Geum.ru

Стратегия и тактика лечения больных

Вид материалаДокументы

Содержание


Стратегия и тактика лечения больных с узловой патологией щитовидной железы.
Показания к оперативному лечению
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   ...   17

Стратегия и тактика лечения больных

с узловой патологией щитовидной железы.

Часть III : показания к оперативному лечению. Дискуссия.



В современной эндокринологии выбор стратегии лечения больных с узловой патологией щитовидной железы является чрезвычайно острой, актуальной и еще далеко не решенной проблемой. Хотя клинические протоколы лечения и наблюдения этих больных систематизированы и представлены в многочисленных работах, тем не менее, можно отметить различные, иногда и противоположные точки зрения специалистов о показаниях к оперативному лечению. По некоторым вопросам наблюдается единодушное мнение, другие, наоборот, остаются крайне спорными. На наш взгляд, в основе нерешенности проблемы лежат два основных фактора : 1) различный состав и качество методов диагностики, которые используются в предложенных протоколах и 2) различное отношение клиницистов к необходимости оперативного лечения доброкачественных узлов.

Большинство клинических протоколов наблюдения и лечения больных с узловой патологией щитовидной железы разработано более 10 лет назад. Практически все они, наряду с ультразвуковым исследованием и пункционной биопсией, предусматривают также использование сцинтиграфии с I-131 или Tc 99m [1, 2]. Как было показано ранее, по причине низкой диагностической точности в настоящее время этот метод исследования в большинстве эндокринологических клиник уже не используется или применяется очень ограничено [3]. Более того, он связан с дополнительной лучевой нагрузкой на щитовидную железу, что, на наш взгляд, противопоказано жителям Украины, в особенности, детям. Поэтому мы отказались от сцинтиграфии как метода дооперационной диагностики узловой патологии более 10 лет назад и в настоящее время используем его только в послеоперационном периоде у больных раком щитовидной железы.

Обращает также на себя внимание и тот факт, что в опубликованных клинических протоколах роль ультразвукового исследования, на наш взгляд, уже не соответствует современным достижениям этого метода. В подавляющем большинстве протоколов она сводится к примитивной оценке объемных образований щитовидной железы как «простые кисты», «сложные кисты», «сóлидные узлы» и т. п., т. е. используется еще первая ультразвуковая классификация узлов 30-летней давности [4], несостоятельность которой уже давно доказана на практике [5].


В предыдущей части работы было показано, что долгосрочный прогноз у больных раком щитовидной железы, в целом, довольно благоприятный. Однако, поскольку для некоторых из них существует вероятность рецидива заболевания и смертельного исхода, то ни у кого уже не вызывает сомнений, что при любой форме тиреоидного рака, а также при подозрении на него необходимо адекватное оперативное лечение. Можно с уверенностью сказать, что альтернативных терапевтических подходов при этом заболевании в настоящее время не существует.

Вместе с тем, тактика лечения доброкачественной узловой патологии и по сей день является острой проблемой, затрагивающей не только и не столько научные дискуссии, сколько практическое здравоохранение, в основном, постсоветского пространства, в том числе и отечественное. На наш взгляд, читателю стоит оценить глубину научной мысли российских военных врачей, со всей армейской прямотой изложенной на страницах «Военно-медицинского журнала» : «Таким образом, узловые образования щитовидной железы на фоне аутоиммунного тиреоидита являются абсолютными показаниями для оперативного лечения» [6]. Здесь уместно привести мнения по этому поводу одних из ведущих эндокринологов мира, авторитетных специалистов в области заболеваний щитовидной железы – проф. Л. Бравермана (Массачусетский Университет, США) и проф. М. Шлюмберже (Институт Густава Росси, Франция). «Вероятность злокачественности одиночных узлов щитовидной железы не превышает 10% и, скорее всего, ближе к 5%. Тем не менее, поскольку возможность рака все же существует, некоторые клиницисты, особенно хирурги, рекомендуют удалять все узлы без исключения. Другие же, особенно эндокринологи, придерживаются более консервативного подхода, стремясь избежать ненужных операций» [2]. «Следует отметить, что оперативное удаление всех клинически выявленных узлов щитовидной железы будет сопровождаться развитием осложнений у определенного количества пациентов, тем более, что часть операций проводится неопытными хирургами, и, к тому же, стоимость такого количества хирургических вмешательств будет чрезвычайно высока. В то же время мы знаем, что лишь незначительная часть тиреоидных узлов является раком, поэтому необходим строгий отбор пациентов для хирургического лечения» [1]. Мы полностью разделяем эту точку зрения, поскольку необоснованные оперативные вмешательства при доброкачественных узлах несут неоправданный риск осложнений, которые могут привести к пожизненной инвалидности больных, в том числе и молодых людей.

Таким образом, чрезвычайно важной клинической задачей является дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований, поскольку это определяет стратегию дальнейшего лечения больных. Значительный прогресс в области ультразвукового и цитологического исследований, отмеченный в последнее десятилетие, дает возможность качественно улучшить действующий клинический алгоритм лечения и наблюдения больных с узловой патологией щитовидной железы. Современные диагностические возможности этих методов уже были частично рассмотрены нами в предыдущих работах, они достаточно велики, чтобы в подавляющем большинстве случаев правильно установить диагноз. Напомним, что суммарный диагностический потенциал эхографии и пункционной биопсии превышает 99% [7], поэтому в современной мировой практике ключевая роль в дооперационной диагностике и дифференциальной диагностике новообразований щитовидной железы отводится исключительно этим двум методам и именно на их результатах основаны показания к оперативному лечению больных.

Поскольку стратегия лечения больных с узловой патологией щитовидной железы главным образом основывается на результатах ТАПБ, считаем целесообразным обсудить клиническое значение и тактику специалистов при всех категориях цитологических диагнозов – 1) доброкачественных, 2) злокачественных (подозрение на злокачественность), 3) неопределенных (фолликулярная неоплазия) и 4) неинформативных. Каждую категорию цитологических заключений мы рассмотрим в комплексе с результами ультразвуковой оценки этих новообразований.

Показания к оперативному лечению больных с узловой патологией щитовидной железы в целом, а также конкретные ультразвуковые и цитологические критерии, на которых они основаны, будут темой обсуждения этой работы.


Показания к оперативному лечению

В современной мировой практике общепринятыми показаниями к оперативному лечению больных с узловой патологией щитовидной железы являются (по результатам ТАПБ) :

1) рак,

2) подозрение на рак,

3) «фолликулярная неоплазия», а также

4) наличие крупного доброкачественного образования (образований) с симптомами механического сдавления окружающих структур [8, 9, 10, 11, 12].

В остальных случаях хирургическое лечение больных не показано. Необходимо подчеркнуть, что злокачественная категория ТАПБ (рак или подозрение на рак) является абсолютным показанием к оперативному лечению [13]. Неопределенная категория цитологического исследования, включающая образования группы «фолликулярных неоплазий», большинством клиницистов также расценивается как несомненное показание к операции [14, 15], поскольку точная диагностика этих новообразований возможна только при окончательном патогистологическом исследовании, а частота злокачественности в этой группе составляет примерно 30%. Неинформативные результаты (преимущественно кровь, коллоид) в основном связаны с наличием массивных кистозных полостей узлов. Некоторые клиницисты в этих случаях рекомендуют проведение повторной биопсии [16], хотя, согласно нашим наблюдениям, а также данных ряда других исследователей, эффективность этой процедуры невелика. Из таких образований достаточно сложно получить необходимое количество клеточного материала для цитологического исследования, поскольку количество ткани, как таковой, в этих узлах очень мало. При патоморфологическом исследовании она выявляется пристеночно, в виде небольших участков. Согласно собственным результатам, подавляющее большинство этих узлов (более 96%) являются доброкачественными (узловой зоб и «простые» аденомы) [7]. С нашей точки зрения, это позволяет оценивать неинформативные цитологические заключения как преимущественно доброкачественные, но более точные клинические данные, как будет показано ниже, можно получить при их совместной оценке с результатами ультразвукового исследования. Доброкачественная категория пункционной биопсии предполагает консервативные методы лечения (L-тироксин, склеротерапия этанолом крупных кистозно-измененных узлов) или, что более оправдано при отсутствии изменений гормонального статуса, просто долгосрочное клиническое наблюдение, включающее периодические (каждые 6 – 12 мес) осмотры эндокринолога, исследование гормонов щитовидной железы и эхографию [17]. Повторные осмотры, особенно показатели ультразвукового исследования (размеры узла, объем и структура ткани железы и др.), имеют большое значение в оценке динамики заболевания, поэтому для уменьшения роли субъективного фактора, которая может выражаться в определенной противоречивости трактовки данных, с нашей точки зрения, их наиболее оптимально проводить у одних и тех же специалистов.

У небольшой части больных с доброкачественными узлами, особенно, при наличии очень крупного образования или многоузловым (конгломератным, загрудинным) зобом могут наблюдаться симптомы механического сдавления окружающих структур – трахеи, пищевода или паралич голосовых связок. В таких случаях большинство клиницистов отдает предпочтение оперативному лечению. Хирургическое удаление крупных доброкачественных узлов, имеющих внешние признаки на передней поверхности шеи, иногда проводится и по настоятельному требованию больных, в основном, женского пола, где главное значение имеют исключительно косметические соображения [18].

К сожалению приходиться констатировать, что в нашей системе здравоохранения подавляющее большинство оперативных вмешательств при доброкачественных узлах проводится вовсе не по указанным выше причинам. «Настоятельное требование» некоторых врачей, состоящее, как правило, из серии традиционных «магических заклинаний» - «быстро растет, их становится больше, перерождение, рак, метастазы и …», могут убедить в необходимости операции любого пациента (не хочется называть его больным). Попробуем более внимательно рассмотреть эти «аргументы», поскольку каждому из нас приходится практически ежедневно сталкиваться с ними в своей работе с больными.

«А вдруг это все равно рак ?». Аргументация этой точки зрения, на наш взгляд, в полной мере изложена упомянутыми выше российскими военными врачами : «Нерешенность проблемы ранней дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных образований ЩЖ, отсутствие точной методики дооперационной морфологической верификации диагноза привели к тому, что значительная часть исследователей рассматривает необходимость проведения операции при узловом зобе с онкологических позиций, считая показанием к хирургическому лечению невозможность с абсолютной уверенностью исключить рак ЩЖ на этапе обследования» [6]. Нельзя не согласиться с утверждением авторов, что при отсутствии точной (или качественной ?) дооперационной диагностики невозможно исключить рак, особенно, с абсолютной уверенностью. Какой же из этого следует «вывод» – только один : поскольку до операции в любом случае невозможно установить истинный характер образования, то все больные с узловой патологией должны быть прооперированы (на всякий случай).

Действительно, методов, которые обеспечивают 100% диагностической точности в определении характера узлов в настоящее время не существует. На наш взгляд, их и не может быть даже теоретически, поскольку математически всегда имеется вероятность ошибки. Исследования проводят люди, а людям, как говорится, свойственно ошибаться, особенно, при недостаточном опыте. В силу объективных и субъективных причин определенная часть ложноположительных и ложноотрицательных результатов неизменно наблюдается при всех методах диагностики, и не только дооперационных (УЗИ, ТАПБ), но и интраоперационной экспресс-биопсии, и даже при окончательном патогистологическом исследовании. Бывают случаи, когда консультативный пересмотр стекол ТАПБ, а иногда и патогистологических препаратов меняет диагноз доброкачественности или злокачественности на противоположный.

Развитие науки и техники не стоит на месте. Перспективные научные исследования, основанные на современных технологиях, открывают принципиально новые возможности в оценке характера узлов щитовидной железы. Не сравнить диагностическую точность эхографии и цитологии сегодня, которая уже достигла 99%, с той, которая была еще десятилетие назад. Новые диагностические возможности цифровых ультразвуковых сканеров последнего поколения, оснащенных высокочастотными датчиками и системами исследования кровотока, позволяют изучать и оценивать ультразвуковые признаки тиреоидных новообразований на качественно ином уровне. Кардинальное улучшение качества цитологической диагностики может быть достигнуто при прямом определении способности живых клеток опухолей к инвазивному росту in vitro [19]. В результате проведенных нами исследований уже разработана современная технология получения таких клеток из материала пункционных биопсий всех типов доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы, которая готова к практическому применению. На сегодняшний день имеются реальные основания довести совместную диагностическую точность ультразвукового и цитологического исследований в дооперационной оценке характера узлов щитовидной железы практически до 100%. Таким образом, утверждения об «отсутствии современных точных методик дооперационной верификации диагноза», с нашей точки зрения, не имеют под собой достаточно веской аргументации, особенно, по отношению к специализированным эндокринологическим центрам, имеющих необходимую материально-техническую базу и высококвалифицирован-ных опытных специалистов. Зададим себе риторический вопрос : нужно ли на всякий случай ампутировать руку, если на ней появилась «бородавка», но мы не умеем определить ее характер ? Может быть, все же стоит посоветоваться со специалистом ?

Посмотрим на другой аспект этой проблемы. Как мы уже знаем, узлы щитовидной железы широко распространены. По статистическим данным, они встречаются у 5 - 10% населения мира [20]. Массовые обследования населения Германии показали, что у лиц в возрасте старше 45 лет тиреоидные узлы имеются примерно у 40% женщин и 30% мужчин [21]. Близкие цифры приводятся и американскими специалистами [22]. При ультразвуковом исследовании узловая патология щитовидной железы выявляется более чем у 50% людей в возрасте старше 50 лет [23]. Вместе с тем, только 5% узлов являются злокачественными [11].

Теперь представим себе социально-экономические последствия (для любого государства), если абсолютным показанием к оперативному лечению больных будет просто факт наличия узла (не имеет значения какого). При таком подходе щитовидная железа будет прооперирована примерно у трети населения. Посчитаем стоимость хирургического лечения миллионов людей, медикаментов, добавим также, как минимум, 5% частоты неизбежных операционных осложнений (повреждение возвратных нервов, гипопаратиреоз) [24], 10% частоты развития послеоперационного гипотиреоза при гемитиреоидэктомии и более 90% после субтотальной резекции железы [25], которые приводят к стойкой инвалидности больных и необходимости пожизненного приема лекарств, в том числе и дорогостоящих. Реально ли все это с практической точки зрения, уже не говоря о какой-либо медицинской целесообразности ?

По данным клиники Mayo (США), узловая патология щитовидной железы имеется примерно у 100 миллионов жителей этой страны. Как подчеркивают американские специалисты, точная дооперационная диагностика, основанная на эхографии и цитологическом исследовании, позволяет избегать ненужных операций значительной части больных с доброкачественными узлами, что ежегодно экономит стране около 500 миллионов долларов [26]. В большинстве стран Евросоюза отношение к этой проблеме такое же. Так, в Голландии нехирургическая стратегия лечения доброкачественных узлов экономит государству в среднем 3300 евро на одного больного [27]. Во Франции благодаря эхографии и пункционной биопсии до 70% больных с одиночными узлами не направляются на оперативное лечение [28].

Как показывают приведенные данные, в большинстве развитых стран мира результаты ультразвукового и цитологического исследований являются четкой основой для определения стратегии лечения больных с узловой патологии щитовидной железы. Поскольку подавляющее большинство узлов являются доброкачественными и не требуют оперативного лечения, строгий отбор больных, направляемых на хирургическое лечение на основании результатов этих методов, не только препятствует искусственной инвалидизации значительной части населения, но и позволяет экономить при этом существенные материальные средства.

«Узел может переродиться и стать злокачественным». В работе Wynford-Thomas D. с соавт. [29] развитие фолликулярного рака из аденомы исследовалось в экспериментах на крысах. Как утверждают авторы, изначально доброкачественные опухоли становились смешанными с дорокачественными и злокачественными элементами и затем «перерождались» в чисто злокачественные опухоли. В учебнике «Патологическая анатомия» для студентов медицинских вузов (Москва, 1995; Харьков, 1999, перевод издания на украинский язык), который используется при обучении наших будущих врачей, в категоричной форме утверждается : «Рак щитовидной железы развивается чаще всего из предшествующей аденомы» [30]. Вывод напрашивается сам собой, такой же, как и в предыдущем случае : поскольку все аденомы – это будущие карциномы, а до операции цитологически отличить аденому от узлового зоба практически невозможно, то всех больных с узлами щитовидной железы, без исключения, необходимо оперировать (на всякий случай).

Чтобы получить ответ на вопрос, который, безусловно, имеет принципиально важное значение – развивается ли рак щитовидной желелы de novo или из предшествующих доброкачественных образований, в различных странах проведены глубокие клинические и морфологические исследования по всестороннему изучению этой проблемы, в том числе по многолетнему наблюдению больных с доброкачественными узлами, лиц, облученных в детском возрасте, а также, особенно в последние годы, и в области молекулярной биологии (изучение генетических изменений при различных типах опухолей).

Американские специалисты провели исследование, целью которого было изучение временного интервала (латентного периода) возникновения доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы у больных, облученных в детском возрасте [31]. Авторами установлено, что злокачественные опухоли возникали значительно раньше доброкачественных. Так, средний латентный период развития карцином составил 30 лет, доброкачественных опухолей – 38 лет. Наиболее рано возникали фолликулярные карциномы (в среднем через 20 лет), затем папиллярные карциномы (через 28 лет), папиллярные микрокарциномы (через 34 года) и, в последнюю очередь, фолликулярные аденомы (через 36.5 лет). На наш взгляд, эти результаты ставят под сомнение предположение о развитии рака щитовидной железы из доброкачественных опухолей.

Различными группами ученых проведен также ряд фундаментальных клинических исследований по многолетнему (10 - 20 лет) наблюдению больных с доброкачественной узловой патологией. Во всех работах отмечается, что изменение доброкачественной категории цитологического исследования на злокачественную при повторных биопсиях узлов наблюдается крайне редко и составляет менее 1% [32, 33].

Kuma K. и соавт. [34] более 10 лет наблюдали большую группу неоперированных больных с доброкачественными результатами пункционной биопсии. По мнению авторов, наиболее впечатляющим результатом оказался факт уменьшения в размере или полного «исчезновения» более 40% узлов. У 21% больных с одиночными образованиями и у 23% с многоузловым зобом отмечен рост узлов, однако, за исключением только одного случая (0.9%), результат их повторной ТАПБ также, как и всех нерастущих узлов, был доброкачественным. На основании полученных данных исследователи пришли к выводу, что доброкачественные образования остаются таковыми в течение длительного времени и не требуют какого-либо лечения за исключеним тех случаев, когда они продолжают расти. По мнению авторов, эти узлы имеют определенный риск злокачественности.

В аналогичном исследовании Merceron R. с соавт. [17] у 3 больных из 311 (0.9%) при повторной биопсии (через 1, 2 и 5 лет) выявили карциномы, у остальных результат цитологического исследования не изменился. Авторы обращают внимание на то, что в этих случаях наблюдалось «изменение ультразвуковых признаков узлов». Учитывая этот факт, они предложили такую схему наблюдения больных с первичной доброкачественной ТАПБ : каждые 6 – 12 мес - клинический осмотр, раз в 1 - 2 года - ультразвуковое исследование, повторная ТАПБ узлов, ультразвуковые признаки которых изменились.

Таким образом, результаты долгосрочного наблюдения больных с доброкачественными узлами также свидетельствуют не в пользу гипотезы об их трансформации в карциномы, поскольку доброкачественные образования и остаются таковыми в течение неопределенно длительного времени. Вместе с тем, остается «тень сомнения» в отношении узлов, «которые растут» и у которых «изменились ультразвуковые признаки». С нашей точки зрения, изменение результата повторной пункционной биопсии растущего узла с доброкачественного на злокачественный вовсе не означает его «перерождения», поскольку первичная ТАПБ этого образования, еще при его небольших размерах, могла быть и ложноотрицательной (ошибочной). Как было показано нами ранее, неинформативные и ложноотрицательные (невыявленная злокачественность) результаты цитологического исследования составляют 40 - 70% при узлах небольших размеров (0.5 - 1 см), что является одним из ограничений этого метода диагностики [3, 7].

«Изменение» ультразвуковых признаков узлов (растущих карцином) также вполне объяснимо, поскольку чем больше размер опухоли, тем более отчетливо визуализируются все элементы ее ультразвукового строения (эхогенность, форма, граница и др. признаки). Особенно это относится к очень мелким, но диагностически чрезвычайно важным составным частям карцином, таким как псаммомные тельца (эхографически точечные гиперэхогенные включения), сόлидной ткани в зонах инвазивного роста (гипоэхогенные участки), интра- и перинодулярным сосудам (линейные или древовидные анэхогенные структуры с кровотоком при ЦД-исследовании), которые при небольшом размере опухоли (до 1 см) могут четко не визуализироваться на фоне окружающей ткани железы. Возможное отсутствие у растущей карциномы (еще микрокарциномы) полного набора ультразвуковых признаков, который обычно имеется при более крупном размере опухоли, эхографически может иммитировать наличие доброкачественного узла, а пункционная биопсия этого небольшого образования, как отмечено выше, могла быть и ложноотрицательной.

Необходимо также подчеркнуть, что при многолетнем наблюдении многих тысяч больных какого-либо изменения ультразвуковых признаков доброкачественных узлов без видимых причин мы не наблюдали. В некоторых случаях после проведения пункционной биопсии ультразвуковые признаки доброкачественных образований, особенно с наличием массивного кистозного компонента, действительно, могут значительно искажаться, иммитируя характеристики злокачественных опухолей. Это связано с элиминацией жидкости из кистозных полостей, что приводит к деформации формы узлов, а также развитию в них массивного склероза, который эхографически выражается в возникновении крупных гиперэхогенных структур с интенсивными акустическими тенями. При проведении ультразвукового исследования после ТАПБ необходимо учитывать это обстоятельство.

Результаты последних исследований в области молекулярной биологии доказывают значительные генетические отличия доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы [35, 36]. Согласно результатов Segev D. и соавт. [37], «эволюционная» теория развития опухолей щитовидной железы (неизмененная тиреоидная ткань – аденома – высокодифференцированная карцинома – анапластическая карцинома) в части трансформации аденом в карциномы не подтверждена. В работе Barden C. и соавт. [38] показано, что генетический профиль фолликулярных аденом и фолликулярных карцином имеет существенные отличия по экспрессии 105 генов. Значительную разницу в экспрессии генов доброкачественных и злокачественных опухолей установили также Finley D. с соавт. [39] при исследовании молекулярного профиля типичной формы папиллярной карциномы, фолликулярного варианта папиллярной карциномы, фолликулярной карциномы, фолликулярной аденомы и гиперпластических узлов (узлового зоба). Более того, результаты ряда исследований показали, что существенно отличается не только генетический профиль доброкачественных и злокачественных опухолей в целом, но и их отдельных разновидностей. Так, в работе Brauer V. с соавт. [40] описаны индивидуальные генетические особенности многоузлового зоба, а Aldred M. и соавт. [41] выявили значительные отличия в экспрессии генов папиллярных и фолликулярных карцином.

Как показывают результаты этих исследований, доброкачественность и злокачественность опухолей щитовидной железы обусловлены генетическими факторами, а трансформация доброкачественных узлов в рак не подтверждена. Зададим себе еще один риторический вопрос : «станет ли негром тот, кто родился белым, или наоборот ?». На наш взгляд, поскольку доброкачественные узлы не «перерождаются» в злокачественные, с ними люди могут прожить всю жизнь, не опасаясь каких-либо последствий для своего здоровья. Напомним лишь о первоочередной роли точной диагностики и важности наблюдения в динамике, поскольку наличие доброкачественной узловой патологии вовсе не исключает возникновение карциномы de novo, также, как и у любых других людей.