поражение канальцевого эпителия почек и развитие холестаза у новорожденных, получающих массивное медикаментозное лечение. Маркерами данных поражений являются активность ГГТ мочи и сыворотки крови соответственно.

Применения ряда препаратов (антибиотики) избежать невозможно, можно попытаться лишь оптимизировать терапию под контролем мониторинга «входящей» и «собственной» микрофлоры, состояния печени и почек. Использование же диуретиков в некоторых ситуациях (вентрикуломегалия при поражении головного мозга средней тяжести) необходимо ограничивать с учетом показаний и противопоказаний к их назначению.

В заключение работы был проведен сравнительный анализ ближайших исходов у детей, получавших «щадящее» лечении (30 человек) и 30 детей из катамнестической группы, подобранных по принципу «случай – контроль». В результате коррекции терапии отмечалась тенденция к улучшению одного из показателей, определяющих как ближайшие, так и отдаленные исходы – длительности сохранения оценки по шкале NTISS 10 баллов и более. Данный показатель составил 20,83+15,75 суток для детей катамнестической группы и 16,07+9,77 суток для основной группы (z=1,944; p=0,051).

Таким образом, дальнейшая работа в данном направлении может привести к снижению сроков госпитализации и улучшению исходов у детей, перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде.

Выводы:

Среди детей, родившихся с массой тела 1500 г и более и перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде, в младшем школьном возрасте имели I-II группу здоровья 48%, являлись детьми-инвалидами 15%.
К факторам риска, определяющим неблагоприятный отдаленный исход, относятся масса тела менее 2500 г, угроза выкидыша у матери во время данной беременности, неонатальные судороги, сохранение оценки по шкале NTISS более 20 баллов в течение двух недель и более.
Полиорганность поражения отмечается у всех детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. При этом полиорганная недостаточность развивается лишь у 8% детей. Клинически постгипоксические нарушения функций ЦНС имели в неонатальном периоде 100% детей, дыхательной системы – 97%, почек – 76%, сердечно-сосудистой системы – 57%; желудочно-кишечного тракта – 43%.
К факторами, определяющим неблагоприятный ближайший исход, относятся срок гестации 34 недели и менее, масса тела при рождении 2 кг и менее, максимальная оценка по шкале NTISS 30 баллов и более, сохранение оценки по шкале NTISS более 20 баллов в течение двух недель, тяжелая ишемия головного мозга, поражение дыхательной системы, потребовавшее вентиляции с «жесткими» параметрами, наличие инфекционных осложнений и сумма баллов органных поражений в конце первой недели жизни 7 и более.
На основании морфологических исследований установлена четкая этапность формирования поражения головного мозга (нарастание лейкомаляции и вентрикуломегалии), легких (формирование бронхолегочной дисплазии) и почек (от дистрофических изменений к интерстициальному нефриту и некротическому нефрозу) у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.
При гипоксическом повреждении почек после первичной стабилизации состояния превалирует поражение канальцевого аппарата, поэтому наиболее адекватным методом оценки их состояния, начиная с 4-7 суток жизни, является определение ферментурии, а именно, активности гамма-глютамилтрансферазы мочи.
Для оценки состояния печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, наиболее информативным является определение активности следующего комплекса ферментов: аланинаминотрансферазы, псевдохолинэстеразы и гамма-глютамилтрансферазы сыворотки крови; при этом активность гамма-глютамилтрансферазы должна интерпретироваться в сочетании с уровнем прямого билирубина и/или значением билирубинового показателя. При этом сочетание цитолитического с гепатодепрессивным синдромом характерно для раннего неонатального периода, развитие холестаза – для позднего.
Уровень бикарбонатов крови и мочи может служить одним из прогностических маркеров развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести. Прогностическое значение имеют уровень бикарбонатов венозной крови менее 21 ммоль/л на 4-7 сутки жизни и концентрация бикарбонатов мочи менее 5 ммоль/ммоль креатинина на 4-7 сутки жизни. Для детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, данные показатели прогностического значения не имеют.
Поражения почек (канальцевые нарушения) и печени (холестатические проявления) могут развиваться или усугубляться вследствие побочных эффектов проводимой терапии, в том числе при использовании антибактериальных препаратов и диуретиков.
Для повышения эффективности и минимизации побочных эффектов антибактериальная терапия должна назначаться с учетом нескольких факторов: возможная «входящая» флора роддома, результаты мониторинга «собственной» флоры отделения, функциональное состояние печени и почек.

Практические рекомендации

При наблюдении за детьми, имеющими в анамнезе тяжелую гипоксию в перинатальном периоде, следует учитывать высокий риск развития аллергических заболеваний, хронических заболеваний органов дыхания и нарушений физического развития. При проведении диспансеризации данной группы детей в школьном возрасте в комплекс обследований следует включать исследование функции внешнего дыхания, в частности ФЖЕЛ и ОФВ1.
При оценке степени соединительнотканной дисплазии у детей, перенесших тяжелую гипоксию, следует учитывать возможность приобретенного характера некоторых признаков, в частности воронкообразной деформации грудной клетки.
Уровень сывороточного креатинина после стабилизации состояния новорожденного, перенесшего тяжелую гипоксию, не может считаться корректным критерием степени поражения почек. При подозрении на снижение скорости клубочковой фильтрации в данном случае необходимо исследование клиренса эндогенного креатинина традиционным способом.
Исследование парциальных функций почек (секреция и реабсорбция) на фоне повышенной активности ГГТ непоказательно вследствие наличия структурных изменений канальцевого эпителия.
Исследование уровня бикарбонатов мочи для прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести, должно проводиться до назначения ингибиторов карбангидразы при условии сохранности функций канальцевого эпителия (активность гамма-глютамилтрансферазы мочи не более 57,47+1,17 МЕ/мг креатинина)
Мониторинг «входящей» микрофлоры роддомов города может осуществляться в городском неонатальном центре путем забора материала для исследования из ротоглотки ребенка непосредственно сразу после поступления

Список опубликованных по теме диссертации работ.

1. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Запевалова Т.А. Средние молекулы мочи как показатель нарушений функций почек у новорожденных// В сб. научных работ «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии»/ под ред. Прахова А.В., Артифексова С.Б. – Н.Новгород, издательство Николаев Ю.А., 2002 г. – с.85-86.

2. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Елисеева М.В., Радовский В.В., Мясников Ю.В., Поздеева Е.А Диагностическая ценность определения креатинина крови и мочи у новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии// Нижегородский медицинский журнал. -2002 г., №1 - с. 8-12

3. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Носова Т.В., Миронова А.И., Запевалова Т.А., Булдынская Л.И. Мониторинг микрофлоры и рациональная антибиотикотерапия у новорожденных // IX Российский национальный Конгресс «Человек и лекарство»// тезисы докладов. – Москва, 8-12 апреля 2002. – с. 317

4. Козлова Е.М. Канальцевые нарушения при ОПН у новорожденных// Материалы II Российского Конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». – Москва, 21-23 октября 2002 г. – с. 124

5. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М. Метод контроля за нефротоксическим действием лекарственных препаратов у новорожденных // I Всероссийский Конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»// материалы Конгресса. – Москва, 16-19 октября 2002 г. – с. 187

6. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Носова Т.В., Булдынская Л.И., Арбенина О.М. Тактика антибактериальной терапии в отделении реанимации новорожденных// Х российский национальный конгресс «Человек и лекарство»// тезисы докладов. – Москва, 7-11 апреля 2003 г. – с.47

7. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Булдынская Л.И. Диуретический эффект фуросемида у новорожденных в условиях интенсивной терапии // Х российский национальный конгресс «Человек и лекарство»// тезисы докладов. – Москва, 7-11 апреля 2003 г. – с. 290

8. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б. Причины повышения креатинина у недоношенных// II Всероссийский Конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»// материалы Конгресса. – Москва, 15-17 октября 2003 г. – с. 201

9. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Седышев В.И. Средние молекулы мочи в оценке состояния почек у новорожденных// Клиническая лабораторная диагностика. – 2003, № 10. – с.12-14

10. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Новожилов А.В., Чурин С.П., Музычук Л.Б. Нарушения канальцевых функций почек у новорожденных при тяжелой гипоксии // Материалы V Российского Форума «Мать и дитя». – Москва, 2003. – с. 538-539

11. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Радовский В.В., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б., Малышева Л.В., Чурин С.П., Новожилов А.В. Клинико-лабораторно-морфологические параллели при постгипоксической нефропатии у новорожденных// Проблемы клинической педиатрии: Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии НГМА/ под ред. С.Л. Нестерова, И.Г. Шиленка. – Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2004 – с.5-12

12. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б., Малышева Л.В., Чурин С.П., Новожилов А.В. Особенности метаболизма креатинина у новорожденных при гипоксии// Проблемы клинической педиатрии: Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии НГМА/ под ред. С.Л. Нестерова, И.Г. Шиленка. – Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2004 – с.13-19

13. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Колбасина Е.В., Носова Т.В., Малышева Л.В. Микробиологический мониторинг в отделении реанимации и интенсивной терапии// В сб. научных работ «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии» II выпуск/ под ред. Прахова А.В., Артифексова С.Б. – Н.Новгород, 2004 г. – с.156-159.

14. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Тюльтяева О.В.,Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Авдеева Н.И., Музычук Л.Б. Факторы риска развития холестаза у новорожденных, перенесших гипоксию// В сб. научных работ «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии» II выпуск/ под ред. Прахова А.В., Артифексова С.Б. – Н.Новгород, 2004 г. – с.159-162.

15. Козлова Е.М., Прахов А.В., Мясников Ю.В. Сочетанное поражение сердца и почек при перинатальной гипоксии у новорожденных// В сб. научных работ «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии» II выпуск/ под ред. Прахова А.В., Артифексова С.Б. – Н.Новгород, 2004 г. – с162-164.

16. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Радовский В.В., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б. Поражение почечных канальцев у новорожденных в критических состояниях// Российский педиатрический журнал – 2004, №3. – с. 26-28

17. Козлова Е.М., Бугрова Е.В., Халецкая О.В. Коррекция водно-солевого обмена у новорожденных, находящихся на ИВЛ// Педиатрическая фармакология. – 2005. Приложение. Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». – Москва, 3-4 октября 2005. – с. 87

18. Ремизова Н.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В. Применение ингибиторов карбангидразы у новорожденных, перенесших гипоксию// Педиатрическая фармакология. – 2005. Приложение. Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». – Москва, 3-4 октября 2005. – с. 127

19. Халецкая О.В., Шиленок И.Г., Нестеров С.Л., Фадеева Н.И., Садовникова И.В., Козлова Е.М. Разработка эффективных способов диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний у детей// Нижегородский медицинский журнал. – 2005, № 1. – с. 99-103

20. Ремизова Н.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В. Особенности нейросонографической картины у новорожденных с формирующимся гидроцефальным синдромом // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии// Материалы всероссийской конференции с международным участием «Бехтеревские чтения на Вятке», ч.2. – Москва-Киров, 2005. – с. 177-179

21. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Прахов А.В., Егорская Л.Е., Булдынская Л.И., Авдеева Н.И. Сочетанное поражение сердца, почек и печени при тяжелой перинатальной гипоксии у новорожденных// Материалы V съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Современные подходы к выявлению, лечению и профилактике перинатальной патологии». – М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2005. – с. 85-86

22. Козлова Е.М., Шкалова Л.В., Халецкая О.В., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И. Ранние осложнения перинатальной гипоксии// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала «Медицина – женщинам», 2005. – с. 29-30

23. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Ремизова Н.В., Бугрова Е.В., Шкалова Л.В., Солодова Е.В. Формирование органной патологии у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию// Ежегодная междисциплинарная научно-практическая конференция стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии». – 3-4 февраля 2006 г. – СПб. – с. 104-106

24. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Князева Е.В., Ремизова Н.В., Солодова Е.В. Особенности нейросонографической картины у новорожденных в критических состояниях// В сб. научных работ «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии» III выпуск/ под ред. Прахова А.В., Артифексова С.Б. – Н.Новгород, 2006г. – c.315-318.

25. Ремизова Н.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В., Запевалова Т.А. Особенности мозгового кровотока у новорожденных с вентрикуломегалией// Казанский медицинский журнал, том LXXXVII, 2006 г. – с.140-141

26. Козлова Е.М. Диагностика поражения печени и почек при тяжелой перинатальной гипоксии// Казанский медицинский журнал, том LXXXVII, 2006 г. – с.138-139

27. Князева Е.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В. Патогенетические подходы к реабилитации детей с заболеваниями бронхолегочной системы, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию// Материалы I Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный», 3-4 ноября 2006 г., Санкт-Петербург. – с.100-103

28. Козлова Е.М. Особенности выведения кальция и фосфора у новорожденных, перенесших гипоксию// Материалы I Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный», 3-4 ноября 2006 г., Санкт-Петербург. – с.103-105

29. Козлова Е.М., Ремизова Н.В., Халецкая О.В., Суслова М.А., Запевалова Т.А. Влияние актовегина на церебральный кровоток у новорожденных, перенесших// Материалы XIII Российского Конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2007. – с.136

30. Козлова Е.М., Князева Е.В., Халецкая О.В., Носова Т.В. Инфекционные осложнения и рациональная антибиотикотерапия в отделении реанимации новорожденных// Материалы XIII Российского Конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2007. – с.112

31. Князева Е.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В., Большухина И.Е. Состояние дыхательной системы у детей школьного возраста, перенесших в перинатальный период тяжелую гипоксию// Нижегородский медицинский журнал. - №8, 2006 г. – с. 19-23

32. Ремизова Н.В., Халецкая О.В., Козлова Е.М. Клинико-нейросонографические и биохимические маркеры развития вентрикуломегалии у новорожденных с перинатальным поражением центральной нервной системы// Нижегородский медицинский журнал. - №8, 2006 г. – с. 181-183

33. Козлова Е.М. Особенности позднего неонатального периода у детей с перинатальной гипоксией// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала//»Педиатрия» - Сборник материалов и тезисов педиатрического форума Приволжского федерального округа «Здоровье детей – шаг в будущее». – 13-15 июня 2007, Нижний Новгород. – с. 33-34

34. Ремизова Н.В., Халецкая О.В., Козлова Е.М., Суслова М.А., Запевалова Т.А. Клинико-патогенетические аспекты формирования гипертензионно-гидроцефального синдрома у новорожденных детей с постгипоксическим поражением головного мозга// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала//»Педиатрия» - Сборник материалов и тезисов педиатрического форума Приволжского федерального округа «Здоровье детей – шаг в будущее». – 13-15 июня 2007, Нижний Новгород. – с.36-37

35. Князева Е.В., Халецкая О.В., Козлова Е.М., Егорская Л.Е. Формирование бронхолегочной патологии у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию по данным катамнеза// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала//»Педиатрия» - Сборник материалов и тезисов педиатрического форума Приволжского федерального округа «Здоровье детей – шаг в будущее». – 13-15 июня 2007, Нижний Новгород. – с.176-178

36. Князева Е.В., Халецкая О.В., Козлова Е.М. Состояние бронхолегочной системы у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала//»Педиатрия» - Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции педиатров «актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков». – 10-11 мая 2007 г, Нижний Новгород. – с.49-51

37. Kozlova E., Khaletskaya O., Shunkina G., Suslova M Activity of cerebrospinal gammaglutamyltranspeptidase in neonates with subarachnoidal hemorrhages// 25^th International Congress of Pediatrics/Abstracts. – Athens, Greece, 2007

38. Козлова Е.М., Носова Т.В., Булдынская Л.И., Халецкая О.В., Колбасина Е.В., Ефремова Е.В. Возможности мониторинга «входящей» флоры отделения реанимации новорожденных// Материалы IV Российского Конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия». – Москва, 2007. – с. 142-143

39. Козлова Е.М., Князева Е.В., Халецкая О.В., Большухина И.Е., Булдынская Л.И. Состояние бронхолегочной системы в младшем школьном возрасте у детей, находившихся на искусственной вентиляции в периоде новорожденности// Материалы IV Российского Конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия». – Москва, 2007. – с.141-142

40. Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Халецкая О.В., Булдынская Л.И. Особенности кальциево-фосфатного обмена у новорожденных в критических состояниях// Материалы VI Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва, 2007. – с.128

41. Козлова Е.М., Князева Е.В., Халецкая О.В., Егорская Л.Е. Маркеры дисплазии соединительной ткани у детей, находившихся на лечении в отделении реанимации новорожденных// Материалы VI Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва, 2007. – с.128

42. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Булдынская Л.И., Мясников Ю.В. Полиорганная патология у новорожденных при критических состояниях// Вестник интенсивной терапии. - №6, 2007. – с.38

43. Халецкая О.В., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Шкалова Л.В. Полиорганные поражения у новорожденных при тяжелой гипоксии// Медицинский альманах. - №1, 2007. – с. 84-88

44. Козлова Е.М., Ремизова Н.В., Халецкая О.В. Динамика клинических и нейросонографических показателей у новорожденных, перенесших гипоксию средней тяжести// Материалы II Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный». – Санкт-Петербург, 2007. – с.35-36

45. Козлова Е.М., Ремизова Н.В., Халецкая О.В., Шунькина Г.Л. Патогенетические аспекты формирования вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести// Материалы II Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный». – Санкт-Петербург, 2007. – с.36-37

46. Халецкая О.В., Шиленок И.Г., Нестеров С.Л., Фадеева Н.И., Максимов А.И., Козлова Е.М., Садовникова И.В., Туш Е.В. Обоснование новых подходов к диагностике , лечению и профилактике детских болезней// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей// сборник статей под ред. проф. О.В. Халецкой. – Нижний Новгород; изд-во НГМА, 2008. – с. 26-35

47. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Шунькина Г.Л., Суслова М.А., Хабаров В.А. Динамика активности ферментов ликвора у новорожденных с гипоксическим поражением головного мозга// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей// сборник статей под ред. проф. О.В. Халецкой. – Нижний Новгород; изд-во НГМА, 2008. – с. 41-45

48. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Шунькина Г.Л.. Булдынская Л.И. Информативность исследования функций почек при перинатальной гипоксии// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей// сборник статей под ред. проф. О.В. Халецкой. – Нижний Новгород; изд-во НГМА, 2008. – с.57- 62

49. Князева Е.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В., Мухина И.В. Состояние вегетативной нервной системы у детей школьного возраста, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию (по данным катамнеза)// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей// сборник статей под ред. проф. О.В. Халецкой. – Нижний Новгород; изд-во НГМА, 2008. – с.115-119

50. Козлова Е.М., Ремизова Н.В., Халецкая О.В., Шунькина Г.Л. Применение диакарба при вентрикуломегалии новорожденных// Материалы III Междисциплинарного Конгресса «Ребенок, врач, лекарство». – СПБ, 2008. – с.52-55

51. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Князева Е.В., Шунькина Г.Л., Уткин И.А., Булдынская Л.И. Полиоорганная недостаточность у новорожденных при тяжелой гипоксии// Материалы III Междисциплинарного Конгресса «Ребенок, врач, лекарство». – СПБ, 2008. – с. 55-58

52. Халецкая О.В., Ремизова Н.В., Козлова Е.М., Суслова М.А. Клинико-патогенетические аспекты формирования вентрикуломегалии у новорожденных при перинатальной гипоксии// Медицинский альманах - № 3 (2) 2008. – с. 112-116

53. Козлова Е.М., Ремизова Н.В., Халецкая О.В Гидроцефалия у новорожденных с перинатальным повреждением головного мозга средней степени тяжести// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - №4, 2009. – с. 12-15

Патенты на изобретение

1. Шиленок И.Г., Нестеров С.Л., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б. Способ диагностики состояния почек у новорожденных// Патент на изобретение № 2218566 от 03.06.03

2. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Ремизова Н.В., Шевченко А.А. Способ прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию// Патент на изобретение № 2314526 от 10.01.08

Список сокращений

АлАт – аланинаминотрансфераза

АсАт - аспартатаминотрансфераза

ГГТ – гамма-глютамилтрансфераза

ДИ – доверительный интервал

ДЦП – детский церебральный паралич

ЖЕЛ – жизненная емкость легких

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИР – индекс резистентности

ИФА – иммуноферментный анализ

КФК - креатинфосфокиназа

КЭК – клиренс эндогенного креатинина

НГОБ – неферментирующие грамотрицательные бактерии

ОР – относительный риск

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ОФВ₁ – объем форсированного выдоха за 1 с
ПИВК – пери- интравентрикулярные кровоизлияния

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

ХЭ – псевдохолинэстераза

ЦНС – центральная нервная система

ЩФ – щелочная фосфатаза

СРАР – continuous positive airway pressure

HCO₃ – ионы бикарбонатов

HF – высокочастотные колебания

LF - низкочастотные колебания

NTISS - Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System

TP – общая мощность спектра

VLF – очень низкочастотные колебания

Blog

Содержание

КЭК – клиренс эндогенного креатинина

ОР – относительный риск

NTISS - Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System