Новые подходы к фармакокоррекции неспецифических составляющих патогенеза токсических поражений 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14. 00. 16 патологическая физиология

Вид материала

Автореферат диссертации

Содержание

Список печатных работ
Список сокращений

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7

ВЫВОДЫ

Сочетанное применение бемитила с антидотами (метиленовый синий, цистамин) при токсической метгемоглобинемии (вызванной острой или хронической нитритной интоксикацией) имеет преимущество по сравнению с индивидуальными препаратами (монотерапией) и является эффективным средством коррекции ПОЛ в эритроцитах, головном мозге крыс, нормализует активность антиоксидантных и мембраносвязанных ферментов.
Включение бемитила в схему лечения, наряду с антидотами (М-холиноблокатором атропином, реактиватором холинэстеразы диэтиксимом), является эффективным методом коррекции нарушений активности Na⁺/K⁺ АТФазы и ПОЛ в мозге и сердце крыс, а также состояния мембран клеток (микровязкость, активность мембраносвязанных ферментов) в восстановительном периоде после тяжелых отравлений антихолинэстеразными ядами (карбофосом или армином).
Применение бемитила при циррозе печени (вызванном сочетанной интоксикацией полихлорированными бифенилами и этанолом) восстанавливает активность СДГ, МДГ, ферментов синтеза мочевины (аргиназы и КФС), каталазы, стабилизирует процессы ПОЛ, а также нормализует скорость использования Гл-6-Ф через пентозофосфатный шунт.
Бемитил при пероральном введении крысам проявляет свойства индуктора цитохрома Р450 смешанного типа, увеличивает суммарное содержание цитохрома Р450 в микросомах и монооксигеназную активность, сопряженную как с Ah-рецептор-зависимыми, так и с Ah-рецептор-независимыми изоформами, за исключением анилин-р-гидроксилазной активности.
Индуцирующий эффект бемитила в отношении монооксигеназной активности, реализуемой Аh-рецептор-зависимыми изоформами (4-нитроанизол-О-деметилазная, 2,5-дефинилоксазол-р-гидроксилазная, ЭРОД-активность), более выражен и максимален при однократном введении препарата. Бемитил in vitro в высоких концентрациях увеличивал экспрессию ЭРОД-активности в лимфоцитах, а в низких – БРОД-активности.
Фармакокинетика бемитила характеризуется высокой интенсивностью распределения в органы и ткани из крови. При курсовом введении кровь обладает способностью кумулировать препарат, преимущественно за счет накопления бемитила в эритроцитах.
Установлено модифицирующее влияние феномена фармакокинетической интерференции на фармакокинетические параметры бемитила и других лекарственных препаратов при совместном их применении в единой лекарственной форме.
У ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС даже через 20 лет после аварии обнаруживается дисбаланс процессов свободнорадикального окисления и снижение активности физиологической антиоксидантной системы, приводящие к окислительной деструкции макромолекул – липидов и белков, в связи с этим включение антиоксидантов с мембраностабилизирующими свойствами в комплексную реабилитацию пациентов из числа участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС – патогенетически обосновано и является эффективным методом коррекции нарушений ПОЛ.
Фармакологическая коррекция неспецифических механизмов патогенеза, возникающих в организме при различных видах интоксикаций, вносит существенный вклад в повышение эффективности комплексной терапии токсических поражений. В качестве средств коррекции неспецифических проявлений токсических поражений целесообразно использовать препараты группы актопротекторов – производных бензимидазола.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ

Фармакокинетика актопротекторов – производных бензимидазола и адамантана в головном мозге крыс при однократном и курсовом введении // Тез. докл. Междунар. науч. конф. «Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника». – Минск. – 2001. – С. 130–131 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Сорокиной Е.А., Красных Л.М., Сибиряком С.В.).
Фармакокинетика актопротекторов – производных бензимидазола и адамантана в печени крыс при однократном и курсовом введении // Там же. – С. 131–132 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Сорокиной Е.А., Красных Л.М., Сибиряком С.В.).
Влияние актопротекторов производных бензимидазола на содержание цитохрома P450 и монооксигеназные активности в печени крыс // Там же. – С. 139–140 (в соавторстве с Сорокиной Е.А., Сибиряком С.В., Сергеевой С.А.).
Клиническая фармакокинетика бемитила // Тез. науч. раб. I Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств в России». – М. – 2001. – С. 94 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Влияние бемитила на цитохром-P-450-зависимые монооксигеназы // Там же. – С. 246 (в соавторстве с Сибиряком С.В., Сорокиной Е.А., Сергеевой С.А.).
Клиническая эффективность актопротектора бемитила при остром стенозирующем ларинготрахеите у детей: пилотное исследование // Тез. докл. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – С. 119 (в соавторстве с Петровым В.И.).
Клиническая фармакокинетика пирабела // Там же. – С. 525 (в соавторстве с Шустовым Е.Б., Сергеевой С.А.).
Экспериментальная фармакокинетика бромитила // Там же. – С. 605–606 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Красных Л.М.).
Кинетика распределения бемитила в печени и мозге крыс // Там же. – С. 694 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Кинетика проницаемости актопротекторов через гематоэнцефалический барьер при однократном и курсовом введении // Мат. I Нац. науч.-мед. конф. «Здоровье человека». – Ереван. – 2002. – С. 186 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Навасардян М.Р., Красных Л.М.).
Фармакокинетика препарата группы актопротекторов – этомерзола // Мат. VI Междунар. науч. конф. «Здоровье семьи – XXI век». – Пермь (Россия) – Дубай (ОАЭ). – 2002. – С. 40–41 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Петровым В.И.).
Фармакокинетика актопротектора бемитила // Там же. – С. 41–42 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Петровым В.И.).
Особенности фармакокинетики актопротекторов в печени крыс // Мат. науч. сессии Пермской государственной медицинской академии. – Пермь. – 2002. – С. 44–45 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Ганеевой Е.Р).
Экспериментальная коррекция химических поражений печени производными пиримидина // Уфа. – 2002. – 150 с. (в соавторстве с Мышкиным В.А., Бакировым А.Б., Сергеевой С.А.).
Влияние актопротекторов – производных бензимидазола на перекисное окисление липидов при экспериментальной интоксикации карбофосом // Мат. II Нац. науч.-мед. конгресса «Здоровье человека». – Ереван. – 2003. – С. 199–200 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Кинетика накопления актопротекторов – производных бензимидазола в печени крыс при однократном и курсовом введении // Там же. – С. 200–201 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Навасардян М.Р.).
Бемитил в коррекции перекисного окисления липидов в комплексном лечении пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Тез. докл. X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М. – 2003. – С. 161.
Бемитил в коррекции тканевой гипоксии и перекисного окисления липидов в комплексном лечении больных хроническим сальпингоофоритом с нарушением менструальной функции // Там же. – С. 161 (в соавторстве с Фроловой Н.В.).
Влияние тауфона, бемитила и пикамилона на качество жизни у пациентов – ликвидаторов последствий Чернобыльской катастрофы, страдающих артериальной гипертонией // Там же. – С. 164 (в соавторстве с Давыдовым И.Н., Фроловым М.Ю., Резван Т.С.).
Гепатопротекторная активность и механизм действия бемитила и оксиметилурацила при интоксикации полихлорированными бифенилами // Там же. – С. 609 –610 (в соавторстве с Ибатуллиной Р.Б., Савлуковым А.И., Мышкиным В.А., Мышкиным И.В., Сергеевой С.А.).
Влияние бемитила на метаболические процессы в мозге при острой гемической гипоксии // Там же. – С. 638 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Ибатуллиной Р.Б., Савлуковым А.И., Сергеевой С.А.).
Сравнительная кинетика распределения актопротекторов – производных бензимидазола в печени крыс // Там же. – С. 661 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Фармакокинетика актопротекторов – производных бензимидазола и адамантана в почках крыс при однократном и курсовом введении // Там же. – С. 661 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Красных Л.М.).
Антиоксидантные эффекты производных пиримидина и бензимидазола при острых отравлениях // Уфа. – 2003. – 189 с. (в соавторстве с Мышкиным В.А., Ибатуллиной Р.Б., Савлуковым А.И., Бакиновым А.Б., Сергеевой С.А.).
Глицин, тауфон, бемитил: метаболитические корректоры у пациентов с артериальной гипертензией // Тез. докл. II съезда Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии». – М. – 2003. – Ч. I. – С. 156 (в соавторстве с Давыдовым И.Н., Фроловым М.Ю., Костромеевой Е.В.).
Фармакологическая коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях химическими веществами // Там же. – Ч. II. – С. 40 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Кривоноговым В.П., Ибатуллиной Р.Б., Савлуковым С.А., Крыловой Е.В., Сергеевой С.А., Толстиковым Г.А.).
Экспериментальная фармакокинетика актопротекторов – производных бензимидазола и адамантана в жировой ткани при однократном и курсовом введении // Там же. – Ч. II. – С. 155 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Красных Л.М.).
Актопротекторы – производные бензимидазола, влияние на цитохром-P-450-зависимые монооксигеназы // Там же. – Ч. II. – С. 164 (в соавторстве с Сибиряком С.В., Сергеевой С.А.).
Влияние бемитила и пробукола на проявление тканевой гипоксии и показатели перекисного окисления липидов у ликвидаторов последствий Чернобыльской катастрофы со сниженной функцией печени // Там же. – Ч. II. – С. 256 (в соавторстве с Фроловым М.Ю., Резван Т.С.).
Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения // Патент Российской Федерации № 2259357. Приоритет изобретения от 21 июля 2003 г. (в соавторстве с Еникеевым Д.А., Кривоноговым В.П., Мышкиным В.А., Ибатуллиной Р.Б., Чернышенко Ю.Н., Козловой Г.Г., Савлуковой А.И., Абдрахмановым И.Б., Мышкиным И.В., Сергеевой С.А.).
Защитные эффекты пиримидиновых производных при экспериментальной острой алкогольной интоксикации // Мат. VII Междунар. науч. конф. «Здоровье семьи – XXI век». – Пермь (Россия), Валетта (Мальта). – 2003. – С. 61–62 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Мышкиным В.А.).
Influence of actoprotectors, benzimidazole derivatives, on lipid peroxidation induced by malathion // International conference “Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health. – Abstracts. – 2003. – Smolensk, Russia. – P. 123 (with Sergeeva S.A.).
О некоторых закономерностях развития оксидативного стресса при отравлении фосфорорганическими соединениями // Мат. конф. «Основные общепатологические и клинические закономерности развития критических терминальных и постреанимационных состояний, принципы их коррекции». – М. – 2003. – С. 110–112 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Ибатулиной Р.Б., Еникеевым Д.А., Савлуковым А.И., Сергеевой С.А.).
Влияние актопротекторов производных бензимидазола на свободнорадикальные процессы in vitro // Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М. – 2004. – С. 802–803 (в соавторстве с Крыловой Е.В., Мышкиным В.А., Сергеевой С.А., Савлуковым А.И.).
Влияние бемитила на показатели гуморального иммунитета у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в периоперационном периоде // Там же. – С. 132.
Эффективность и безопасность бемитила у ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии с заболеваниями желчного пузыря и сниженной функцией печени // Там же. – С. 627 (в соавторстве с Фроловым М.Ю., Резван Т.С.).
Лекарственный формуляр санатория для лечения лиц – ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии // Сборник материалов Поволжских региональных конференций «Лечение и реабилитация ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС», г. Волгоград, 2000–2003 гг. – Волгоград. – 2004. – С. 33–34 (в соавторстве с Резван Т.С., Фроловым М.Ю.).
Применение бемитила в коррекции перекисного окисления липидов у ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии // Там же. – С. 78–80.
Применение бемитила в лечении ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии с нарушением функции печени // Там же. – С. 81–82.
Влияние бемитила на функционирование про- и антиоксидантной системы у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в периоперационном периоде // Там же. – С. 140–147 (в соавторстве с Шульгиным Р.Е.).
Клиническая эффективность бемитила в комплексном медикаментозном сопровождении аденомэктомии // Там же. – С. 147–156 (в соавторстве с Шульгиным Р.Е.).
Влияние пиримидиновых производных на уровень метгемоглобина при интоксикации нитритом натрия // Мат. VIII Междунар. науч. конф. «Здоровье семьи – XXI век». – Гоа, Индия. – 2004. – С. 73–74 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Мышкиным В.А., Петровым В.И.).
Механизмы действия и опыт клинического применения актопротекторов – производных бензимидазола // Там же. – С. 74–77 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Петровым В.И.).
Влияние бемитила и тиетазола на состояние мембран эритроцитов при отравлении карбофосом // Там же. – С. 207–210 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Ибатуллиной Р.Б., Савлуковым А.И., Еникеевым Д.А., Сергеевой С.А.).
Гепатопротекторное действие бемитила и атропина при экспериментальной интоксикации карбофосом // Мат. конф. «Реаниматология. Ее роль в современной медицине». – М. – 2004. – С. 154–155 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Савлуковым А.И., Ибатуллиной Р.Б., Еникеевым Д.А., Сергеевой С.А.).
Влияние бемитила и атропина на перекисное окисление липидов и некоторые метаболические процессы в мозге и сердце крыс при остром отравлении карбофосом // Здравоохранение Башкортостана. – 2004. – № 4. – С. 169–170 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Савлуковым А.И., Ибатуллиной Р.Б., Еникеевым Д.А.,Сергеевой С.А.).
Влияние атопротекторов на перекисное окисление липидов и состояние мембран эритроцитов у крыс при отравлении карбофосом // Патологическая физиология и экспериментальная терапия – 2004. – № 3. – С. 10–12 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Ибатуллиной Р.Б., Савлуковым А.И., Еникеевым Д.А., Сергеевой С.А.).
Применение силимарина и альфа-токоферола для коррекции метаболических и морфофункциональных нарушений в печени крыс при интоксикации полихлорированными бифенилами // Токсикол. Вестн. – 2004. – № 3. – С. 30–33 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Ибатуллиной Р.Б., Савлуковым А.И., Волковой Е.С., Сергеевой С.А.).
Влияние производных бензимидазола на свободнорадикальные процессы in vitro // Экспериментальная коррекция постинтоксикационных нарушений / В.А.Мышкин, Д.А.Еникеев. – Уфа: ИД «Чурагул». – 2005. – 350 с. (С. 89–98) (в соавторстве с Мышкиным В.А., Еникеевым Д.А.).
Актопротекторы бемитил, этомерзол и производное бензимидазола Б-16: сравнительное исследование антиоксидантного действия после острого отравления крыс карбофосом // Мат. IX Междунар. конф. «Здоровье семьи – XXI век». – 2005. – Далянь, Китай. – С. 281–284 (в соавторстве с Савлуковым А.И., Мышкиным В.А., Ибатуллиной Р.Б., Сергеевой С.А., Еникеевым Д.А.).
Влияние сукцината оксиметилурацила и бемитила на биоэнергетические процессы в печени и головном мозге крыс в условиях острой гипоксии // Здравоохранение Башкортостана. – № 7. – 2005. – С. 160–161 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Черновым В.Н., Ибатуллиной Р.Б., Шафиковым А.Р., Мирсаяповым Р.Ш.).
О возможности фармакологической коррекции гипоксии головного мозга производными бензимидазола бемитилом и этомерзолом // Мат. IV Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (с международным участием). – М. – 2005. – С. 32 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Влияние соединения Б-16, бемитила и этомерзола на перекисное окисление липидов в восстановительном периоде после острого отравления крыс карбофосом // Там же. – С. 96 – 97 (в соавторстве с Савлуковым А.И., Мышкиным В.А., Ибатуллиной Р.Б., Сергеевой С.А., Еникеевым Д.А.).
Антигипоксическая и антиоксидантная активность производных пиримидина // Там же. – С. 97–98 (в соавторстве с Савлуковым А.И., Мышкиным В.А., Срубилиным Д.В., Ибатуллиной Р.Б., Еникеевым Д.А., Сергеевой С.А.).
Распределение бемитила по органам и тканям крыс при однократном и курсовом введении // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2006. – Т. 141, № 5. – С. 534–536 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Влияние бемитила и силимарина на перекисное окисление липидов, активность сукцинат- и малатдегидрогеназы в гепатоцитах при экспериментальном циррозе печени // Мат. X Международной научной конференции «Здоровье семьи – XXI век». – 2006. – Бангкок, Таиланд. – С. 240–242 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Ибатуллиной Р.Б., Екинеевым Д.А., Сергеевой С.А., Шафиковым А.Р., Шафиковой Л.В.).
Защитно-восстановительная эффективность бемитила и этомерзола при алкогольной интоксикации (по показателям эритроцитарной системы) // Там же – С. 242–244 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Ибатуллиной Р.Б., Екинеевым Д.А., Сергеевой С.А., Шафиковым А.Р., Шафиковой Л.В.).
Эффективность применения бемитила и цистамина при хронической нитритной интоксикации // Пермский медицинский журнал. – Т. 23, № 3. – 2006. – С. 14–19 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Коррекция бемитилом и антидотами фосфорорганических соединений перекисного окисления липидов и повреждения клеточных мембран при интоксикациях карбофосом и армином // Там же. – С. 94–99.
Пилотное исследование применение бемитила при заболеваниях гепатобилиарной системы // Тез. докл. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М. – 2007. – С. 437–438 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Влияние бемитила на активность печеночных ферментов при экспериментальном циррозе печени крыс // Там же. – С. 814–815 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Распределение этомерзола по органам и тканям крыс при однократном и курсовом введении // Там же. – С. 874–875 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Коррекция нарушений прооксидантно-антиоксидантного равновесия после тяжелых острых отравлений // Общая реаниматология. – Т. III, № 5–6. – М. – 2007. – С. 69–74 (в соавторстве с Мышкиным В.А., Савлуковым А.И., Еникеевым Д.А., Ибатуллиной Р.Б., Сергеевой С.А., Шафиковым А.Р.).
Клиническое исследование фармакокинетики пирабела у здоровых добровольцев // VI Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». – М. – 2007. – С. 135–136 (в соавторстве с Шустовым Е.Б., Сергеевой С.А.).
Распределение этомерзола по органам и тканям крыс при однократном и курсовом введении // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2008. – Т. 145, № 1. – С. 47–49 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Распределение тиетазола по органам и тканям крыс при однократном и курсовом введении // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2008. – Т. 145, № 5.– С. 555–557 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Экспериментальная фармакокинетика бромитила // Физиология и патология иммунной системы. – 2008. – № 3. – С. 3–8 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Клиническая фармакокинетика пирабела // Физиология и патология иммунной системы. – 2008. – № 4. – С. 9–13 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).
Сравнительная экспериментальная фармакокинетика производных бензимидазола // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2008. – Т. 146, № 12. – С. 657–659 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ – аланинаминотрансфераза

АНС – 1-анилинонафталин-8-сульфонат

АсАТ – аспартатаминотрансфераза

АТФ – аденозин трифосфат

БРОД – бензилоксирезоруфин-О-дебензилаза

БТХВ – боевые токсические химические вещества

Гл-6-ФДГ – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГП – глутатионпероксидаза

ДК – диеновые конъюгаты

КФ – кислая фосфатаза

КФС – карбамоилфосфатсинтетаза

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МДА – малоновый диальдегид

МДГ – малатдегидрогеназа

МХ – митохондриальный

НАД – никотинамидадениндинуклеотид

НАДФ – никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ПХБ – полихлорированные бифенилы

ПХЗ – противохимическая защита

СДГ – сукцинатдегидрогеназа

СОД – супероксиддисмутаза

СОЗ – стойкие органические загрязнители

ССГ – среднее содержание гемоглобина

СЭФПЭ – средняя электрофоретическая подвижность эритроцитов

ТБК-РП – продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой

ТДГ – треониндегидратаза

ФАВ – физиологически активные вещества

ФОС – фосфорорганические соединения

ЦТК – цикл трикарбоновых кислот

ШО – основания Шиффа

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭРОД – этоксирезоруфин-О-деэтилаза

Hb – гемоглобин

LD – летальная доза

Blog

Содержание