Учебно-методическое пособие Минск 2007 удк 616-053. 2-097(075. 8)
| Вид материала | Учебно-методическое пособие |
- Учебно методическое пособие Минск 2007 удк 616. 16 002. 151 053. 1 (075., 476.7kb.
- Учебно-методическое пособие Минск бгму 2010 удк 616-092. 19-097 (075., 705.49kb.
- Учебно методическое пособие Минск 2006 удк 616. 42-006. 441-053. 2(075., 1819.29kb.
- Учебно-методическое пособие Минск, Белмапо 2007 удк 616. 9: 579. 845] 053. 2-036-07-08-084, 782.51kb.
- Учебно-методическое пособие минск 2006 г. Удк 616-053. 2/. 6-084-08(075., 769.65kb.
- Учебно методическое пособие Минск 2004 удк 616. 15 053. 2: 362. 147, 619.1kb.
- Учебно-методическое пособие Минск 2009 удк 616. 24(075., 960.79kb.
- Учебно-методическое пособие Минск 2009 удк 618. 19-006. 03 (075. 9) Ббк 57. 15я73, 956.31kb.
- Учебное пособие Тверь, 2007 удк 616-053. 5-084 (613. 955) ббк 51., 7388.84kb.
- Пособие для врачей Минск, 2006 удк 616. 8-053. 2(476), 404.21kb.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
КАФЕДРА МИКРОБИОЛОГИИ, ВИРУСОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ
Л. П. Титов, Е. Ю. Кирильчик, Т. А. Канашкова
ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ, РАЗВИТИЯ
И ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА
Учебно-методическое пособие
Минск 2007
УДК 616–053.2–097(075.8)
ББК 57.31 я 73
Т 45
Утверждено Научно-методическим советом университета
в качестве учебно-методического пособия 24.04.2007 г., протокол № 8
Рецензенты: д-р мед. наук, проф. А. В. Сукало; д-р биол. наук, проф. Б. А. Слука
Титов, Л. П.
Т 45 Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма : учеб.-метод. пособие / Л. П. Титов, Е. Ю. Кирильчик, Т. А. Канашкова. – Минск : БГМУ, 2007. – 28 с.
ISBN 978-985-462-762-5.
О
тражены основные закономерности формирования и функционирования иммунной системы детского организма в пре- и постнатальный периоды жизни. Рассматриваются основные критические периоды развития иммунной системы детского организма и иммунологические отношения матери и плода.Предназначается студентам педиатрического факультета 2–6-го курсов.
УДК 616–053.2–097(075.8)
ББК 57.31 я 73
ISBN 978-985-462-762-5 © Оформление. Белорусский государственный
медицинский университет, 2007
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
CD — cluster of differentiation/designation (кластер дифференцировки)
ГКГС — главный комплекс гистосовместимости
ЕКК — естественные киллерные клетки
ИЛ — интерлейкин
ИФН-γ — интерферон-γ
КОЕ-ГМ — колониеобразующая единица гранулоцитарно-макрофагального ряда
ТКР — Т-клеточный рецептор
Тх1 типа — Т-хелперы 1-го типа
Тх2 типа — Т-хелперы 2-го типа
ФНО-α — фактор некроза опухолей-α
ИММУННАЯ СИСТЕМА ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА
Развитие индивидуума в онтогенезе происходит в соответствии со свойственной ему стратегией генома, т. е. совокупностью и особенностями реализации генетической информации, закрепленной предшествующей эволюцией и унаследованной от родителей. В соответствии с этим в определенные периоды формирования индивидуума происходят события, включающие/выключающие механизмы регуляции определенных групп генов иммунной системы, ответственных за морфофункциональное становление, единство, эффекторную и регуляторную эффективность неспецифических и специфических процессов иммунологического надзора и противоинфекционного иммунитета.
Наиболее важными, с этой точки зрения, в развитии иммунной системы человека являются внутриутробный и детский периоды.
ЗАКЛАДКА И ФОРМИРОВАНИЕ ОРГАНОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Фетальная печень играет важную роль в кроветворении плода и по своей функции вполне может рассматриваться как орган иммунной системы. В фетальной печени и кровяных островках желточного мешка на 3–8-й неделе эмбриогенеза появляются первые стволовые клетки. Наибольшее значение данный орган имеет для развития, созревания и дифференцировки В-клеток.
Костный мозг закладывается на 4–5-й неделе эмбриогенеза и с этого времени выполняет все функции центрального органа иммунитета.
Тимус формируется в области 3–4-го глоточных карманов. Его закладка происходит на 4–5-й неделе. К 6-й — тимус характеризуется эпителиальной структурой, на 7–8-й — заселяется лимфоцитами, а к концу 12-й — его формирование завершается.
Селезенка закладывается на 5–6-й неделе.
Кроме того, на 5–6-й неделе происходит закладка лимфатических узлов и других вторичных лимфоидных органов. Несколько позже, на 9–14-й неделе, закладываются миндалины (вначале нёбная и глоточная), затем начинают развиваться лимфоидные узелки аппендикса и лимфоидные бляшки тонкой кишки (14–16-я), языка (24–25-я) и трубные миндалины (28–32-я). Закладка лимфоидных образований происходит под эпителием пищеварительной трубки в виде скопления эпителия, трансформирующегося затем в ретикулярную ткань. Именно в эту ткань впоследствии и заселяются лимфоидные клетки и их предшественники. Окончательное формирование первичных и вторичных лимфоидных органов заканчивается в постнатальном периоде (табл. 1).
Таблица 1
Этапы развития центральных и периферических органов
иммунной системы детского организма
| Орган, структура | Закладка органа (лимфоидного образования), нед. эмбриогенеза | Появление лимфоидных узелков, нед. эмбриогенеза | Появление центров размножения в лимфоидных узелках |
| Костный мозг | 4–5 | — | — |
| Тимус | 4–5 | — | — |
Окончание табл. 1
| Орган, структура | Закладка органа (лимфоидного образования), нед. эмбриогенеза | Появление лимфоидных узелков, нед. эмбриогенеза | Появление центров размножения в лимфоидных узелках |
| Нёбные миндалины | 9–12 | 18–22 | 1–2 год жизни |
| Глоточная миндалина | 12–14 | После рождения | То же |
| Язычная миндалина | 24–25 | 32–34 | » |
| Трубные миндалины | 28–32 | После рождения | » |
| Лимфоидные бляшки | 14–16 | 16–20 | 3 месяца после рождения |
| Лимфоидные узелки в слизистой оболочке внутренних органов | 16–18 | 20–22 | Новорожденные |
| Аппендикс | 14–16 | 16–20 | 2 недели после рождения |
| Лимфатические узлы | 5–6 и позже | 20–22 и позже | 1 год жизни |
| Селезенка | 5–6 | 16–20 | То же |
Особенности формирования органов иммунной системы в онтогенезе:
- ранняя закладка органов иммунной системы в эмбриогенезе;
- морфофункциональную основу паренхимы органов составляет лимфоидная ткань;
- к моменту рождения основные органы достигают достаточной для развития адекватного адаптивного иммунного ответа зрелости;
- интенсивное увеличение массы органов (особенно вторичных) в детском и подростковом возрасте (табл. 2);
- выраженная вариабельность массы лимфоидной ткани и количественного содержания клеток иммунной системы (полиморфно- и мононуклеарных фагоцитов, лимфоцитов) в популяции детей и взрослых (варьируется в 2–3 раза);
- ранняя возрастная инволюция (старение) лимфоидной ткани, особенно тимуса, замещение ее соединительной и жировой тканями.
Таблица 2
Эволюция массы органов иммунной системы и лимфоидных образований
у детей разных возрастов
| Возраст | Масса органов, г | ||
| Тимус | Селезенка | Лимфоидные образования | |
| Новорожденные | 15,5 | 0,5 | 1,4 |
| 1–5 лет | 25,7 | 44,0 | 11,4 |
| 6–10 лет | 29,4 | 52,0 | 14,25 |
| 11–15 лет | 29,41 | 96,0 | 12,0 |
Сохранение морфофункциональных свойств и функции органов иммунной системы, сбалансированность главных звеньев — основа обеспечения долголетия индивидуума.
Лимфоциты. Кроветворные стволовые клетки в процессе эмбрионального развития человека первоначально возникают в желточном мешке, затем мигрируют в зародышевую печень, оттуда — в тимус и костный мозг. У 4-месячного плода костный мозг становится основным местом кроветворения. Впервые лимфоциты появляются:
- в крови — на 7–8-й неделе;
- тимусе — 8-й;
- лимфатических узлах — 10-й;
- селезенке — 11-й;
- слизистой оболочке кишечника — 12-й;
- пейеровых бляшках — 15–16-й неделе.
Содержание лейкоцитов в крови плода на 12-й неделе составляет 1000 кл./мл, а на 25-й — 25 000 кл./мл.
ФОРМИРОВАНИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ В ОНТОГЕНЕЗЕ
Неспецифические механизмы иммунной системы играют первостепенную роль в защите организма ребенка на ранних этапах онтогенеза. Они включают гуморальные и клеточные факторы.
В эмбриональном периоде общая активность системы комплемента плода по классическому пути выявляется уже на 6–8-й неделе и составляет около 60 % таковой у взрослого человека, а активность альтернативного пути — примерно 35–50 %. Соответственно выявляется и гемолитическая активность отдельных компонентов — С1–С9, а также факторов альтернативного пути данной системы — В, I, Р, Н. Основную роль в биосинтезе компонентов комплемента выполняет печень.
Содержание фибронектина (компонента внеклеточного матрикса) у плода составляет 50 % концентрации у взрослых. Он выполняет важную защитную функцию. При снижении его биосинтеза у детей развиваются респираторные инфекции, респираторный дистресс-синдром, бактериемия и сепсис.
Биосинтез цитокинов (интерферонов и некоторых интерлейкинов) отмечается на 10-й неделе и также составляет 40–50 % от уровня взрослых.
Фагоцитарная функция гранулоцитов плода созревает к 12-й неделе беременности и, как правило, носит незавершенный характер. Это обусловлено сниженным хемотаксисом, а также несовершенством внутриклеточных механизмов бактерицидности.
Система мононуклеарных фагоцитов (моноциты, макрофаги) плода в это время также функционально неполноценна.
Одним из важнейших факторов естественного иммунитета являются дендритные клетки (ДК). У плода и новорожденных они характеризуются выраженной недостаточностью антигенпрезентирующей функции и способности стимулировать CD4+Tх1 типа. ДК нуждаются в поступлении в организм микроорганизмов и их компонентов, которые стимулируют их созревание и повышают продукцию цитокинов (ИЛ-12), поддерживающих развитие Tх1 типа. Определенную роль в этом играет полиморфизм рецепторов, способных распознавать паттерны патогенности микроорганизмов — TLRs и CD14. Уровень экспрессии этих рецепторов на мембране клеток естественного иммунитета и наличие в окружающей среде компонентов микробного происхождения (ЛПС, РНК, ДНК, пептидогликанов) обеспечивают постоянную стимуляцию ДК, более эффективное созревание и способствуют «обучению» CD4+Tх1 типа, повышают их количественное содержание и функциональную активность.
Функция естественных киллеров также характеризуется низким уровнем активности и малоэффективна.
ФОРМИРОВАНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ КОМПЕТЕНТНОСТИ.
В-СИСТЕМА ЛИМФОЦИТОВ ПЛОДА
Пре-В-лимфоциты выявляются у плода в фетальной печени на 8-й неделе беременности. Экспрессия В-лимфоцитами sIgM проявляется на 10-й неделе. Фетальные В-клетки экспрессируют только молекулы IgM, без экспрессии — IgD. Экспрессия sIgA, IgG и IgD определяется с 11–12-й недели беременности. В этот же период отмечается повышенная экспрессия В-лимфоцитами молекулы CD5.
В-лимфоциты новорожденных дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие IgM, но они не могут переключаться на клетки, продуцирующие IgG и IgA. Это объясняется еще недостаточно эффективной помощью СД4+ Т-лимфоцитов-хелперов.
Синтез собственных специфических антител IgM изотипа плазматическими клетками плода отмечается на 20–24-й неделе беременности, в крови плода присутствуют незначительные количества IgM и IgA.
Содержащиеся в крови плода антитела IgG класса имеют материнское происхождение и защищают его от того спектра патогенов, к которым у матери в процессе жизни сформировался постинфекционный или поствакцинальный приобретенный иммунитет. Транспорт IgG через плаценту (трансплацентарная передача антител) начинается на 8-й неделе. В низкой концентрации (ниже 0,1 г/л) они циркулируют в крови плода примерно до 17–20-й недели. Затем их концентрация начинает постепенно возрастать примерно до 30-й недели и составляет около 5–10 % материнского уровня. Эти же антитела формируют пассивный иммунитет, защищающий ребенка от инфекции в первые 3–6 месяцев постнатального периода жизни.
У преждевременно рожденных детей концентрация иммуноглобулинов в крови заметно ниже, чем у родившихся в срок.
В-система лимфоцитов новорожденных
Содержание В-лимфоцитов у новорожденных повышенное. Они экспрессируют молекулы IgM и IgD на мембране клеток. В пуповинной крови новорожденных определяются IgM и IgG изотипов. IgA и IgE либо не выявляются, либо обнаруживаются крайне редко.
После рождения материнские иммуноглобулины постепенно подвергаются катаболизму и выводятся, их концентрация в крови прогрессивно снижается (рис. 1).
Рис. 1. Динамика материнских и собственных иммуноглобулинов
сыворотки крови плода и новорожденного
К 3–4-му месяцу жизни происходит становление биосинтеза собственных IgG, и их концентрация к этому времени составляет примерно 30–40 % от уровня у взрослых. В последующем их содержание постепенно возрастает и к концу 1-го года жизни достигает 50–60 % концентрации у взрослых.
К этому времени концентрация IgM сыворотки крови ребенка практически достигает уровня взрослых. Повышенное содержание IgM в крови новорожденных является неблагоприятным признаком и часто свидетельствует о внутриутробном инфицировании плода (краснуха, сифилис, герпес, ВИЧ и др.).
Специфический иммунный ответ плода развивается на разнообразные внутриматочные инфекции, а также иммунизацию матери анатоксинами и вакцинами. При внутриутробном инфицировании плода отмечается активация всех компонентов иммунной системы. При этом продуцируются в основном IgM. Следствием внутриутробного инфицирования является повышение вероятности (риска) формирования разнообразной иммунопатологии в раннем или отдаленном периодах. В ряде случаев синтез антител иммунной системой новорожденного начинается с существенными задержками или вовсе может отсутствовать. Ответ иммунной системы новорожденного на полисахаридные антигены отмечается у плода с 6-го месяца. Иммунный ответ организма новорожденного на белковые антигены возможен преимущественно при оказании помощи В-лимфоцитам со стороны Т-лимфоцитов посредством прямого контакта и значительно слабее, чем у детей старших возрастов и взрослых.
Продукция собственных IgА заметно отстает и к концу первого года составляет только 25–30 % от уровня взрослых. Секреторные IgA и специфические антитела данного изотипа в секретах появляются на 3–4-м месяце жизни. Содержание IgG и IgA у детей 5–6 лет практически достигает уровня у взрослых. Уровень секреторных IgA у детей в 3–4 раза ниже, чем у взрослых, и достигает необходимой концентрации только к 10–15 годам. Иммунный ответ детей на полисахаридные вакцины — Haemophilus influenzae, Pseudomonas, Streptococcus pneuniae — ослаблен вплоть до 2-летнего возраста.
В крови новорожденных IgE не выявляются, к 4–6 годам их концентрация увеличивается, а достигает уровня взрослых к 8–11 годам.
Т-СИСТЕМА ИММУНИТЕТА ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО
Протимоциты — CD7+- клетки — выявляются в фетальной печени и желточном мешке плода на 7-й неделе беременности. Т-клетки с фенотипом CD4+ и CD8+, экспрессирующие ТКР, появляются в фетальной печени и селезенке плода на 14-й неделе беременности.
В кроветворных и лимфоидных органах 14–28-недельного плода человека отсутствуют клетки с классическим мембранным фенотипом Treg (CD4+CD25+) при одновременном наличии Т-клеток с экспрессией гена FOXP3, кодирующего фактор транскрипции, контролирующий развитие Treg. У плода отмечается повышенное соотношение CD4+/CD8+ Т-клеток, которое постепенно к периоду новорожденности снижается до 3,0–2,5, а в возрасте 6–7 лет соответствует таковому у взрослых.
Все неонатальные Т-лимфоциты экспрессируют молекулу CD38+ (маркер тимоцитов). экспрессируют CD45RA (маркер наивных Т-клеток) 90 % неонатальных Т-клеток, до 60 % Т-клеток — CD45RO (маркер клеток памяти).
Неонатальные Т-клетки и Т-клетки новорожденных существенно слабее, чем Т-лимфоциты взрослых. Данные клетки пролиферируют на митогены
(КонА, ФГА), а также на аллогенные антигены и суперантигены. Они продуцируют определенный спектр цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 (примерно
10 % от уровня у взрослых), ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 (10–50 % от уровня у взрослых).
Содержание интерферонов-α и -β, ФНО-α соответствует уровню у взрослых, а γ-интерферона составляет 10 % от нормы.
Регуляторная функция Т-системы лимфоцитов еще несовершенная и ослабленная. Низкое содержание иммуноглобулинов и невозможность переключения их классов связаны с недостаточностью образования соответствующих цитокинов, снижением экспрессии их рецепторов (ИЛ-2R) и молекулы CD40L на мембране Т-лимфоцитов.
Цитотоксическая активность Т-лимфоцитов составляет 30–60 % от уровня активности Т-клеток взрослого человека, т. е. также снижена.
Способность Т-системы плода к реакциям отторжения начинает проявляться с 13-й недели внутриутробного периода, а к реакциям гиперчувствительности замедленного типа — гораздо позже.
ФОРМИРОВАНИЕ АТОПИЧЕСКОГО СТАТУСА ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО
Воздействие аллергенов, характер питания, курение и инфекции у матери играют первостепенную роль в стимуляции иммунной системы плода, развитии потенций и направленности иммунного ответа. Т-клеточный иммунный ответ на первичное воздействие аллергена может диктовать природу и направление формирования иммунологической памяти в последующие более поздние периоды жизни ребенка.
Раннее воздействие на организм аллергенов, когда иммунная система менее сформированная, является наиболее предпочтительным для преимущественной и избыточной стимуляции функции Tх2 типа. Наиболее демонстративно это проявляется у генетически предрасположенных к иммунопатологии индивидуумов.
Иммунная система плода, как правило, отвечает на воздействие аэро- и пищевых аллергенов, поступающих в материнский организм в период беременности, специфическим лимфопролиферативным иммунным ответом и биосинтезом аллергенспецифических антител. Таким образом, спектр неблагоприятных привычек матери, ее профессиональная деятельность в экологически агрессивной среде и характер поведения в значительной мере определяют направленность сенсибилизации и специализированного аллергенспецифического «обучения» иммунной системы плода. То есть иммунная система плода оказывается своеобразным заложником наследования генетических, поведенческих и средовых факторов матери, предрасполагающих к развитию аллергии или наоборот защищающих его.
Существенные различия в способности развивать аллергенспецифический ответ имеются у «атопических» и «неатопических» индивидуумов. Иммунный статус новорожденных характеризуется доминированием функции СD4+Tх2 типа и повышенным синтезом соответствующего спектра цитокинов
(ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). С другой стороны, новорожденные с высоким риском развития атопии характеризуются сниженной продукцией ИФН-γ и, следовательно, сниженной функцией CD4+Tх1 типа. В постнатальном периоде, в первые годы жизни, у «неатопических» детей избыточная функция Tх2 типа быстро падает, при этом достигается баланс между количественным и функциональным состояниями субпопуляций Tх2/Tх1, характерный для иммунного статуса нормального индивидуума. В противоположность этому у детей с «атопическим статусом» избыточная функция CD4+Tх2 типа поддерживается и впоследствии может возрастать. Так, у новорожденных содержание Т-лимфоцитов — 2500–4000 кл./мкл, что существенно выше, чем у ребенка и взрослого. В прил. 1 представлены данные о количественном содержании Т-лимфоцитов у детей разных возрастных групп. С возрастом отмечается снижение общего содержания Т-лимфоцитов и субпопуляций CD4+ и CD8+ Т-клеток, причем уменьшение содержания CD4+ Т-лимфоцитов происходит более быстрыми темпами, чем CD8+ Т-клеток.
Принципы гигиенической гипотезы и ранняя профилактика аллергии
Гигиеническая гипотеза, впервые предложенная Strachan в 1989 году, обосновывала взаимосвязь между количеством членов семьи, семейной/персональной гигиеной и чувствительностью к аллергическим заболеваниям.
На основании полученных данных были сформулированы основные положения гигиенической гипотезы:
а) в больших семьях риск развития аллергии снижен;
б) повышенный уровень воздействия микроорганизмов на иммунную систему защищает детей от развития сенсибилизации аллергенами, т. е. обеспечивает профилактику аллергии.
За последние десятилетия гигиеническая гипотеза подкреплена экспериментальными и другими исследованиями по эпидемиологии атопических заболеваний в развивающихся и развитых странах мира.
В настоящее время предполагается, что первичными мишенями для микробной стимуляции клеток естественного иммунитета (ДК, моноцитов, макрофагов) являются мембранные рецепторы CD14+ и Toll-like. Взаимодействие структур микроорганизмов с этими рецепторами стимулирует повышение активности клеток и их адекватное ситуации созревание. Активированные таким образом ДК «инструктируют» еще незрелую систему Т-лимфоцитов к образованию специфических CD4+ и CD8+ эффекторных клеток, Т-клеток памяти и Treg (рис. 2).
Рис. 2. Формирование механизмов естественного и адаптивного иммунитета у детей
в контексте гигиенической гипотезы