Geum.ru

На правах рукописи

Вид материалаАвтореферат
Подобный материал:
  1   2   3


На правах рукописи


ШАНАЗАРОВ

Насрулла Абдуллаевич


МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА


14.01.17 хирургия

14.01.12 онкология


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


г. Челябинск 2010г.


Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии


Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Важенин А.В.

доктор медицинских наук,

профессор Привалов А.В.


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Алиев Ф.Ш..

доктор медицинских наук,

профессор Селиверстов О.В

доктор медицинских наук,

профессор Ханов А. М


Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А Вагнера Росздрава».


Защита состоится «__»________ 2010 г. в __ч. на заседании диссертационного Совета Д208.117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 454092, Челябинск, ул. Воровского, 64.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».


Автореферат разослан «___»_______________ 2010 г.


Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Долгушина В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ


Актуальность темы

Рак желудка относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям и занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (Давыдов М.И. и соавт., 2006; Dicken B.J et. al, 2005).

Несмотря на многолетнее снижение заболевае­мости и смертности раком желудка, для России и других стран СНГ эта патология остается одной из важнейших медицинских и социаль­но-экономических проблем (Базин И.С. и соавт., 2009). В этой связи разработка оптимальной тактики лечения данного заболевания представляется особенно важной (Стилиди И.С. и соавт., 2009).

Учитывая, что наибольшее число больных (около 75%) поступают в стационары с распространенными формами заболевания в III-IV стадии, резектабельность опухоли не превышает 40-50%. По сводным данным пятилетняя выживаемость больных составляет 10-15% (Базин И.С. и соавт., 2009; Nomura E., et al. 2007).

При раке IV стадии возможности хирур­гического метода не велики распространенностью патологи­ческого процесса и ограничиваются выполнением некоторых паллиатив­ных вмешательств. Применение системной химиотерапии при запущен­ных формах рака желудка ограничено токсичностью химиопрепаратов (Скоропад В.Ю. и соавт., 2006; Von Rahden B.H., et al., 2006; Rohatgi P.R. et al., 2006; Fujisaki S. et al., 2006).

В настоящее время существуют два принципиальных, но, к сожалению, зачастую взаимоисключающих друг друга подхода в лечении рака желудка. Сторонники комбинированного лечения видят возможности повышения эффективности лечения рака желудка в применении лучевой терапии, хирургический этап при этом считается стандартным (Шмак, А.И.и соавт., 2004; MacDonald J.S. et al., 2001; Hundahl S.A., 2000). Приверженцы агрессивной хирургической тактики считают основным способом улучшения результатов расширенную лимфодиссекцию. Однако для дальнейшего улучшения результатов лечения необходима выработка единого, наиболее рационального подхода (Шаманский В.Б. и соавт., 2005; Стилиди И.С. и соавт., 2009).

Ряд авторов отмечают, что комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии позволило увеличить 5- летнюю выживаемость больных раком желудка по сравнению с чисто хирургическим лечением с 20,4 – 44,8 % до 30,1- 65,5% не оказывая при этом существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений и летальность (Важенин А.В. и соавт., 2000; Привалов А.В. и соавт., 2004; Rohatgi P et al. 2006). В то же время, другие авторы утверждают, что выполнение расширенных операций в объеме D2 с лучевой терапией позволяет снижение частоты местных рецидивов с 23-40% до 9-22%. Пятилетняя выживаемость при таком подходе увеличилась с 15-45% до 40-67,5%. При достаточно высокой квалификации хирурга и отработанной методике частота послеоперационных осложнений и летальность после расширенных операций остаются невысокими, составляя 16,7- 30 % и 1- 3,1% соответственно (Sano T., et al. 2004).

Несомненно, что радикальным методом лечения рака желудка является хирургическая операция. Однако, если при раке I-II стадии применение радикальной операции обеспечивает 5-летнюю выжи­ваемость от 85 до 100 %, то при III стадии лишь 22-25% (Истомин Ю.В. и соавт., 2006). Улучшение отдаленных результатов лечения рака желудка III стадии можно доби­ться путем комбинированного и комплексного лечения (Шмак А.И. и соавт., 2004).

Среди нехирургических методов лечения рака желудка запущенных стадий предпочтение отдается лучевому, однако лучевая терапия как самостоятельный метод лечения имеет ограниченные возмож­ности (Важенин А.В. и соавт., 2000).

В то же время многокомпонентное лечение сопровождается осложнениями, качественно и количественно отличными от таковых для каждого компонента лечения в отдельности. Реальный спектр, частота и тяжесть осложнений комбинированного лечения практически не оценены (Привалов А.В. и соавт., 2004).

Таким образом, проблема безопасности и эффективности комбинации лучевой терапии и расширенных оперативных вмешательств, применение различных вариантов медикаментозной терапии, оценка эффективности проведенного лечения до конца не решена. Нет универсального алгоритма мультидисциплинарного подхода к лечению больных с распространенным раком желудка. В целом требуется детальная разработка вариантов лечения рака желудка в зависимости от различных факторов.


Цель работы

Разработка системной концепции хирургического, лучевого, комбинированного и комплексного лечения местнораспространенных злокачественных опухолей желудка, определение роли молекулярно генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.


Задачи исследования
  1. Оценить результаты хирургического лечения в зависимости от объема лимфодиссекции.
  2. Дать сравнительную оценку хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка.
  3. Изучить особенности осложнений и побочных эффектов после хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка.
  4. Выработать алгоритмы профилактики и лечения осложнений после различных методов лечения местнораспространенного рака желудка.
  5. Оценить роль лучевой терапии при нерезектабельной форме распространенного рака желудка.
  6. Разработать алгоритм тактики комбинированного лечения при местнораспространенном раке желудка.
  7. Определить роль молекулярно – генетических маркеров в оценке определения полноты излеченности при местнораспространенном раке желудка.


Научная новизна

На основе изучения результатов различных методов лечения местно распространенных злокачественных опухолей желудка получены следующие новые данные:
  1. Разработаны показания методик расширенной лимфодиссекции в хирургическом лечении местнораспространенных форм рака желудка.
  2. Определены показания к лучевой терапии больных с распространенным раком желудка.
  3. Созданы детальные схемы комбинированного лечения рака желудка (методики лучевого этапа, межэтапные интервалы, особенности хирургического компонента в связи с предшествующим облучением и т.п.)
  4. Разработана методологическая база классификации осложнений рака желудка, алгоритмы их профилактики и лечения.
  5. Оценена роль молекулярно - генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.


Практическая значимость

На основании полученных научных данных представлена достоверная оценка результатов различных методов лечения злокачественных опухолей желудка.

На основе изучения достаточного числа наблюдений доказана целесообразность выполнения расширенной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка, которое широко применяется в практике.

Обосновано применение лучевой терапии больных с распространенным раком желудка, что позволило расширить возможности паллиативной помощи данной категории больных.

Разработана и активно используется методика комбинированного лечения больных раком желудка, позволяющая улучшить отдаленные результаты лечения, без увеличения частоты послеоперационных, интраоперационных осложнений и летальности.

Разработаны и клинически апробированы с позитивным результатом поэтапные схемы, алгоритмы лечения и профилактика осложнений при различных методах лечения рака желудка.

Определена роль молекулярно – генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Разработаны рекомендации и общий алгоритм по комбинированному лечению больных местнораспространенным раком желудка.


Положения, выносимые на защиту
  1. Расширенная лимфодиссекция, наряду с улучшением ближайших результатов лечения, на основании учета пораженных лимфатических узлов позволяет уточнить стадию заболевания и, таким образом, прогнозировать результаты лечения, а также планировать дальнейшую тактику специфического противоопухолевого лечения.
  2. Проведенное исследование свидетельствует об эффективности расширенной лимфодиссекции в объеме D3 при аналогичных показателях интраоперационного течения и раннего послеоперационного периода, как и при стандартной лимфодиссекции в объеме D2. Выполнение расширенных операций в сочетании с предоперационной ЛТ обеспечивает достоверное увеличение трехлетней общей и безрецидивной выживаемости больных раком желудка по сравнению с хирургическим лечением.
  3. До 60-70% осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения рака желудка составляют лучевые реакции - состояния преходящие, не имеющие органических и выраженных функциональных последствий, не влияющие на продолжение лечебной программы комбинированного воздействия.
  4. При использовании предоперационного лучевого воздействия взаимное отягощение побочных эффектов, обусловленных лучевыми и нелучевыми компонентами комбинированного лечения, отсутствует. Показатели послеоперационной летальности при комбинированном лечении не превышают показателей летальности при хирургическом лечении.
  5. Лучевая терапия с нетрадиционным фракционированием дозы излучения позволяет получить выраженный паллиативный эффект у большинства больных с распространенными формами рака желудка при величине суммарных доз, не превышающих толерантность нормальных тканей.
  6. Выраженность молекулярно-генетических изменений, выявляемых по парафинированным образцам опухолевой ткани и по плазме крови, изменяется при проведении специального лечения, и может служить критерием оценки эффективности проводимой терапии и маркером, определяющим полноту излеченности больных раком желудка.


Реализация результатов исследования

Материалы диссертации одобрены Локальным Этическим комитетом и включены в лечебный процесс хирургического, химиотерапевтического и радиологических отделений ГЛПУ “Челябинский областной клинический онкологический диспансер”, ГЛПУ ТО «Тюменский областной онкологический диспансер», ГУЗ “Областной онкологический диспансер №3” г. Копейска, МУ ”Городская больница №1 им. Г.К. Маврицкого” г. Миасса. Полученные автором результаты исследования используются в учебном процессе кафедр онкологии и радиологии ГОУ ВПО Челябинской государственной медицинской академии, ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии.


Апробация диссертации

Результаты работы доложены на IV съезде онкологов и радиологов СНГ ( Баку,2006); на V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент 2008); на заседаниях Общества онкологов Южно – Казахстанской области (2005), Ассоциации онкологов города Астана (2007), Ассоциации онкологов Челябинской области (2009), Ассоциации онкологов Тюменской области (2010).


Публикации

Основные положения диссертации изложены в 43 (5) научных работах, среди которых 8 (10) статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Общее число публикаций - 253.


Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 7  глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, изложена на 254 страницах компьютерного текста, содержит 55 таблиц и 45 рисунков. Список литературы включает в себя 328 источников, в том числе 145 отечественных и 183 зарубежных авторов.


СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала, методов исследования и лечения

В основу настоящей работы включено исследование результатов лечения 897 больных распространенным раком желудка, которые обследовались и получали лечение в период с января 1995 г. по декабрь 2009г. в ГЛПУ «Челябинский окружной клинический онкологический диспансер», ГЛПУ ТО «Тюменский областной онкологический диспансер» и на базе «Центр молекулярно-генетической диагностики Сабирова А.Х.».

Все исследования проводились при одобрении Локального Этического Комитета при непосредственном согласии пациентов. Все больные раком желудка, включенные в настоящее исследование, в зависимости от поставленных задач распределены на 5 групп. В первую группу (I) включены пациенты, получившие только хирургическое лечение. В первой подгруппе пациенты, которым оперативное пособие сопровождалось с лимфодиссекцией в объеме D3, в подгруппе сравнение с лимфодиссекцией D2. Во второй группе (II) пациенты, получившие комбинированное (оперативное лечение + лучевая терапия) лечение сравнены с пациентами, получившие только хирургическое лечение. В третьей группе (III) представлен сравнительный анализ частоты побочных эффектов в зависимости от вида лечения: комбинированное и только хирургическое. В четвертой группе (IV) мы провели сравнительную оценку продолжительности и качества жизни больных с нерезектабельными формами рака желудка. Так, в первой подгруппе пациенты, которым выполнено только эксплоративное вмешательство, во второй подгруппе – получившие только лучевое лечение без оперативного вмешательства. В пятой группе (V) представлены данные молекулярно генетической оценки эффективности лечения после радикальных операций и комбинированного лечения. Дизайн исследования представлен на рис.1.

Рис. 1. Дизайн исследования

Все проведенные исследования осуществлялись в соответствии с принятыми в настоящее время в клинике стандартами лечения.

Возрастная структура, распределение по полу, стадиям заболевания, общий статус и гистологическое строение опухоли в рассматриваемых группах отражены в табл. 1.

Таблица 1

Основные показатели сопоставимости рассматриваемых групп

показатели
группы исследования
Всего

n= 897

I

n=120
II

n= 230
III

n=307
IV

n=132
V

n=108

средний возраст
60,4±4,9
61,9±5,7
58,9±5,4
59,4±6,1
64,1±5,1
60,9±5,6

пол
муж
78
151
162
56
94
541

жен
42
79
145
76
14
356

стадия
II
6
77
127
-
28
238

III
97
92

147
108
54
498

IV
17
61
33
24
26
161

гистологическое

строение

опухоли
ВДА
5
16
80
36
18
155

УДА
27
68
94
35
21
245

НДА
64
81
69
30
57
301

ПКР
0
38
35
15
5
93

НДР
24
27
29
16
7
103

статус

ECOG
2
23
50
70
31
18
192

1
59
104
140
60
41
404

0
38
76
97
41
49
301


Согласно приведенным в таблице данным, во всех локализациях злокачественных новообразований преобладали мужчины. Среднее соотношение мужчин к женщинам во всех исследованиях было 1,5:1. Средний возраст во всех группах, взятых на круг, составил 60,9±5,6 лет.

В оценке результатов хирургического лечения в зависимости от объема лимфодиссекции использованы данные 120 больных раком желудка. По объему выполненного вмешательства пациенты были подразделены на 2 подгруппы. В каждой подгруппе было 60 больных раком желудка, подвергшихся хирургическому лечению с лимфодиссекцией в объеме D2 и D3. Среди заболевших мужчин было 78 (65%), женщин – 42 (35%), соотношение мужчины/женщины составило 2:1.

Анализ возрастного состава показывает, что рак желудка отмечен преимущественно у больных в возрасте 50-59 лет и составил в этом возрастном промежутке 42,5%. Вторым по частоте идет возраст 60-69 лет (29,1%) (рис. 2).



Рис. 2. Распределение больных первой группы по полу и возрасту (n=120).

При сравнении групп больных по возрасту статистически значимых различий отмечено не было(p>0,05). Среди представленных больных II-III стадию заболевания в группе с лимфодиссекцией в объеме D2 имели 86,7%, IV стадию заболевания – 13,3%. В группе с лимфодиссекцией в объеме D3 II-III стадия отмечалась у 85,0%, IV стадия - у 15,0% (рис. 3).

В обеих группах преобладают больные с III типом роста по Borrmann – 38,3% в группе с лимфодиссекцией в объеме D2 и 41,7% в группе с лимфодиссекцией в объеме D3. Больные со II типом составили соответственно 30,0% и 28,3%, с I типом 13,3% и 11,7% и IY типом – 18,3% в обеих группах. Статистически значимых различий при сравнении групп больных по стадиям заболевания не выявлено (χ²=1,350; р=0,509).



Рис. 3. Распределение больных по стадим болезни в сравниваемых группах (n=120).

Необходимо отметить, что в большинстве случаев встречалась аденокарцинома различной степени дифференцировки: в группе с лимфодиссекцией в объеме D2 в 78,3% наблюдений, в другой группе – 82,7%. Недифференцированный рак отмечен в 21,7 и 18,3% соответственно. Статистически значимых различий по гистологическому строению опухолей в сравниваемых группах больных выявлено не было (χ²=0,466; р=0,926).

Во всех группах наиболее частая локализация рака – верхняя треть (36,6% и 33,3% соответственно по группам), на втором месте стоит поражение нижней трети желудка (33,3% и 30,0%). Субтотальное поражение отмечено в 15,0% в первой группе и 18,3% во второй, локализация опухоли в средней трети отмечено одинаково в обеих группах – около 15%. Распространение опухоли на пищевод в группе с лимфодиссекцией в объеме D2 отмечалось в 23,%, на 12-перстную кишку в 8,3% наблюдений. В группе с лимфодиссекцией в объеме D3 эти цифры составили 26,6 и 6,7% соответственно. При сравнении групп больных по локализации опухолей статистически значимых различий выявлено не было (χ²=0,793; р=0,939).

При анализе непосредственных результатов лечения, нами учитывались особенности интраоперационного течения: продолжительность операций с лимфодиссекцией в объеме D2 и D3, объем кровопотери, количество перелитой крови и кровезаменителей, длительность послеоперационного пребывания пациента в стационаре, частоты послеоперационных осложнений и летальность.

Длительность операции учитывалась от момента разреза кожи до ушивания лапаратомной и (или) тораколапаротомной раны.

Потеря крови рассчитывалась по объему геморрагического содержимого в аспирирующем аппарате (отсосе), путем взвешивания салфеток после операции и по весу удаленных органов (желудок, селезенка и др.).

Проведенный выше сравнительный анализ свидетельствует о сопоставимости групп c D2 и D3 лимфодиссекцией по основным прогностическим признакам.

Следующим этапом наших исследований явилась попытка преодоления существующих противоречий между двумя современными концепциями лечения рака желудка - комбинированным лечением и агрессивным хирургическим подходом, основанным на выполнении расширенных операций. Мы предположили, что использование различных механизмов воздействия на опухоль и ее метастазы в регионарных лимфоузлах позволит улучшить отдаленные результаты лечения больных раком желудка. Причем подавление биологической активности опухоли за счет проведения ЛТ перед операцией позволяет рассчитывать не только на улучшение локорегионарного контроля, но и частично воздействовать на гематогенный и имплантационный пути метастазирования. Кроме того, расширенная ЛД является не только лечебной, но и диагностической манипуляцией, так как позволяет исследовать большее количество регионарных лимфоузлов и адекватно устанавливать стадию опухолевого процесса, следовательно, позволяет назначать этим пациентам адекватное адъювантное лечение.

Для изучения эффективности и безопасности предлагаемой методики комбинированного лечения нами было предпринято проспективное исследование, включившее в себя 230 больных раком желудка, получавших лечение в ЧОКОД за период с 01.01.2003 по 31.12.2006 с II и III стадией по классификации UICC (1997г.). Комбинированное лечение в объеме предоперационной лучевой терапии с последующей операцией с лимфодиссекцией D2 получили 116 человек. Хирургическое лечение с лимфодиссекцией D2 получили 114 человек.

Средний возраст больных в сравниваемых группах составил 60,8±5,8 и 63,1±5,6 года соответственно, статистически значимых различий получено не было (р>0,05). Соотношение больных по полу в сравниваемых группах также статистически значимо не отличалось (р>0,05).

Во всех группах наиболее частая локализация рака – нижняя треть (30,7% и 38,8% соответственно по группам), на втором месте - средняя треть желудка (21,9% и 15,5%). Субтотальное поражение отмечено в 13,2% в первой группе и 12,8% во второй, локализация опухоли в верхней трети в первой группе у 17,5%, во второй – 11,2%. Распространение опухоли на пищевод в группе только хирургического лечения отмечено в 7,9% и 6,0%, на 12-перстную кишку в 4,8% и 3,4% наблюдений соответственно. Статистически значимых различий по локализации опухолевого процесса в группах больных отмечено не было (χ²=8,990; р=0,253).

Отмечено, что в большинстве случаев встречалась аденокарцинома различной степени дифференцировки: в группе хирургического лечения в 77,8% наблюдений, в другой группе – 79,3%. Недифференцированный рак отмечен в 22,2% и 20,7% соответственно. Статистически значимых различий по гистологическому строению опухолей в группах больных не наблюдалось (χ²=0,307; р=0,959).

В обеих группах преобладают больные с III стадией – 53,5% в группе больных получивших хирургическое лечение и 53,4% - в группе комбинированного лечения. Значимой разницы в соотношении больных по стадиям в группах не наблюдалось (χ²=1,781; р=0,619). Таким образом, группы сопоставимы по возрасту, полу, локализации, гистологическому строению опухолей и стадии болезни.

Предоперационная дистанционная гамма-терапия проводилась по интенсивно – концентрированному курсу средними фракциями по 5 Гр до СОД 20 – 25 Гр в течение 4-5 дней. Операция выполнялась через 48-72 ч.

Хирургическое лечение выполнялось в соответствии с общепризнанными онкологическими принципами. Применялись следующие виды оперативных вмешательств: дистальная субтотальная резекция, проксимальная субтотальная резекция, гастрэктомия, при переходе опухоли на пищевод - гастрэктомия с резекцией нижней трети пищевода, операция Гарлока, операция Льюиса.

Методика выполнения ЛД D2 не отличалась от описанной в литературе и заключалась в удалении клетчатки с лимфоузлами и париетальной брюшиной вдоль общей печеночной артерии, левой желудочной артерии, селезеночной артерии, чревного ствола, а также в области печеночно-двенадцатиперстной связки и ворот селезенки.

Предлагаемая схема комбинированного лечения основана на использовании оборудования, доступного широкому кругу клиник. В этой связи следует отметить, что аппаратура для ИОЛТ в условиях современной экономической ситуации не является доступной для большинства онкологических учреждений и имеется лишь в нескольких крупных клиниках нашей страны. Комбинированное лечение выполнялось в форме предоперационного облучения с последующей операцией.

Лучевой компонент лечения осуществлялся по методике среднего фракционирования дозы (5 дневных фракций по 5 Гр до суммарной очаговой дозы в 25 Гр). Хирургический этап лечения выполнялся традиционно, объемы операций диктовались локализацией и распространенностью процесса и общепринятыми требованиями онкологической радикальности.

При учете и анализе осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения мы использовали классификацию, предложенную А.В.Приваловым. Данная классификация, в которой выделены лучевые, хирургические и поздние нежелательные эффекты, позволила систематизировать подходы к учету и анализу нежелательных эффектов комбинированного лечения.

Отдельно нами проанализированы частота, структура, тяжесть осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения рака желудка. В основу указанного исследования легли результаты лечения 307 пациентов. Все больные были распределены на 2 группы: первая – 134 больных, которым было проведено изолированное хирургическое лечение, вторая – 173 больных с комбинированным лечением.

Рассматриваемые группы больных были сопоставимы по среднему возрасту, стадийному распределению и исходному состоянию (р>0,05). Различия имелись только по объему проведенного лечения.

Предоперационное облучение рака желудка проводили схеме СФДДД (Среднее фракционирование с дневным дроблением дозы). Специального отбора больных на комбинированное лечение не проводилось, критерием служило отсутствие противопоказаний и информированное согласие больного.

Показанием к максимальному противоопухолевому воздействию, т.е. к комбинированному лечению явилось наличие злокачественной опухоли. Противопоказанием к комбинированному лечению считали:
  • Кровотечение или его угрозу (по данным ФГС)
  • Угрозу перфорации (по данным ФГС)
  • Стеноз выходного отдела,
  • Кахексию 2 ст. и выше,
  • Статус ECOG свыше 2.

Следует заметить, что данный перечень не являлся шаблонным. В каждом конкретном случае планирование лечения осуществлялось индивидуально и коллегиально (радиологом и хирургом).

Последние годы большое внимание уделяется паллиативной помощи больным с IV стадией рака желудка. Дальнейший прогресс в этой области невозможен без привлечения всех тех достижений, которыми располагает современная онкология. В частности, применение нетрадиционных схем фракционирования дозы излучения позволило значительно повысить эффективность лучевой терапии.

В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о преодолении радиорезистентности железистых опухолей желудка за счет применения нетрадиционных режимов облучения резектабельного рака желудка. Вместе с тем, возможности лучевой терапии неоперабельных больных раком желудка с учетом современных достижений радиологии изучены недостаточно, не выработаны единые подходы к планированию данного метода лечения.

Изучению этих вопросов мы посвятили исследование 132 больных с морфологически подтвержденным диагнозом рака желудка, которые не получили радикального хирургического лечения из-за местной распространенности процесса, наличия отдаленных метастазов.

Влияние различных факторов на результаты лечения распространенного рака желудка изучались раздельно в группах больных, подвергнутых пробной лапаротомии с и без лучевой терапии в послеоперационном периоде.

Из 132 больных, перенесших лапаротомию, 68 человека получили после операции курс лучевой терапии в режиме СДФ. 64 больным группы сравнения облучение не проводилось. Прослежена сопоставимость исследуемых подгрупп по полу, возрасту, морфологическому варианту, форме роста и локализации опухоли в желудке, а также по распространенности опухолевого процесса (р>0,05).

Эффективность лучевой терапии распространенного рака желудка оценивалась по непосредственным и отдаленным результатам, которые в свою очередь сопоставлялись с токсичностью лечения.

В объем облучения включался желудок на расстоянии не менее 5 сантиметров от края опухоли и все зоны регионарного метастазирования, что соответствует зонам клинического и субклинического опухолевого распространения и адекватно поставленным задачам.

В тех случаях, когда облучение продолжалось после достижения суммарной дозы, изоэффективной 44 Гр, объем облучения сужался до размеров опухолевого поражения. Выбранная тактика позволила получить хорошие результаты и избежать тяжелых лучевых реакций.

Вопрос о целесообразности, продолжительности и объеме проведения медикаментозного, химиолучевого лечения после оперативного вмешательства остается до конца не решенным. Малоизученным остается вопрос об оценке эффективности проводимой терапии.

В настоящее исследование были включены 108 первичных больных раком желудка, проходивших обследование и лечение на базе Тюменского областного онкологического диспансера, ООО «Центр молекулярно-генетической диагностики Сабирова А.Х.». Всем больным проведено оперативное лечение и проведена полихимиотерапия по стандартной схеме.

Среди больных преобладали мужчины. Соотношение женщин и мужчин составило 1:6,7. По стадиям заболевания больные распределились: Iв стадия – 8, II стадия - 20, IIIа стадия – 38, IIIв стадия – 16 и IV стадия – 26 человек. По гистологической структуре опухоли у большинства пациентов выявлена аденокарцинома различной степени дифференцировки 88,9%. Причем высокодифференцированная аденокарцинома выявлена у 18 (16,7%), умереннодифференцированная - у 21(19,4%) и низкодифференцированная у 57(52,8%). У преобладающего количества больных на момент диагностики была выявлена III – IV стадия опухолевого процесса – 74,1%, причем IV стадия - у 24,1%.

Материалом для молекулярно-генетического исследования послужили клетки опухоли и плазма крови этих больных. Наличие мутаций определяли в онкогенах р53 (5,6,7,8 экзоны), C-kit, B-raf, APC, K-ras, E-cadherin и р16 с использованием специально подобранных праймеров.

Исследование проводилось непосредственно после выполнения оперативного вмешательства, а также после окончания полного курса лечения (операция + адъювантная химиотерапия и/или полихимиотерапия по стандартным схемам).

В ДНК, выделенной из парафинированных образцов опухолевой ткани, выявлены многочисленные мутации в различных онкогенах [р-53 (ex 5,6,7,8), C-kit, B-raf (15 кодон), APC, K-ras (12 кодон), E-kadcherin, p-16]. Наибольшее количество мутаций выявлено в гене р-53, особенно в 7 экзоне.

Индекс пролиферативной активности Ki -67 имеет наибольшее значение у пациентов с низкой степенью дифференцировки опухолевых клеток, что коррелирует с литературными данными.

Для описания числовых значений выборочных данных при нормальном распределении использовались выборочное среднее и выборочное стандартное отклонение. Количественные признаки с асимметричным распределением описывались с помощью медианы и процентилей.

Для сравнения групп по количественным признакам при нормальном распределении использовались методы параметрической статистики (критерий Стьюдента), при асимметричном распределении – методы непараметрической статистики (U-критерий Манна-Уитни). Распределение числовых значений в выборке оценивалось с помощью теста Колмогорова-Смирнова.

Сравнение качественных признаков проводилось с помощью таблиц сопряженности (хи-кватрат по методу Пирсона с поправкой Йетса). Если ожидаемые значения после составления таблиц сопряженности при сопоставлении качественных признаков не превышали 5, то их сравнение проводилось с помощью точного критерия Фишера попарно.

Оценка выживаемости в группах проводилась путем построения кривых по методу Каплана-Майера. Для сравнения показателей выживаемости в группах использовались логранговый критерий -Log Rank (Mantel-Cox) и обобщенный критерий Уилкоксона - Breslow (Generalized Wilcoxon). Различия считали значимыми при p<0,05. Все расчёты выполнялись с использованием лицензионной статистической программы SPSS 17.0