Книги, научные публикации
Pages: | 1 | ... | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ... | 19 | Titul_ctranica_1-18.qxd 21.11.2006 13:52 Page 1 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ Редакционный совет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов ...
-- [ Страница 5 ] --пивницу, эозинофилию), дипноэ, гипо гликемию, выпадение волос, флебит, оказывать гепатотоксическое и нефро Противопоказания токсическое (азотемия, гематурия, оте ки) действие. При системном введении:
Идоксуридин может вызывать раз повышенная чувствительность;
дражение глаз, боль, зуд, красноту, отек, тяжелая почечная недостаточность;
помутнение и точечные дефекты рогови беременность (для ганцикловира, идок цы, при системном (в/в) применении он суридина, видарабина, цитарабина, оказывает цитостатическое действие на трийодрезорцина, алпизарина, флако клетки костного мозга, печени и почек. зида);
G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ кормление грудью (для ганцикловира, ется исследование клиренса эндогенного флакозида);
креатинина. У детей до 12 лет из них язвенная болезнь желудка или 12 пер применяется только ацикловир. Хотя стной кишки, гастродуоденит, колит, эмбриотоксического и тератогенного заболевания печени (для метисазона);
действия при приеме ацикловира и вала нейтропения, тромбоцитопения (для цикловира во время беременности не на ганцикловира). блюдалось, безопасность применения При наружном применении: ацикловира и его производных у бере повышенная чувствительность. менных женщин окончательно не дока зана. Поэтому назначение ацикловира, валацикловира, пенцикловира и фам Предостережения цикловира при беременности возможно лишь в случаях, когда предполагаемая Ацикловир является препаратом выбора польза для матери превышает потенци у больных с заболеваниями печени, по альный риск для плода. При назначении чек, ЖКТ, органов кроветворения и во кормящим матерям следует помнить, всех случаях, когда нежелательно при что эти препараты проникают в грудное менять противовирусные средства с об молоко. С молоком матери к грудному щими цитопатическими свойствами (ви ребенку поступает 0,3 мг/кг/сут ацикло дарабин, цитарабин). При почечной не вира.
достаточности (клиренс креатинина ме Видарабин, цитарабин и фоскарнет нее 30 мл/мин) и гемодиализе для ацик вызывают хромосомные повреждения у ловира, валацикловира и фамцикловира человека, в связи с чем не должны при требуется коррекция режима дозирова меняться при планировании беремен ния. При печеночной недостаточности ности.
дозу фамцикловира следует уменьшить.
Для ацикловира и валацикловира в этом случае коррекции дозы не требуется. Взаимодействия Перед системным назначением ацикло вира, валацикловира или фамцикловира Лекарственное взаимодействие противо больным пожилого возраста рекоменду вирусных средств описано в таблице 8.3.
Таблица 8.3. Взаимодействие противовирусных средств с другими лекарственными препаратами Противовирусные Другие препараты Результат взаимодействия средства Ацикловир Пробенецид Снижение канальцевой секреции ацикловира, повышение его концентрации в плазме крови и периода полувыведения Ацикловир Зидовудин Увеличение риска развития токсического действия на почки Ацикловир Биологические или Осаждение ацикловира коллоидные р ры, гидроксибензойные эфиры Ацикловир и другие Иммуностимуляторы Усиление противовирусного действия противогерпетические средства Валацикловир Циметидин Повышение концентрации ацикловира в плазме крови Видарабин Аллопуринол Усиление нейротоксического действия Видарабин Теофиллин Повышение концентрации теофиллина в крови G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page Глава 8. Противовирусные химиотерапевтические средства Таблица 8.3 (окончание) Противовирусные Другие препараты Результат взаимодействия средства Ганцикловир Пробенецид Снижение канальцевой секреции ганцикловира, увеличение его концентрации в плазме крови и периода полувыведения Ганцикловир Зидовудин Повышение риска нейтропении Ганцикловир Имипенем/циластатин Повышение риска генерализованных судорог Цитарабин Аллопуринол Усиление нефротоксического действия Цитарабин Метотрексат, 5 фтороцитозин Повышение общей токсичности цитарабина Цитарабин Миелотоксические препараты Усиление угнетения костномозгового кроветворения Цитарабин Циклофосфамид Риск развитие тяжелой кардиомиопатии Литература 10. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. Ацикло вир в лечении острых и рецидивиру 1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин ющих герпесных заболеваний. Клини В.К. Клиническая фармакология и ческая фармакология и терапия, фармакотерапия. М.: Универсум Паб 1995;
4: 78Ч81.
лишинг, 1997. 11. Хахалин Л.Н. Этиопатогенетическое 2. Ершов Ф.И. Противовирусные средст обоснование современной терапии ге ва. Клиническая фармакология и тера нитального герпеса. Информационно пия, 1995;
4: 72Ч75. аналитический бюллетень. Заболева 3. Ершов Ф.И., Чижов Н.П. Лечение вирус ния, передаваемые половым путем, ных инфекций. Клиническая фармако 1995;
3: 18Ч22.
логия и терапия, 1995;
4: 75Ч78. 12. Шишов А.С., Лещинская Е.В., Марты 4. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче ненко И.Н. Ацикловир в лечении тяже ская фармакология. В 2 т. Пер. с англ. лых генерализованных форм опоясыва М.: Медицина, 1991;
1: 458Ч464. ющего герпеса. Клиническая медицина, 5. Марченко Л.А., Шуршалина А.В. Обос 1991;
6: 69Ч72.
нование принципов современной тера 13. Baker D.A., Blythe J.G. Once daily vala пии генитального герпеса. Гинеколо cyclovir hydrochlorid for suppression of гия, 2000;
2 (3). recurrent genital herpes. Obstet. Ginecol.
6. Неизвестная эпидемия: герпес. Под 1999.
ред. Л.Н. Хахалина. Смоленск: Фарм 14. Bodsworth N.J., Crooks R.J., Borelli S.
графикс, 1997. Valacyclovir versus acyclovir in patient 7. Практическое руководство по анти initiated treatment of HSV: a random инфекционной химиотерапии. Под ized, doubl blind clinical trial. Geni ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Бело tourin. Med. 1997;
73: 110Ч116.
усова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002. 15. Corey L. Recommendations from the 8. Руитер А., Тин Р.Н. Генитальный гер IHMF Management Strategies Workshop.
пес. Принципы фармакотерапии. За France 1997.
болевания, передаваемые половым пу 16. Corey L. Current standards of manage тем, 1995;
1: 11Ч17. ment of genital herpes. World Std/Aids 9. Семенова Т.Б., Губанова Е.Н. Клиниче Congress. Singapore 1995.
ская эффективность валацикловира 17. Eisen S.A., Miller D.K. The effect of pre (валтрекса) в терапии генитального scribed daily dose frequency on patient герпеса. Клиническая фармакология и medication compliance. Arch. Intern.
терапия, 1998;
1: 77Ч80. Med. 1990;
150: 1881Ч1884.
G_8.QXD 04.02.05 15:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 18. Furman P.A., St. Clair M.H. Acyclovir Antimicrobial Agents and Chemotherapy.
triphosphate is suicide inactivator of her USA, 1993.
pes virus DNA polymerase. J. Biol. Chem. 24. Soul Lawton J., Seaber E. Absolute 1984;
259: 9575Ч9579. bioavailability and metabolic disposition 19. Mertz G.J., Joness C.C., Mills J. et al. of valacyclovir following oral administra Long term acyclovir suppression of fre tion. Antimicrob. Agents Chemother 1995;
quently recurring genital herpes simplex 39: 2759Ч2764.
virus infection: a multicenter double 25. Spruance S.L., Tyring S.K. A large scale blind trial. J. of the American Medical placebo controlled close ranging trial of Association 1988;
260: 201Ч206. peroral valacyclovir for episodic treat 20. Patel R., Bodsworth N.J., Wooley P. ment of recurrent herpes genitalis. Arch.
Valacyclovir for the suppression of recur Intern. Med. 1996;
156: 1729Ч1735.
rent HSV infection: a placebo controlled 26. Strand A. Long term suppressive therapy study of once daily therapy. Genitourin. for genital herpes in the immunocompe Med. 1997;
73: 105Ч109. tent host. Herpes 1999;
6: 25Ч27.
21. Perry C.M., Wagstaff A.J. Famcyclovir: 27. Tilson H.H., Engle C.R., Andrews E.B. Safety review of the pharmacological properties of acyclov: a summary of the first 10 years and therapeutic efficacy in HSV. Drugs. experience. J. Med. Virol. 1993;
1: 67Ч73.
1995;
50: 396Ч415. 28. Wald A., Warren T. Suppression of sub 22. Reitano M., Tyring S., Lang W. Valacy clinical shedding of HSV type 2 with vala clovir for the suppression of recurrent cyclovir. American Society for Microbio genital herpes infection: a large scale dose logy USA, 1998;
Abstr. H 82.
range finding study. J. Infec. Dis. 1998;
29. Weller S., Blum M.R. Pharmacokinetics of 178: 603Ч610. the acyclovir pro drug valacyclovir. Clin.
23. Smiley M.L. and International valacyclovir Pharmacol. Ther. 1993;
54: 595Ч605.
HSV study group. Valacyclovir and acy 30. Whitley R.J. Optimizing the management clovir for the treatment of recurrent HSV of genital herpes. Ed. Royal Society of infections. 33rd Interscience Conference on Medicine 2000;
24Ч27.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства Глава 9. Противогрибковые средства Существует более 400 видов патогенных грибов. Боль шинство из них относится к дейтеромицетам (несовер Противогрибковые шенным грибам) или к несовершенным формам бази антибиотики........... диомицетов (криптококки). По данным ВОЗ, микозами Азолы.................. страдает от 1/5 до 1/3 населения Земли. Грибковые за Аллиламины........... болевания кожи и ее придатков (дерматомикозы) под Пиримидины........... разделяются на 4 группы.
Препараты йода....... Поверхностные микозы, или кератомикозы, при ко Морфолины............ торых поражается лишь самый верхний роговой Другие слой эпидермиса и волосы, являются относительно противогрибковые редкими заболеваниями (разноцветный, или отру средства................ бевидный, лишай Ч малассезиоз (питириаз), чер ный лишай Ч кладоспориоз, белая пьедра Ч три хоспороз и черная пьедра Ч пьедраиоз).
Эпидермомикозы, или дерматофитии (вызывае мые нитчатыми грибами), при которых в патологи ческий процесс вовлекаются эпидермис, волосы и ногти.
Кандидозы (вызываемые дрожжеподобными гри бами рода Candida), при которых возможно разви тие как поверхностного, так и инвазивного инфек ционного процесса.
Подкожные, или субкутанные, микозы, при кото рых поражаются кожа, подкожная клетчатка, фас ции, кости (споротрихоз, хромомикоз, мадуроми коз), встречаются в сельской местности или тропи ческих странах.
При системных, или глубоких, микозах в инфекцион ный процесс вовлекаются внутренние органы (первично чаще всего поражаются легкие). В последние годы зна чительно возросла частота диссеминированных грибко вых инфекций, вызванных условно патогенными гри бами (кандидоз, аспергиллез и фикомикозы Ч мукор микоз и др.), особенно у больных с иммунодефицитами, которые составляют 70Ч80% пациентов с оппортуни стическими системными микозами. Генерализация грибковой инфекции является одним из наиболее тяже лых осложнений агрессивной антибактериальной и им муносупрессивной химиотерапии, часто приводящим к летальному исходу. Некоторые патогенные грибы, вы зывающие глубокие микозы у иммунокомпетентных субъектов, являются эндемичными микроорганизмами (возбудители кокцидиомикоза, паракокцидиомикоза, бластомикоза), распространенными в отдельных гео графических регионах, другие встречаются повсемест но (возбудители гистоплазмоза, криптококкоза).
37,8% микозов вызываются дрожжеподобными (ро да Кандида) и плесневыми грибками. За последние G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 20 лет частота инфекционно воспали отделениях интенсивной терапии Ч с 0, тельных заболеваний кандидозной этио до 0,38%. За тот же период частота нозо логии возросла в 15 раз. комиальной фунгемии повысилась в 5 раз.
Патогенные грибы рода Candida на У хирургических больных частота гриб считывают около 150 видов. Наиболее ковых нозокомиальных инфекций увели частые возбудители кандидамикозов: чилась на 124%. В структуре грибковой Candida аlbicans (80Ч95% случаев, ча внутрибольничной инфекции 78% состав ще при поражении кожи, слизистых ляют различные штаммы Сandida. Они оболочек и гениталий);
Candida nonаlbi занимают 4 е место среди микроорганиз cans (от 5Ч6 до 38Ч46% случаев, чаще мов, выделяемых у больных в отделениях при глубоких микозах): С. krusei интенсивной терапии. Почти у 40% здоро (10,6%), C. tropicalis (5%), C. parapsilosis вого персонала этих отделений с рук вы (2%), С. guilliermondii, C. glabrata, севаются различные штаммы Сandida. По C. lusitaniae, С. seudotropicalis, C. toru данным европейского исследования EPIC lopsis, C. kefyr и C. stellatoidea (3%). (1992), грибки Сandida являются причи Дрожжеподобные грибы, как сапро ной 85% случаев грибковой инфекции в фитная флора, обитают на коже, а также отделениях интенсивной терапии, среди слизистых оболочках всех полых органов, них чаще всего встречается Сandida albi сообщающихся с внешней средой. Грибки cans. В частности, при пневмонии Сandida Сandida могут выявляться у здоровых выделялась в 14% случаев, при сепсисе Ч людей, особенно часто в детском возрас в 9,3% случаев. Летальность при госпи те: на коже Ч в 5Ч20%, на слизистой обо тальной грибковой инфекции составляет лочке полости рта Ч в 15Ч50% случаев, 6%, в т.ч. при кандидемии Ч 25Ч60% на слизистой оболочке влагалища Ч у 3Ч (в среднем 38Ч58%), при висцеральном 20% здоровых женщин и 14,5Ч80% бере кандидозе Ч 30Ч34%.
менных, в кале Ч у 3% взрослых и 50% По данным ВОЗ (1992), микозами стоп детей, в моче Ч у 1Ч5% здоровых лиц. страдает от 11,5 до 18% населения. Почти У 15Ч20% молодых женщин отмечается каждое 10 е обращение к дерматологу бессимптомное влагалищное кандидано вызвано онихомикозом. Частота онихоми сительство. коза составляет 5Ч15%, а у лиц старше При снижении местного или общего им 60 лет Ч 30%. В Финляндии (1995) он мунитета развивается кандидоз. Этому встречается у 8,4% людей, в Канаде способствуют частые инфекции, хрониче (1997) Ч у 9,1%, в Испании (1993) Ч ские заболевания, витаминная недоста у 2,6%, в Италии (1996) Ч у 26,3%, в Вели точность. Кандидоз нередко возникает у кобритании (1995) у лиц старше 55 лет Ч больных, получающих антибиотики широ у 4,7%. Подобные данные получены и в кого спектра действия, ГКС, цитостатики, США. В последние годы повсеместно на лучевую терапию. Он является частым ос блюдается рост заболеваемости онихоми ложнением диабета, лейкоза, лимфосар козом, в т.ч. у детей и подростков. Так, в комы. Среди инфицированных ВИЧ у 90% Великобритании среди лиц 16 лет и стар имеется кандидоз полости рта и глотки. ше онихомикоз встречается в 2,6Ч2,8% Вагинальный кандидоз составляет 26Ч случаев. Чаще поражаются ногти на сто 45% в структуре инфекций нижнего отде пах (в 80% случаях), реже на кистях.
ла половой системы. Кандидозный вуль Дерматофитии включают паховую эпи вовагинит хотя бы 1 раз перенесли 75% дермофитию Ч эпидермофитию больших женщин. Рецидивирующий кандидозный складок (возбудитель Ч Epidermophyton вульвовагинит наблюдается у 3Ч10% floccosum), эпидермофитию стоп (возбу женщин. дитель Ч Trichophyton mentagraphytes, По данным американского исследова var. interdigitale), руброфитию Ч рубро ния NNIS, в США с 1980 по 1989 г. частота микоз (возбудитель Ч Trichophyton нозокомиальных инфекций, вызванных rubrum), трихофитию, включая поверхно Сandida albicans, возросла с 2 до 5%, а в стную трихофитию гладкой кожи лица, G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства Таблица 9.1. Критерии NCCLS для системных антимикотиков Препарат МПК, мкг/мл Высокочувствительные Штаммы с промежуточной Устойчивые штаммы чувствительностью, штаммы зависящей от дозы Амфотерицин В 0,25 0,5Ч1 Кетоконазол 0,5 Около 1 Флуконазол 8 16Ч32 Итраконазол 0,125 0,25Ч0,5 Флуцитозин 4 8Ч16 туловища и волосистой части головы, ин может быть обусловлен и Epidermophyton фильтративно нагноительную трихофи floccosum, намного реже Ч дрожжеподоб тию (возбудители Ч антропофильные и ными грибами Candida spp. (у 5Ч10% боль зоофильные трихофитоны), микроспорию ных, но в 40% случаев поражения ногтей (возбудитель Ч Microsporum spp.), фавус пальцев рук). Относительно редко он вы (возбудитель Ч Trichophyton schoenleinii). зывается плесневыми грибами (в 3Ч15% Инфицированию ногтей способствуют случаев). Из них чаще встречается их травмы, переломы костей стоп, кистей, Scopulariopsis brevicaulis, вызывающий нарушение кровоснабжения конечностей преимущественно поражение ногтей на (сердечная недостаточность, облитериру I пальцах стоп у лиц старше 50Ч70 лет, ющий эндартериит, болезнь Рейно, вари затем различные виды Aspergillus spp.
козное расширение вен и др.). Более под (A. niger, A. versicolor, A. flavus, A. glaucus), вержены заболеванию лица, страдающие Penicillium spp., Cephalosporium spp., тяжелыми соматическими и эндокринны Altornaris spp., Acremonium spp., Fusarium ми заболеваниями, особенно сахарным spp., Scitalidium spp. и др. Поражение ног диабетом, а также иммунными наруше тей антропофильными трихофитонами ниями, аномалиями образования рогового (T. violaceum, T. tonsurans, T. schoenleinii) слоя кожи, получающие ГКС, иммуноде наблюдается, как правило, при одновре прессанты и антибиотики. Частота мико менном поражении волосистой части голо зов стоп с поражениями ногтей почти в вы и гладкой кожи. Поражение ногтей зоо 3 раза выше у больных с сахарным диабе фильными трихофитонами и микроспору том, чем в общей популяции. мами (M. сanis) встречается крайне редко.
Основными возбудителями онихоми В настоящее время в клинической меди коза являются дерматофиты (в 80Ч94% цине применяется около 50 природных и случаев), среди них на 1 м месте стоит синтетических противогрибковых препа Trichophyton rubrum (T. rubrum), вызы ратов, которые относятся к 14 фармаколо вающий поражение ногтей стоп, кистей гическим группам (см. ниже классифика и любого участка кожи, затем Т. menta цию антимикотиков). Критерии чувст grophytes, var. interdigitale (T. interdigi вительности и устойчивости грибков к ан tale), в 10Ч20% поражающий ногти на тимикотикам устанавливаются исходя из I и Vпальцах стоп и кожу III и IV меж концентраций препаратов, достижимых пальцевых складок, боковых поверхно при назначении их больному (табл. 9.1).
стей пальцев, верхней трети подошвы и свода стопы. Из трихофитонов поражение Классификация антимикотиков ногтей вызывают T. violaceum, T. ton surans, T. schoenleinii, T. mentagrophytes, Противогрибковые антибиотики var. gypseum, T. verrucosum. Имеются еди Полиены ничные сообщения о поражении ногтей Тетраены:
грибами рода Microsporum. Онихомикоз Ч натамицин.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Гептаены: Анилиновые красители Ч амфотерицин В, нистатин, леворин, Ч бриллиантовый зеленый, генциано микогептин, трихомицин. вый фиолетовый, метиленовый си Неполиеновые антибиотики ний, фукорцин.
Гризаны: Морфолины Ч гризеофульвин. Ч аморолфин.
Азолы Арены Имидазолы Галогенизированные фенолы:
Ч I поколение: Ч галапрогин, нитрофенол.
клотримазол, миконазол, изокона Тиокарбонаты:
зол, бифоназол, амиказол. Ч толнафтат, толциклат.
Ч II поколение: Ингибиторы синтеза глюкана эконазол, тиоконазол, бутоконазол, Ч каспофунгин, микофунгин, анидула фентиконазол. фунгин.
Ч III поколение: Бис четвертичные аммониевые соли кетоконазол, оксиконазол, сулько Ч декамин.
назол. Производные ундециленовой кислоты Триазолы Ч ундециленовая кислота, ундецили Ч итраконазол, флуконазол, ворикона нат меди, ундецилинат цинка.
зол, терконазол, фторконазол. Карбоновые кислоты Аллиламины Ч октицил.
Ч нафтифин, тербинафин, бутенафин. Производные борной кислоты Пиримидины Ч борная кислота, тетраборат на Ч флуцитозин, циклопирокс. трия.
Препараты йода Препараты растительного происхождения Ч йод, калия йодид, повидон йод. Ч анмарин.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства Противогрибковые антибиотики К противогрибковым антибиотикам, которые являют Указатель описаний ЛС ся природными соединениями, относятся амфотерные Амфотерицин В полиены и неполиеновые антибиотики из группы гри Гризеофульвин........... занов (гризеофульвин). По химической структуре по Леворин лиены подразделяются на тетраены (натамицин) и гептаены (амфотерицин В, нистатин, леворин, мико 7 Дигидро 5 дегидрокандидин гептин, трихомицин). Гризеофульвин продуцируется Натамицин Penicillium griseofulvum, Penicillium nigricans, Penicil Пимафуцин............. lium patulum, Penicillium raistrickii, Penicillium janc Натамицин/неомицин/гидро кортизон zewski. Амфотерицин В, нистатин, леворин, микогеп тин и трихомицин продуцируются соответственно Пимафукорт............ Нистатин Streptomyces nodosus, Streptomyces noursei, Strepto myces levoris, Streptomyces mycoheptinicum, Strepto Трихомицин* myces halhijoensis. Системное действие оказывают ам фотерицин В, гризеофульвин и отчасти микогептин.
Механизм действия и фармакологические эффекты Полиены в низких концентрациях оказывают фунгис татическое действие, в высоких Ч фунгицидное. Так, фунгицидное действие амфотерицина В проявляется в концентрации более 3 мкг/мл при рН 4,0 и экспозиции больше 12 ч. Противогрибковый эффект обусловлен необратимым связыванием препаратов с эргостеролом грибковой мембраны (рис. 9.1), что ведет к нарушению ее целостности, повышению проницаемости, потере ионов и других низкомолекулярных водорастворимых веществ цитоплазмы, падению рН внутри клетки с 6, до 5,2, коагуляции цитоплазмы и гибели клетки. Зна чительно меньше полиены связываются с другими стеролами, в частности с холестеролом клеточных мембран человека. Кроме того, полиены активизируют реакции перекисного окисления, приводящие к по вреждению клеточной мембраны грибов.
Полиены обладают самым широким среди противо грибковых препаратов спектром активности in vitro (табл. 9.2). Кроме того, они действуют на лейшмании и амебы (N. fowleri). При системном применении (амфо терицин В) чувствительны Candida spp., Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporotrix schen sckii, Fusarium spp., возбудители мукормикоза (Mucor mucedo, Rhizopus nigricans, Rhizomucor spp. и др.), фе огифомикоза (Curvularia spp. и др.), эндемических ми козов (Blastomyces dermatitidis, Blastomyces bra siliensis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, ЛС, зарегистрированное в РФ:
Paracoccidiodes brasiliensis). К полиенам устойчивы Микогептин.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 2 молекулы Ацетил КоА ацетоацетил КоА тиолаза Ацетоацетил КоА ГМГ КоА синтетаза 3 Гидрокси 3 Метилглутарил КоА ГМГ КоА редуктаза Мевалоновая кислота мевалонат киназа 5 Фосфомевалоновая кислота фосфомевалонат киназа 5 Пирофосфомевалоновая кислота дифосфомевалонат декарбоксилаза Изопентенилпирофосфат, 3,3 Диметилаллилпирофосфат, Геранилпирофосфат фарнезилдифосфат синтетаза Фарнезилпирофосфат сквален синтетаза Сквален оксидоциклаза (скваленэпоксидаза) АЛЛИЛАМИНЫ 2,3 Оксидосквален ланостерин синтетаза Ланостерин трансфераза C14 диметилаза АЗОЛЫ Холестерин 4,14 Диметилэргостатриенол С14 D редуктаза МОРФОЛИНЫ Фекостерин С7,8 D изомераза МОРФОЛИНЫ Эпистерин С5, С22 десатуразы 22,23 Дигидроэргостерин С24 редуктаза Эргостерин ПОЛИЕНЫ Рис. 9.1. Синтез холестерина у человека и эргостерина у гриба, точки приложения противогрибковых препаратов G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства Таблица 9.2. Спектр противогрибкового действия некоторых полиенов Микроорганизмы МПК, мкг/мл Нистатин Амфотерицин В Aspergillus fumigatus 6,25 0,3Ч2, Blastomyces dermatitidis 1,6 Нет данных Blastomyces brasiliensis Нет данных 0,2Ч0, Candida аlbicans 1Ч3 0,5Ч1, Candida krusei 6,2 Нет данных Candida parakrusei Нет данных Candida guilliermondii 3,1 Нет данных Candida stellatoidea 3,1 Нет данных Candida parapsilosis Нет данных От 0,62Ч1,25 до 4 и более Candida pseudotropicalis Нет данных Candida tropicalis Нет данных От 0,62Ч1,25 до 40 и более Coccidiodes immitis 1,5Ч6,2 Нет данных Cryptococcus castellanii 3,1 Нет данных Cryptococcus glutinis 1,5 Нет данных Cryptococcus neoformans 0,5Ч4 0,03Ч1, Epidermophyton floccosum 1Ч10 0, Geotrichum lactis 6,2Ч15 Нет данных Fusarium bulbigenum Нет данных 2,5Ч40 и более Histoplasma capsulatum 1,6Ч4 0,05Ч Microsporum spp. 2Ч20 и более Monosporium apiospormum Нет данных > Nocardia asteroides Нет данных > Nocardia brasiliensis Нет данных > Nocardia madurae Нет данных > Nocardia mexicana Нет данных > Penicillium claviforme 3,1 Нет данных Penicillium notatum 3,1 Нет данных Rhizopus nigricans 3,1 Нет данных Saccharomyces cerevisiae 3,1 Нет данных Schizosaccharomyces ostosporus 1,6 Нет данных Sporotrichum schensckii 13 0,1Ч0, Trichophyton spp. 3Ч10 и более 5Ч Trichophyton mentagraphytes 6,25 Trichophyton gallinae Нет данных Trichophyton megninii Нет данных Trichophyton rubrum Нет данных Trichophyton tonsurans Нет данных дерматофиты, псевдоаллешерии (Pse тиномицеты, нокардии, а также ряд udallescheria boydii, МПК > 2 мкг/мл), ак штаммов Candida lusitaniae, Candida G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ tropicalis и Aspergillus terreus. Описаны ции ДНК, что приводит к угнетению мито случаи устойчивости к амфотерицину В за грибковых клеток на стадии метафазы.
Cryptococcus neoformans при длительном Кроме того, препарат подавляет синтез лечении больных СПИД. Антифунгаль белка в грибковой клетке из за нарушения ная активность in vitro обычного и липо связи с матричной РНК. Связываясь с ми сомального амфотерицина В одинакова. кротрубочками цитоплазмы, антибиотик Однако in vivo липосомальный амфоте нарушает внутриклеточный транспорт рицин В обладает более высоким сродст компонентов клеточной стенки гриба. Ог вом к богатой эргостеролом мембране раниченность спектра действия объясня клетки гриба. При местном применении ется тем, что проникновение гризеофуль полиены (нистатин, леворин, микогеп вина внутрь клетки обеспечивается специ тин, трихомицин, натамицин) действуют альной транспортной системой, имеющей преимущественно на Candida spp. Ната ся только у дерматофитов. МПК для них мицин, леворин и трихомицин активны находится в пределах 0,1Ч5 мкг/мл.
также в отношении Trichomonas vagi nalis. В очень высокой концентрации (100 мкг/мл) нистатин оказывает бакте Фармакокинетика риостатическое действие на грамполо жительные микроорганизмы, в концент Полиены практически не всасываются с рации 0,5Ч1,5 мкг/мл трихомицин по поверхности кожи и из ЖКТ. Например, давляет рост некоторых анаэробов. При при пероральном приеме нистатина био обретенная устойчивость к полиенам доступность составляет 3Ч5%, а фунгис развивается медленно, но является пол татическая концентрация в крови обна ной перекрестной. Она связана с измене руживается лишь при использовании нием наружной мембраны Ч уменьше очень больших доз (не менее 10 млн. ЕД, нием содержания в ней эргостерола. что в 10Ч20 раз больше средней разовой Неполиеновый фунгистатический анти дозы). При приеме внутрь полиены почти биотик из группы гризанов гризеофульвин полностью выводятся с калом в неизме активен в отношении нитчатых грибов: ненном виде. Исключение составляет ам трихофитонов (Trichophyton spp.) всех ви фоглюкамин (смесь N метилглюкамино дов (T. mentagraphytes, T. rubrum, T. galli вой соли амфотерицина В с N метилглю nae, T. concentricum, T. violaceum, T. ton камином) Ч водорастворимый таблети surans, T. quinckeanum, T. ferrugineum, рованный препарат амфотерицина В, T. equinum, T. verrucosum, T. megninii), предназначенный для приема внутрь и многих видов Microsporum spp. (M. udo хорошо всасывающийся из кишечника.
uinii, M. canis, M. gypseum), а также Epi Частично всасывается также микогептин, dermophyton floccosum, Epidermophyton но он плохо проникает в ткани, выводится achorionum. Фунгистатическая концент почками.
рация гризеофульвина составляет 0,2Ч В/в применяются амфотерицин в ком 0,5 мкг/мл. К нему устойчивы грибы Кан плексе с натриевой солью дезоксихолевой дида, актиномицеты, а также большинство кислоты, коллоидная дисперсия амфоте возбудителей глубоких микозов (крипто рицина В (холестерилсульфат амфотери кокки, кокцидии, гистоплазмы и др.). На цина В), липидный комплекс амфотери растания устойчивости в процессе лече цина В и липосомальный амфотерицин В ния гризеофульвином практически не на (табл. 9.3). В настоящее время для в/в вве блюдается. Перекрестной резистентности дения при системных микозах создан так с другими противогрибковыми антибиоти же липосомальный нистатин. (Липосо ками не установлено. Механизм действия мы Ч субмикроскопические липидные препарата состоит в связывании с протеи пузырьки, внутри которых находится ле нами (димерами тубулина) в микротрубоч карственное вещество. При инкубации в ках клеточных ядер грибов, нарушении человеческой плазме в течение 72 ч из ли веретена деления, подавлении реплика посом диссоциирует менее 5% амфотери G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства Таблица 9.3. Клиническая фармакокинетика амфотерицина В и его липидных форм Формы амфотерицина В Доза, Сmax, AUC, Cl, мг/кг мкг/мл мг/л/ч л/кг/ч Амфотерицина В дезоксихолат 1 1Ч2 8Ч9 0,02Ч0, Амфотерицин В липосомальный 1 7,3 69 0,03Ч0, 3 10Ч35 211 (158Ч419) 0,02Ч0, 4 11Ч35 419 Нет данных 5 25Ч59 523Ч713 0, Амфотерицина В липидный комплекс 5 1,7 7Ч21 0, Амфотерицина В коллоидная дисперсия 1 2,19 Нет данных 0, 3 2,6 29 0, 4 2,9 36 0, цина В.) При в/в введении 0,5Ч1 мг/кг ам уровень препарата в ликворе повышается фотерицина В концентрация его в крови до 0,1Ч0,5 мкг/мл. Значительная часть до достигает 1,5Ч3 мкг/мл, сохраняется на зы липосомального амфотерицина В не данном уровне 6Ч8 ч, затем медленно сни подвергается немедленному захвату рети жается. (Для создания такой же концент кулоэндотелиальной системой, что прояв рации пероральная доза амфотерицина В ляется увеличением площади под кривой.
должна была бы быть в 100 раз больше.) AUC липидного комплекса амфотерицина Липосомальный амфотерицин В при в/в В, наоборот, меньше.
введении создает более высокую пиковую Т1/2 амфотерицина В Ч 24Ч48 ч, но концентрацию (10Ч35 мкг/мл Ч при вве при регулярном применении может уве дении 3 мг/кг, 25Ч60 мкг/мл Ч при введе личиваться до 15 сут за счет освобожде нии 5 мг/кг), чем обычная лекарственная ния из тканей. Т1/2 липосомального амфо форма, и обладает большей способностью терицина В составляет 4Ч6 сут, но при к кумуляции. При введении липидного длительном применении возможно уве комплекса амфотерицина В концентрация личение до 49 дней. Предполагается, что в сыворотке ниже, чем дезоксихолата ам амфотерицин В подвергается биотранс фотерицина В, в связи с быстрым проник формации в тканях, однако метаболиты новением препарата в ткани. не обнаружены. Амфотерицин В медлен Амфотерицин В на 90Ч95% связывается но экскретируется почками в неизменен с липопротеинами крови. Объем распре ном виде: за сутки выводится 2Ч10% деления 1,59Ч4 л. Объем распределения (в среднем 5%) дозы, 20Ч40% дозы выво липидного комплекса амфотерицина В не дится в течение 7 сут. Клиренс 20Ч сколько больше. Липосомальный амфоте 25 мл/мин/кг. Концентрация антибиоти рицин В имеет меньший объем распреде ка в моче не превышает 1Ч5 мкг/мл. Ам ления (0,37 л), т.е. он дольше циркулирует в фотерицин В в липосомах не проходит сосудистом русле. Амфотерицин В хорошо через гломерулярный фильтр и проника проникает в легкие, селезенку, печень, ет в ткань почек в 5 раз меньше, чем почки, надпочечники, мышцы, значитель обычный. Амфотерицин В в форме кол но меньше Ч в плевральную, перитоне лоидной дисперсии также меньше накап альную, синовиальную и внутриглазную ливается в почках. Амфотерицин В про жидкости. Плохо проходит через ГЭБ. ходит через плаценту, но не проникает в В спинномозговой жидкости обнаружива материнское молоко.
ется в минимальных количествах (0,01Ч Активность полиенов наиболее высокая 0,07 мкг/мл, или 2Ч5% от уровня в плазме в слабокислой среде.
крови). При менингитах вследствие повы Гризеофульвин при приеме внутрь хо шения проницаемости мозговых оболочек рошо всасывается. Пищевые жиры повы G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ шают абсорбцию. Биодоступность 70Ч тина, для лечения микозов другой лока 90%. Из микронизированной (мелкодис лизации неэффективно. Для лечения кан персной) формы антибиотик всасывается дидоза полости рта и глотки рекоменду лучше. Максимальная концентрация в ется защечное применение нистатина или крови при приеме 500 мг составляет 0,5Ч леворина. Вагинальные формы нистатина 2 мкг/мл и достигается через 4Ч5 ч. Уро назначаются для лечения кандидозных вень в плазме крови выше, если суточная вульвовагинитов и кольпитов, а леворина, доза делится на 4 приема, а не на 2. С бел трихомицина Ч также для лечения три ками плазмы связывается на 80%. Гризе хомониаза. Водорастворимые натриевые офульвин избирательно откладывается в соли нистатина и леворина иногда ис роговом слое эпидермиса, матриксе ног пользуются для инстилляций при канди тей, прикорневой зоне волос, защищая дозном цистите. Возможно применение вновь образующийся кератин от пораже полиенов ингаляционно при кандидозном ния грибами. В нижней части рогового трахеобронхите. Натамицин использует слоя антибиотик обнаруживается в тера ся также при отомикозе. Средняя продол певтической концентрации через 3 дня, жительность лечения полиенами местно в средней Ч через 10Ч15 дней, в верх го действия Ч 1Ч3 нед.
ней Ч через 33Ч56 дней. После отмены Микогептин внутрь назначается для препарата через 48Ч72 ч он уже не опре лечения глубоких микозов (висцерально деляется в роговом слое. Гризеофульвин го кандидоза, аспергиллеза, фикомикоза, накапливается также в печени, жировой криптококкоза, кокцидиомикоза, гисто ткани, скелетной мускулатуре, проходит плазмоза, бластомикоза) и подкожных через плаценту. В другие ткани и биоло микозов (споротрихоза, хромомикоза).
гические жидкости проникает в незначи Амфотерицин В в/в (капельно) почти тельных количествах. Т1/2 Ч 15Ч20 ч, всегда применяется по жизненным пока при почечной недостаточности не изменя заниям. Он назначается для лечения сис ется. Подвергается биотрансформации в темных микозов (аспергиллез, мукорми печени. Выделяется с мочой в виде 6 ди коз, фузариоз, феогифомикоз, бластоми метилгризеофульвина (27,5Ч85% дозы) и коз, пенициллиоз), а также подкожных в неизмененном виде (1% дозы за сутки), микозов (трихоспороза, споротрихоза), а также с калом (16% дозы в виде метабо висцерального и некоторых форм кожно лита, до 36% Ч в активной форме). Кон слизистого лейшманиоза, первичного центрация активного антибиотика в моче амебного менингоэнцефалита. Кроме того, составляет 1Ч2 мкг/мл. амфотерицин В является альтернативным препаратом в случае неэффективности азолов системного действия при инвазив Место в терапии ном и генерализованном кандидозе, крип тококкозе, глубоких эндемических мико Полиены применяются наружно (натами зах (кокцидиомикозе, паракокцидиомико цин, нистатин, леворин, микогептин, три зе, гистоплазмозе) и споротрихозе. Амфо хомицин, амфотерицин В) для лечения терицин В липосомальный применяется по кандидоза кожи, при других дерматоми тем же показаниям, особенно у больных с козах они недостаточно эффективны. Ам заболеваниями почек или почечной недо фотерицин В в мази применяется также статочностью, при неэффективности или для лечения подкожного аспергиллеза, плохой переносимости стандартного пре феогифомикоза, осложняющего раны и парата. Включение антибиотика в липосо ожоги, натамицин Ч для лечения разно мы позволяет повысить его дозу без увели цветного (отрубевидного) лишая. Внутрь чения токсичности. Эффективность его назначаются нистатин, леворин, трихо при инвазивном аспергиллезе легких со мицин, натамицин для лечения кандидоза ставляет 41Ч90% (в среднем 67%), при ин кишечника. Пероральное назначение по вазивном кандидозе Ч 79Ч84%, при кан лиенов, кроме амфоглюкамина и микогеп дидемии у новорожденных Ч 93Ч100%, G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства при системных микозах у недоношенных Переносимость, новорожденных Ч 70%, при криптококко побочные эффекты вом менингите у ВИЧ инфицированных больных Ч 73Ч80%, при криптококковом При назначении полиенов внутрь встре менингите у больных СПИДом Ч 61Ч67%, чаются нежелательные эффекты со сто при висцеральном лейшманиозе Ч от 50Ч роны ЖКТ (боли в животе, анорексия, 88 до 96Ч100%. Амфотерицин В применя тошнота, рвота, диарея) и аллергиче ется также для эмпирической терапии си ские реакции (сыпь, зуд, лихорадка, стемных микозов и для профилактики синдром СтивенсаЧДжонсона). При на грибковых инфекций у больных с нейтро ружном применении иногда наблюдает пенией, получающих химиотерапию по ся раздражение кожи и слизистых обо поводу онкологических заболеваний и пе лочек.
ренесших трансплантацию костного мозга Микогептин при приеме внутрь мо или внутренних органов. Амфоглюкамин жет вызывать диспепсические явле назначается при кишечном и висцераль ния, головную боль, головокружение, ном кандидозе, криптококкозе, пеницил нарушение функции почек, кожные лиозе, подкожных микозах (споротрихозе, сыпь и зуд.
хромомикозе), глубоких эндемических ми Амфотерицин В при в/в введении и ам козах (кокцидиомикозе, бластомикозе, ги фоглюкамин характеризуются выражен стоплазмозе) и других заболеваниях, при ной токсичностью. Возможны следующие которых показан амфотерицин В. Дли побочные эффекты.
тельность лечения препаратами амфоте Со стороны пищеварительной систе рицина В при неинвазивных грибковых мы: тошнота и рвота (в 50Ч80% случа инфекциях составляет составляет 2Ч4 не ев), диарея, анорексия, боли в животе, дели, при глубоких микозах Ч 4Ч8 нед. геморрагический гастроэнтерит, пора Гризеофульвин применяется внутрь жение печени (необходим контроль ак или наружно. Внутрь гризеофульвин на тивности трансаминаз).
значается при грибковых заболеваниях Со стороны мочевыделительной си кожи, волос и ногтей, вызванных дерма стемы: в большинстве случаев после тофитами, в сочетании с местной терапи 2Ч3 нед лечения развивается обра ей. Показаниями являются трихофития тимое нефротоксическое действие волосистой части головы и гладкой кожи, (в 23Ч63% случаев) Ч полиурия или в т.ч. ее хронические формы, микроспо олигурия, цилиндрурия, гематурия, рия волосистой части головы и гладкой лейкоцитурия, гипокалиемия (в 32Ч кожи, эпидермофития гладкой кожи, вы 77% случаев) и гипомагниемия (тре званная красным эпидермофитоном (три буется контроль концентрации элек хофитоном), фавус волосистой части го тролитов в крови 2 р/нед), азотемия, ловы и гладкой кожи, онихомикозы, вы почечная недостаточность (в 22% званные ахорионом, трихофитонами и случаев, в т.ч. у 9% больных Ч тяже красным эпидермофитоном, а также три лая;
требуется определение клирен хофития и фавус лимфатических узлов и са креатинина 2 р/нед, при нараста костей. Антибиотик неэффективен при нии явлений почечной недостаточно глубоких микозах, кандидозе. Клинико сти следует временно отменить пре микологическая эффективность при они парат на 1Ч2 нед).
хомикозах не превышает 50%. Продолжи Со стороны нервной системы: головная тельность лечения гризеофульвином ми боль, головокружение, а также (в основ козов волосистой части головы составля ном при эндолюмбальном введении) па ет 1Ч3 мес, онихомикозов Ч от 3Ч12 резы, нарушение чувствительности, (при поражении ногтей кистей рук) до тремор, судороги.
12Ч18 мес (при поражении ногтей стоп). Со стороны системы органов дыхания:
Выздоровление наступает только при пол одышка, гипоксемия, кашель, насморк, ной замене инфицированного кератина. бронхоспазм (при ингаляции).
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Со стороны сердечно сосудистой сис Со стороны системы крови: лейкопе темы: в 46% случаев Ч снижение АД, ния, гранулоцитопения, агранулоцитоз стенокардия, аритмия, изменения ЭКГ. (требуется контроль гемограммы), реже Со стороны системы крови: у боль лейкоцитоз, эозинофилия.
шинства пациентов, получающих ам Со стороны кожи: фотодерматоз.
фотерицин В в течение 2 нед, развива Аллергические реакции: макулопапу ется анемия, лейкопения и угнетение лезная или уртикарная сыпь, зуд, ангио фагоцитирующей функции нейтро невротический отек, волчаночно подоб филов (препарат оказывает неспеци ный синдром, мультиформная эритема, фическое действие на гранулоциты), токсический эпидермальный некролиз.
иногда тромбоцитопения (необходим Другие эффекты: кандидоз полости анализ крови 1 р/нед). рта, антабусоподобные реакции.
Аллергические реакции: у 1Ч2% боль ных Ч сыпь, зуд.
Местные нежелательные эффекты: Противопоказания боль при инъекции, тромбофлебит (ре комендуется профилактическое введе Абсолютным противопоказанием являет ние гепарина). ся гиперчувствительность. (Данные о пе Другие эффекты: лихорадка и озноб рекрестной аллергии в группе полиенов (отмечаются в 50Ч80% случаев, в связи отсутствуют, у гризеофульвина возможна с чем рекомендуется назначение перекрестная аллергия с пенициллина НПВС), мышечно суставные боли, сни ми.) Леворин противопоказан при тяже жение массы тела. лых заболеваниях печени, язвенной бо Амфотерицин В липосомальный в ост лезни желудка и 12 перстной кишки, бе рых тестах в 50 раз менее токсичен, чем ременности. Микогептин противопоказан дезоксихолат амфотерицина В. Он мини при нарушении функции печени или по мально взаимодействует с клетками мак чек, острых желудочно кишечных забо роорганизма, лучше переносится больны леваниях негрибковой этиологии, язвенной ми и реже вызывает лихорадку и озноб болезни желудка и 12 перстной кишки, (18% случаев), гипотензию (13% случаев), беременности, кормлении грудью. От анемию, гипокалиемию (10Ч32% случаев) носительными противопоказаниями к на и нефротоксические эффекты (0Ч19% значению амфотерицина В являются по случаев). Аллергические реакции наблю чечная или печеночная недостаточность, даются в 0,6Ч1% случаев. В клинических гломерулонефрит, амилоидоз, активный исследованиях побочные эффекты при ис гепатит, цирроз печени, угнетение костно пользовании липосомального амфотерици мозгового кроветворения, сахарный диа на В отмечались у 48Ч50% больных против бет. Гризеофульвин противопоказан при 90% у пациентов, получавших обычную ле выраженной лейкопении, системных за карственную форму этого антибиотика. болеваниях крови, злокачественных ново Гризеофульвин токсичен и часто вызы образованиях, порфирии, системной крас вает побочные эффекты. ной волчанке, нарушениях мозгового кро Со стороны пищеварительной систе вообращения, почечно печеночной недо мы: тошнота, рвота, диарея, снижение статочности, беременности, кормлении аппетита, тяжесть в желудке, боли в грудью и детям до 1 года.
животе, повышение активности транс аминаз, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит. Предостережения Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, ус При использовании амфотерицина В на талость, дезориентация, нарушение ко всех стадиях беременности, а также при ординации, парестезии, перифериче кормлении грудью неблагоприятных эф ские невриты. фектов не описано. Гризеофульвин обла G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства дает эмбриотоксическим и тератогенным тия анемии и лейкопении, с нефроток эффектом. сичными ЛС (аминогликозидами, циклос У людей пожилого возраста, пациентов порином и др.) Ч повышается вероят с заболеваниями печени или почек риск ность тяжелого нарушения функции по токсических эффектов амфотерицина В и чек, с антикоагулянтами Ч возрастает гризеофульвина повышен. Амфотерици риск геморрагий, с теофиллином и суль на В разводится в 5% р ре глюкозы, что фаниламидами Ч удлиняется их Т1/2, с следует учитывать у больных сахарным диуретиками и глюкокортикоидами Ч диабетом. усиливается выраженность гипокалие При лечении гризеофульвином нельзя мии и гипомагниемии, что приводит к по употреблять алкоголь и подвергаться вышению токсичности сердечных глико солнечному облучению. Гризеофульвин зидов и курареподобных миорелаксан не следует назначать амбулаторно води тов. Ингибиторы микросомального окис телям всех видов транспорта и лицам, за ления в печени (в т.ч. циметидин, НПВС, нятым на высотных работах. антидепрессанты) замедляют биотранс формацию, повышают концентрацию в крови и токсичность амфотерицина В.
Взаимодействия Гризеофульвин является индуктором микросомальных ферментов печени, по Амфотерицин В (стандартный и липосо этому ускоряет метаболизм и ослабляет мальный) фармацевтически несовместим действие непрямых антикоагулянтов, те с солевыми р рами и гепарином. При со офиллина, циклоспорина, пероральных четании амфотерицина В с миконазолом противодиабетических препаратов, эст или кетоконазолом отмечается антаго рогеносодержащих оральных контрацеп низм, с флуцитозтном Ч синергизм про тивов, потенцирует действие алкоголя.
тивогрибкового действия. При одновре Индукторы микросомальных ферментов менном применении амфотерицина В с печени (барбитураты, фенитоин, карба рифампицином, тетрациклинами или ни мазепин, рифампицин и др.) могут уско трофуранами противогрибковое дейст рять биотрансформацию амфотерицина вие усиливается, с миелотоксичными В и гризеофульвина и ослаблять их про препаратами Ч возрастает риск разви тивогрибковый эффект.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Азолы Азолы включают синтетические антимикотики для Указатель описаний ЛС системного и местного применения. Они подразделя Бифоназол.............. ются на имидазолы 3 поколений и триазолы (см. клас Бутоконазол сификацию Противогрибковые антибиотики).
Вориконазол Имидазолы имеют в химической структуре 1 пяти Димазол** членный гетероцикл. К имидазолам I поколения отно сятся препараты для местного применения 2Ч Изоконазол.............. 3 р/день в течение 2Ч6 нед (клотримазол, миконазол, Итраконазол............. изоконазол, бифоназол, амиказол), к имидазолам Орунит................. II поколения Ч препараты для местного применения Румикоз................ Кетоконазол.............678 1Ч3 р/день в течение 3Ч14 дней (эконазол, тиокона зол, бутоконазол, фентиконазол), к имидазолам III по Клотримазол............. коления Ч препараты как для местного (оксиконазол, Кандид................ сульконазол), так и для системного применения (кето Кандид В6.............. Миконазол коназол) 1 р/день. Триазолы содержат 1 пятичленный гетероцикл с 3 атомами азота и предназначены для си Оксиконазол стемного (флуконазол, итраконазол, вориконазол) или Сульконазол* местного (терконазол, фторконазол) применения.
Тероконазол* Тиоконазол** Фентиконазол* Механизм действия Флуконазол.............. и фармакологические эффекты Медофлюкон........... Фторконазол* Азолы обладают фунгистатическим эффектом. Они Эконазол подавляют синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметилэргостатрие нола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р450 реакции С14 диметиляции (рис. 9.1). Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферменту, катализирующему синтез эргостерина у грибков, чем к ферменту, катализирующему синтез холестерина у человека, селективность действия три азолов на грибковые клетки значительно выше (для флуконазола Ч в 10 000 раз), чем на клетки млекопи тающих. Наибольшей избирательностью обладает флуконазол. При очень высоких концентрациях азо лов, редко достигаемых при лечении системными пре паратами, тяжелые повреждения мембраны приводят к фунгицидному эффекту. В фунгицидных концентра циях (при местном применении) азолы взаимодейст вуют с митохондриальными и пероксидазными фер ментами, в результате чего происходит увеличение концентрации перекиси водорода до токсического уровня, что ведет к гибели грибковой клетки, находя щейся на стадии пролиферации.
Итраконазол после вориконазола имеет самый ши рокий спектр действия среди всех пероральных анти G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства микотиков. Он принципиально отличает sckii. Aspergillus spp. и С. krusei обладают ся от других азолов (за исключением во природной устойчивостью к флуконазолу.
риконазола) наличием активности в от Большинство штаммов C. glabrata, C. lusi ношении плесневых грибов Aspergillus taniae, C. parapsilosis, С. tropicalis также spp. (МПК 0,5Ч10 мкг/мл). К интракона резистентны к препарату. Изредка у золу также чувствительны основные воз больных СПИДом, получающих длитель будители кандидоза (C. аlbicans, C. lusita ную терапию, наблюдается приобретенная niae, C. parapsilosis, С. tropicalis) (МПК устойчивость Cryptococcus neoformans.
0,1Ч5 мкг/мл), дерматофитий (Epider Активность флуконазола в отношении mophyton spp., Trichophyton spp., Micro плесневых грибов меньше, чем в отноше sporum spp.) (МПК 0,1Ч1 мкг/мл), разно нии дрожжевых. Высокочувствительны цветного, или отрубевидного, лишая ми к флуконазолу считаются штаммы, (Malassezia furfur, или Pityrosporum имеющие МПК до 8 мкг/материал;
штам ovale, Pityrosporum orbiculare), подкож мами с промежуточной чувствительнос ных микозов (Sporotrix schensckii), глу тью Ч МПК 16Ч32 мкг/материал;
устой боких микозов (Cryptococcus neoformans, чивыми Ч МПК 32Ч64 кг/мл и выше.
Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes Кетоконазол по спектру действия бли immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, зок к итраконазолу, но не влияет на ас Histoplasma capsulatum), а также пергиллы. МПК кетоконазола в отноше Cladosporium carrionii, Pseudallescheria нии дерматофитов составляет 0,1Ч boydii, Fusarium spp., Fonsecaea spp., 0,2 мкг/мл, для Candida аlbicans Ч Penicillium marneffei. К нему часто рези 0,5 мкг/мл. Для Candida spp. под чувстви стентны С. krusei и C. glabrata. Возможна тельностью к кетоконазолу подразумева перекрестная резистентность ко всем ют МПК менее 8 мкг/мл, под устойчивос азолам. Высокочувствительными к итра тью Ч превышающие 16 мкг/мл. Многие коназолу считаются штаммы Candida плесневые грибы Ч возбудители недер spp., имеющие МПК до 0,125 мкг/мл, матофитного онихомикоза Ч устойчивы к штаммами с промежуточной чувстви кетоконазолу. Изредка встречаются тельностью Ч МПК 0,25Ч0,5 мкг/мл, ус штаммы Candida аlbicans, устойчивые к тойчивыми Ч МПК выше 1 мкг/мл. кетоконазолу. Препарат умеренно акти Вориконазол имеет спектр действия, вен в отношении стафилококков и стреп сходный с таковым у итраконазола, но от тококков.
личается наличием высокой активности в Сравнительные данные о чувствитель отношении С. krusei и C. glabrata, большей ности основных видов грибов рода Канди эффективностью против Pseudallescheria да к системным антимикотикам приведе boydii, Fusarium spp. ны в таблице 9.4.
Флуконазол оказывает фунгистатиче Азолы, применяемые местно, активны ское действие в отношении Candida аlbi преимущественно в отношении кандид, cans, ряда штаммов Candida nonаlbicans плесневых грибов (Aspergillus ferrus, (C. guilliermondii, С. pseudotropicalis, Scopulariopsis brevicaulis), дерматофитов C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea) (МПК (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., около 1 мкг/мл), дерматофитов (Micro Microsporum spp.), возбудителя разноцвет sporum spp., Trichophyton spp.) (МПК бо ного, или отрубевидного, лишая, а также лее 5 мкг/мл), разноцветного, или отрубе некоторых грамположительных кокков видного, лишая (Malassezia furfur, или (стрептококков, стафилококков) и корине Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbicu бактерий Ч возбудителей эритразмы lare), а также возбудителей глубоких ми (Corynebacterium minutissimum). Клотри козов (Cryptococcus neoformans, Coc мазол обладает умеренно выраженным cidiodes immitis, Pseudallescheria boydii). действием и на некоторые анаэробы (бак Менее чувствительны Blastomyces der тероиды, гарднереллы) и трихомонады.
matitidis, Histoplasma capsulatum, Para МПК бифоназола в отношении C. minutis coccidiodes brasiliensis, Sporotrix schen simum составляет 0,5Ч2 мкг/мл, в отно G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 9.4. Чувствительность Candida spp. к системным антимикотикам на основе стандартов NCCLS [Sutton et al., 1998] Вид Амфотерицин В Флуконазол Итраконазол Кетоконазол Candida C. аlbicans 0,03Ч1 100 0,125Ч64 81 0,015Ч8 86 0,03Ч16 C. ciferrii 0,5 100 64 0 0,125 100 Ч Ч C. glabrata 0,03Ч4 99 0,125Ч64 85 0,015Ч8 52 0,06Ч8 C. guilliermondii 0,06Ч1 100 0,125Ч64 92 0,125Ч2 80 0,06Ч0,5 C. kefir 0,06 100 0,5 2 100 0,06 100 Ч Ч C. krusei 0,125Ч4 82 16 64 50 0,125Ч8 85 0,5Ч16 C. lipolitica 0,25Ч2 33 8Ч32 100 2 0 Ч Ч C. lusitaniae 0,06Ч2 96 0,25Ч64 97 0,03Ч1 95 0,03Ч0,5 C. parapsilosis 0,03Ч2 99 0,25Ч64 97 0,015Ч8 99 0,03Ч1 C. rugosa 0,125Ч2 54 0,5Ч32 100 0,015Ч0,06 100 0,06Ч0,5 C. tropicalis 0,03Ч1 100 0,25Ч64 59 0,015Ч8 77 0,03Ч8 C. zeylanoides 0,06Ч0,5 100 2Ч64 75 0,015Ч0,06100 0,06 шении грамположительных кокков, за ис венно в соединительной ткани, проникает ключением энтерококка, Ч 4Ч16 мкг/мл. через синовиальные оболочки. В клетчат Все азолы неактивны в отношении зиго ку глаза и через ГЭБ проходит плохо. Те мицетов (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), рапевтическая концентрация в крови а также Rhodotorula spp. и Trichoderma spp. поддерживается 4Ч6 ч. Т1/2 Ч 24 ч. Мета болизируется микросомальными фер ментами печени, подвергаясь окисли Фармакокинетика тельному дезалкилированию.
Флуконазол, в отличие от других перо Азолы при наружном применении созда ральных антимикотиков, является гидро ют высокие и достаточно стабильные кон фильным соединением. Кетоконазол и ит центрации в эпидермисе и дерме, кото раконазол применяются наружно или рые превосходят МПК основных патоген внутрь, флуконазол и вориконазол Ч ных грибов. Дольше всего поддерживается внутрь или в/в. Кетоконазол, флуконазол терапевтическая концентрация бифона и итраконазол хорошо всасываются в зола, период полувыведения которого из ЖКТ. Под действием соляной кислоты кожи составляет 19Ч32 ч. Системная аб желудка кетоконазол и итраконазол пе сорбция через кожу минимальна (при на реходят в хорошо растворимые гидрохло несении бифоназола на здоровую кожу Ч риды. Пища уменьшает всасывание кето 0,6Ч0,8%, на воспаленную кожу Ч 2Ч коназола, но не влияет на абсорбцию флу 4%). При вагинальном применении клот коназола. Фармакокинетика флуконазола римазола абсорбция составляет 3Ч10%. при приеме внутрь и в/в введении сход Менее 1% эконазола экскретируется с мо ная. При приеме внутрь биодоступность чой и желчью. кетоконазола 75%, вориконазола Ч 96%, Миконазол может применяться не флуконазола Ч 80Ч90% и выше, итрако только местно, но также внутрь и в/в ка назола Ч вариабельная (в среднем 70%):
пельно. На 93% он связывается с белками в капсулах Ч от 40Ч55% (натощак) до 90Ч плазмы. Распределяется преимущест 100% (с пищей), в р ре Ч от 55% (с пищей) МПК, мкг/мл % чувст вительных штаммов МПК, мкг/мл % чувст вительных штаммов МПК, мкг/мл % чувст вительных штаммов МПК, мкг/мл % чувст вительных штаммов G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства до 90Ч100% (натощак). Итраконазол на ном молоке аналогичны таковым в плазме 85% подвергается биотрансформации крови, в большинстве тканей Ч составля первого прохождения в печени. Основной ют около 50% плазменного уровня. Кон из более чем 30 его метаболитов, гидро центрация флуконазола в ликворе со ксиитраконазол является активным, его ставляет 50Ч90% (в среднем 70Ч80%) от уровень в плазме превосходит концентра уровня в плазме крови, при менингите Ч цию итраконазола. Максимальная кон от 52 до 85Ч93%. Флуконазол проникает центрация флуконазола в крови достига и через гематоофтальмический барьер.
ется через 0,5Ч2 ч, итраконазола и кето Все азолы проходят через плаценту, вы коназола Ч через 2Ч4 ч, вориконазола Ч деляются с грудным молоком, причем через 1Ч2 ч. Максимальная концентра флуконазол Ч в наиболее высокой кон ция флуконазола после приема 50 мг со центрации, близкой к уровню в плазме ставляет 1 мкг/мл, 100 мг Ч 1,9Ч крови. В роговом слое кожи, эпидермисе, 2 мкг/мл, 150 мг Ч 2,44Ч3,58 мкг/мл, дерме, потовой жидкости и моче концент 400 мг Ч 6,7 мкг/мл. Максимальная кон рации флуконазола достигают значений, центрация после приема 100, 200 и 400 мг в 10 раз превышающих уровень в плазме итраконазола в капсулах составляет 0,1Ч крови. Концентрация флуконазола в ро 0,2 (в среднем 0,127) мкг/мл, 0,25Ч1 говом слое кожи через неделю после при (в среднем 0,272) мкг/мл и 1,2 мкг/мл, со ема 150 мг составляет 23,4 мкг/г, через ответственно. После приема 100, 200 и неделю после приема 2 ой такой же до 400 мг кетоконазола она составляет зы Ч 71 мкг/г, а после 12 дневного при 1,6 мкг/мл, 1,7Ч4,5 мкг/мл (в среднем менения в дозе 50 мг 1 р/сут Ч 73 мкг/г.
3 мкг/мл) и 5Ч6 мкг/мл. Максимальная Уже в 1 е сут лечения в дистальной части концентрация после приема 100 мг вори ногтевой пластинки флуконазол обнару коназола составляет 3,1Ч4,8 мкг/мл. Кон живается в концентрации 1,3 мкг/г. Кон центрация препаратов в крови прямо про центрация его в ногтях после 4 месячного порциональна принятой дозе. применения в дозе 150 мг 1 р/нед состав Равновесная концентрация кетоконазо ляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в ла устанавливается на 3Ч4 й день, флу пораженных ногтях. По окончании 6Ч коназола Ч к 4Ч7 му дню при ежеднев 12 мес лечения она достигает 8,5 мкг/г.
ном приеме 1 р/сут. При использовании в Препарат определяется в ногтях в тече 1 й день двойной дозы равновесная кон ние 6 мес после завершения терапии: че центрация флуконазола достигается ко рез 3 мес в концентрации 1,7 мкг/г, через 2 му дню. Равновесная концентрация ит 6 мес Ч 1,4 мкг/г.
раконазола устанавливается через 1Ч Итраконазол, будучи высоколипофиль 2 нед и составляет при приеме 100 мг/сут ным соединением, распределяется пре 0,4 мкг/мл, 200 мг/сут Ч 1,1 мкг/мл, имущественно в органах и тканях с боль 400 мг/сут Ч 2 мкг/мл. Вориконазол от шим содержанием жира: в печени, поч личается нелинейной фармакокинети ках, большом сальнике. В легких, желуд кой Ч при удвоении дозы AUC увеличи ке, печени, селезенке, почках, скелетных вается в 4 раза. Связь с белками плазмы мышцах и костях уровень итраконазола в флуконазола Ч 10Ч12%, итраконазола и 2Ч3 раза превышает сывороточный.
кетоконазола Ч 99%, вориконазола Ч В тканях наружных половых органов и 58%. Флуконазол, вориконазол и кетоко воспалительных экссудатах его концент назол относительно равномерно распре рация в 7 раз выше, чем в плазме крови.
деляются в организме. Объем распреде В то же время в водные среды Ч слюну, ления кетоконазола Ч 0,3Ч0,4 л, флуко внутриглазную и спинномозговую жид назола Ч 5,6Ч6,4 л, вориконазола Ч кости Ч итраконазол почти не проникает.
4,6 л. Однако он накапливается в коже, в т.ч. в Концентрации флуконазола в слюне, эпидермисе и ногтях (в концентрациях, мокроте, суставной и перитонеальной в 4 раза превышающих сывороточные), жидкостях, вагинальном секрете, груд через сутки обнаруживается в секрете по G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ товых желез. На 4 й день лечения кон центрация в моче более 100 мкг/мл.
центрация антимикотика в кожном сале Клиренс кетоконазола 2 мл/мин/кг.
превышает плазменные в 5Ч10 раз. Ит Клиренс флуконазола высокий и про раконазол появляется в дистальной части порционален клиренсу креатинина.
ногтевой пластинки через неделю с нача При почечной недостаточности его Т1/ ла приема. Попав в ногти, он не возвраща может возрастать до 3Ч4 сут. Концент ется в системный кровоток. Концентра рация флуконазола в плазме крови мо ция антимикотика в ногте повышается в жет быть уменьшена с помощью диали ходе лечения и при увеличении дозы со за (на 50% в течение 3 ч). Итраконазол 100 до 200 мг/сут возрастает в 10 раз. При не удаляется из организма при гемоди 3 месячном лечении в ногтях стоп она со ализе.
ставляет 10 мкг/г через 2 мес после отме ны, 0,67 мкг/г Ч через 6 мес, а с 10 го мес уже не определяется. Эффективные кон Место в терапии центрации в коже сохраняются в течение 2Ч4 нед после отмены препарата. Показания к назначению азолов местно Концентрация кетоконазола в эпидер го действия:
мисе при дозе 200 мг/сут составляет кандидоз кожи, кандидозная парони 3 мкг/г, при дозе 600 мг/сут Ч 5 мкг/г. хия;
В коже и секрете потовых желез обнару дерматофитии (эпидермофития и три живается через 1 ч после приема. В ногти хофития гладкой кожи, кистей и стоп, препарат проникает через матрикс и ног микроспория, фавус, онихомикоз);
тевое ложе, его можно обнаружить на отрубевидный (разноцветный) лишай;
11 й день с начала лечения. Фунгицидные эритразма;
концентрации кетоконазола в слизистой себорейный дерматит;
оболочке влагалища создаются на 3Ч кандидоз полости рта и глотки;
4 й день. Кетоконазол плохо проходит че кандидозные вульвит, вульвовагинит, рез ГЭБ (концентрация в ликворе состав баланит;
ляет 2Ч7% сывороточной). трихомониаз.
Т1/2 флуконазола Ч 20Ч35 ч (в сред Показания к назначению азолов систем нем 27Ч30 ч), итраконазола Ч двух ного действия:
фазный (конечная фаза Ч 20Ч45 ч, кандидоз кожи, включая интертригиноз в среднем 30Ч40 ч), кетоконазола Ч от ный кандидоз (дрожжевую опрелость 2Ч4 ч (начальная фаза) до 6Ч10 ч (ко кожных складок и паховой области);
нечная фаза). Итраконазол метаболи онихомикоз, кандидозная паронихия;
зируется в печени, выводится с желчью кератомикозы (отрубевидный лишай, (3Ч18% Ч в неизмененном виде). С мо трихоспороз);
чой экскретируется 35Ч40% метаболи дерматофитии, включая поверхност тов итраконазола и 0,03% неизмененно ную трихофитию гладкой кожи лица, го препарата. Кетоконазол также под туловища и волосистой части головы, вергается биотрансформации в печени инфильтративно нагноительную три (оксислительному дезоксилированию, хофитию, эпидермофитию паховой об ароматическому гидроксилированию), ласти и стоп, микроспорию;
но выводится на 70% с мочой (преиму субкутанные микозы (споротрихоз, щественно в виде метаболитов, 5% Ч хромомикоз);
в неизмененном виде). Т1/2 этих препа псевдоаллешериоз;
ратов при почечной недостаточности не кандидозный вульвовагинит, кольпит меняется. Вориконазол выводится с мо и баланопостит;
чой и желчью. Флуконазол лишь час кандидоз слизистых оболочек полости тично подвергается биотрансформации рта, глотки, пищевода и кишечника;
в печени. Экскретируется почками, на системный (генерализованный) канди 70Ч90% Ч в неизмененном виде. Кон доз, в том числе кандидемия, диссеми G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства нированный, висцеральный кандидоз при поражении ногтей пальцев рук и (кандидозные миокардит, эндокардит, 6Ч12 мес Ч при поражении ногтей бронхит, пневмония, перитонит, кан пальцев ног (до замещения инфициро дидоз мочевыводящих путей);
ванного ногтя), при кандидозном бала глубокие эндемические микозы, вклю нопостите или вагинальном кандидо чая кокцидиомикоз, паракокцидиоми зе Ч однократно, при кандидозном коз, гистоплазмоз и бластомикоз;
вульвовагините Ч до 7 дней, при хро криптококкоз (кожи, легких и других ническом рецидивирующем (3Ч4 р/год органов), криптококковый менингит;
или чаще) кандидозном вульвовагините профилактика грибковых инфекций 3Ч4 приема с 3Ч7 дневными интерва у больных со сниженным иммуните лами, иногда до 12 раз с месячными ин том, трансплантированными органа тервалами, при кандидемии, диссеми ми и злокачественными новообразо нированном кандидозе Ч 7Ч14 дней и ваниями. более, при глубоких эндемических ми Показанием к назначению итраконазола козах Ч до 2 лет: 11Ч24 мес при кокци является также аспергиллез, при кото диомикозе, 2Ч17 мес Ч при паракок ром его эффективность равняется 75%, цидиомикозе, 1Ч16 мес Ч при спорот а также феогифомикоз. При системной рихозе, 3Ч17 мес Ч при гистоплазмозе, терапии итраконазолом онихомикозов при криптококковом менингите Ч до клинико микологическое излечение на 6Ч8 нед, при криптококковых инфек блюдается в 87Ч90% случаев (у 85Ч100% циях другой локализации Ч 7Ч14 дней.
больных с онихомикозами кистей и у 73Ч Для профилактики грибковых инфек 98% Ч с онихомикозами стоп). При приеме ций флуконазол назначается на протя итраконазола в течение 1 нед выздоров жении всего периода антибактериаль ление наблюдается у 85% больных мико ной, глюкокортикостероидной, цито зами стоп. Отмечена высокая эффектив статической или лучевой терапии. Кли ность итраконазола и при лечении оф ническая эффективность флуконазола тальмомикозов. При лечении итракона составляет при грибковых поражениях золом больных подкожными микозами слизистых оболочек, кожи и ее придат выздоровление наблюдается в 97% случа ков Ч 83Ч100%, при урогенитальном ев споротрихоза и в 75% случаев хромо кандидозе Ч 74Ч83,4%, при кандидоз микоза. Эффективность у пациентов с ном бронхите Ч 74,7%, при кандидоз глубокими микозами составляет 96% при ной пневмонии Ч 66,7%, при кандиде паракокцидиомикозе, 76% Ч при гисто мии Ч 64Ч70%, при генерализованном плазмозе. Итраконазол излечивает 64% кандидозе у детей Ч 60Ч80%, при ло случаев лейшманиоза. кальных кандидозах у детей (стоматит, Вориконазол показан, главным обра гингивит, эзофагит, вульвовагинит, зом, при системных аспергиллезе и кан кандидоз кишечника) Ч 90%.
дидозе, фузариозе и псевдоаллешериозе. Кетоконазол ввиду высокой токсично Применяется также при эмпирической сти (гепатотоксичности) в настоящее вре противогрибковой терапии. мя в значительной степени утратил свое Флуконазол Ч наиболее эффектив значение как системный антимикотик и ный препарат при кандидозе любой ло используется чаще местно. Внутрь кето кализации. Он применяется внутрь или коназол назначается при кандидозах ко в/в 1 р/сут. Продолжительность лече жи и дерматофитиях на 2Ч8 нед, при ния флуконазолом при кандидозе ко онихомикозах кистей Ч на 4Ч6 мес, при жи Ч 2Ч6 нед, при орофарингеальном онихомикозах стоп Ч на 8Ч18 мес, при кандидозе Ч 7Ч14 дней, при кандидозе кандидозе полости рта, ЖКТ и мочеполо другой локализации (кандидурии, кан вой системы Ч на 4Ч6 нед, при глубоких дидозном эзофагите и неинвазивном микозах Ч в течение нескольких месяцев.
бронхо легочном кандидозе) Ч 14Ч При пероральном приеме кетоконазола 30 дней, при онихомикозе Ч 3Ч6 мес его клиническая эффективность состав G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ляет при кандидозе кожи Ч 25Ч52%, при эффектов, могут вызывать гиперкреати дерматофитиях Ч 55Ч80%, при онихо нинемию, оказывать выраженное гепато микозах Ч 50Ч55%, при кандидозном ва токсическое действие (требуется ежеме гините Ч 90%, при гистоплазмозе Ч 52%, сячный контроль активности трансами при паракокцидиомикозе Ч 80%. наз), снижать биосинтез глюкокортикои Миконазол внутрь назначается при дов и половых гормонов, что проявляется кандидозе полости рта, глотки, ЖКТ. В/в у мужчин гинекомастией, олигоспермией, или интратекально он в настоящее время снижением либидо, импотенцией, а у жен практически не используется в связи с щин Ч нарушением менструального цик наличием малотоксичного флуконазола, ла. Так, при пероральном применении ке высокоэффективного при пероральном и токоназола бессимптомное повышение ак парентеральном применении. тивности трансаминаз наблюдается в 5Ч Основным препаратом для местного 10% случаев, гепатит Ч в 0,1% случаев.
(наружного или интравагинального) при Факторами риска возникновения гепати менения остается клотримазол. та являются предшествующее заболева ние печени, прием гепатотоксичных ле карств, длительное применение препара Переносимость, та. К снижению уровня тестостерона в побочные эффекты крови кетоконазол приводит при дозе 800 мг/сут. Итраконазол, кроме того, мо Среди азолов системного действия наи жет вызывать застойную сердечную не менее токсичным является флуконазол. достаточность, повышение АД, отеки, ги Он хорошо переносится, не влияет на об покалиемию и желудочковую аритмию.
мен стероидов, но иногда может вызывать Миконазол при приеме внутрь может следующие побочные эффекты. вызывать тошноту, диарею, аллергические Со стороны пищеварительной системы: реакции, при в/в введении Ч тромбофле нарушение аппетита, боли в животе, ме биты, озноб, ринит, кожную сыпь, анорек теоризм, тошнота, рвота, диарея, запор, сию, тошноту, диарею, тахикардию, арит повышение активности печеночных мии, гиперлипидемию, повышение агрега трансаминаз и щелочной фосфатазы, ции эритроцитов, аллергические реакции.
гипербилирубинемия, холестаз. При наружном применении азолов в 5% Со стороны нервной системы в редких случаев появляется сыпь, зуд, жжение, случаях: головная боль, головокруже гиперемия, шелушение кожи, в редких ние, сонливость, бессонница, наруше случаях может развиться контактный ние сознания, зрения, галлюцинации, дерматит.
парестезии, тремор, судороги. При интравагинальном применении азо Со стороны системы кроветворения: лы могут вызывать зуд, жжение, гипере у отдельных больных Ч гипопластиче мию и отек слизистой оболочки, выделения ская анемия, лейкопения, нейтропения, из влагалища, учащение мочеиспускания.
агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Другие нежелательные эффекты: ал лергические реакции, кожная сыпь, Противопоказания зуд, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Тяжелые реак Азолы местного действия противопоказа ции иногда возможны у больных СПИД ны в I триместре беременности и при ал и онкологических больных: гепатоток лергии к ним. Данные о перекрестной ал сический, нефротоксический и миело лергии ко всем азолам отсутствуют. Азо токсический эффекты, синдром Сти лы системного действия противопоказа венсаЧДжонсона и токсический эпи ны в следующих случаях:
дермальный некролиз. гиперчувствительность;
Итраконазол и кетоконазол, помимо пе тяжелые нарушения функции печени речисленных для флуконазола побочных (для итраконазола и кетоконазола);
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства беременность (для итраконазола, во Антациды, М холиноблокаторы, Н2 ги риконазола и кетоконазола);
стаминоблокаторы и ингибиторы протон кормление грудью;
ной помпы уменьшают биодоступность детский возраст (для итраконазола). интраконазола и кетоконазола, так как понижают кислотность в желудке и пре пятствуют превращению азолов в рас Предостережения творимые формы. Всасывание азолов в кишечнике уменьшают также адсорбен При лечении азолами местного действия ты и обволакивающие средства. Кетоко следует избегать попадания их в глаза. назол снижает абсорбцию рифампицина.
При лечении азолами системного дей Рифампицин и изониазид ускоряют био ствия должно быть исключено употреб трансформацию азолов в печени, пони ление алкоголя. жают их уровни в плазме крови и умень Специального подбора доз флуконазо шают эффективность лечения (рифам ла для пациентов пожилого возраста не пицин уменьшает Т1/2 флуконазола на требуется, если не угнетена функция по 20%, AUC Ч на 25%). Карбамазепин и фе чек (клиренс креатинина менее 40Ч нитоин снижают концентрацию итрако 50 мл/мин). назола в крови. Гидрохлортиазид повы У больных с почечной недостаточнос шает на 40% концентрацию флуконазола тью требуется коррекция режима дози в плазме крови. Сочетание итраконазола рования флуконазола в зависимости от со статинами сопровождается повыше клиренса эндогенного креатинина (при нием их концентрации в крови с возмож клиренсе креатинина 50 мл/мин доза не ным развитием рабдомиолиза. Ингибиторы меняется, при 11Ч50 мл/мин доза умень цитохрома Р450 (циметидин, эритроми шается вдвое). При наружном примене цин, кларитромицин и др.) могут угнетать нии и однократном приеме внутрь кор метаболизм итраконазола и кетоконазола рекции дозы не требуется. и повышать их сывороточные концентра Как показали опыты на животных и ции. Кетоконазол в сочетании с алкого клинические исследования на 625 бере лем может вызывать дисульфирамопо менных женщинах, курсовое примене добные реакции. Кетоконазол, итрако ние флуконазола в I триместре беремен назол и в меньшей степени флуконазол ности и на более поздних сроках в дозе являются ингибиторами цитохрома Р450, 150 мг/сут не вызывает увеличения час поэтому могут нарушать метаболизм в тоты врожденных дефектов развития, печени следующих лекарств:
гипотрофии плода и преждевременных пероральных гипогликемизирующих родов. В противоположность этому кето средств (производных сульфанилмоче коназол и флуцитозин проявили эмбри вины) с возможным развитием гипогли отоксичность и тератогенность. Тем не кемии;
менее следует избегать применения непрямых антикоагулянтов с усилени флуконазола у беременных женщин, за ем их действия, удлинением протром исключением случаев тяжелых и потен бинового времени (при приеме флуко циально угрожающих жизни грибковых назола Ч на 12%) и повышением риска инфекций, когда ожидаемая польза ле кровотечений;
чения превышает возможный риск для циклоспорина и дигоксина (при назна плода. чении итраконазола или кетоконазола доза циклоспорина должна быть сни жена вдвое);
Взаимодействия еофиллина, фенитоина, зидовудина, рифампицина и рифабутина (флуко Амфотерицин В, нистатин, натамицин назол);
снижают эффективность азолов при ме мидазолама, триазолама, антагонис стном применении. тов кальция из группы производных G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ дигидропиридина, винкристина (итра ем их концентрации в крови, что мо коназол);
жет сопровождаться удлинением хлордиазепоксида, метилпреднизолона интервала QT на ЭКГ с развитием (кетоконазол);
тяжелых желудочковых аритмий пероральных контрацептивов левонор (сочетания азолов системного дейст гестрела и этинилэстрадиола (высокие вия с этими препаратами недопусти дозы флуконазола вызывают увеличе мы).
ние AUC этих лекарств);
Между кетоконазолом, миконазолом и терфенадина, астемизола, цизапри амфотерицином В отмечается антагонизм да, хинидина, пимозида с повышени действия.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР Перспективы профилактики и лечения грибковых инфекций:
новый отечественный препарат итраконазола (Орунит) Грибковые инфекции занимают значи Препарат обладает рядом благопри тельное место в структуре заболеваемос ятных фармакокинетических свойств, ти и смертности населения развитых способствующих проявлению его кли стран. В последние 2 десятилетия наблю нической эффективности. В частности, дается их значительный рост. Грибы ро он способен избирательно накапливать да Candida вышли на 6 е место среди ся в кератинизированных тканях, всех возбудителей нозокомиальных ин включая волосы и ногти, где его тера фекций. Частота летальных исходов при певтические концентрации поддержи диссеминированном кандидозе достигает ваются на протяжении 4 нед после 40Ч50%. При инфекциях, вызванных не окончания приема. Он кумулируется и в которыми плесневыми грибами, напри других тканях, наиболее предрасполо мер Aspergillus, Fusarium или Tricho женных к грибковому поражению, на sporon, риск смерти еще выше Ч у боль пример в тканях легких и генитального ных с нейтропенией летальность дости тракта, где концентрации препарата гает 90Ч100%. почти в 7 раз превышают таковые в Важной вехой в борьбе с микозами яви плазме крови. В воспалительных экссу лось внедрение в медицинскую практику датах уровни итраконазола в 3,5 раза противогрибковых средств из группы превышают плазменные.
триазолов, в частности итраконазола. Препарат имеет длительный период Среди антимикотиков для приема внутрь полувыведения, составляющий 20Ч30 ч, итраконазол обладает самым широким а при повторном применении достига спектром действия, включающим дерма ющий 40 ч и более, что позволяет поддер тофиты (Trichophyton spp., Microspo живать терапевтические концентрации rum spp., Epidermophyton floccosum), при однократном приеме в сутки.
дрожжевые (Candida spp.), дрожжепо От более старых представителей азо добные и плесневые (Cryptococcus neofor лов, например кетоконазола, итракона mans, Aspergillus spp., Histoplasma spp., зол выгодно отличается более широким Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix спектром действия и значительно мень schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium шей токсичностью. К достоинствам итра spp., Blastomyces dermatidis и др.) грибы и коназола относится и редкое развитие возбудители эндемичных микозов. Пре устойчивости микроорганизмов к нему.
парат проявляет высокую активность в Итраконазол был первым препаратом, отношении наиболее распространенных разрешенным для лечения тяжелых возбудителей кандидоза (С. albicans, грибковых заболеваний у пациентов со C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae сниженным иммунным ответом, напри и пр.). В отличие от флуконазола он акти мер у больных СПИДом.
вен и в отношении Aspergillus spp. Итра В последнее время большое внимание коназол также значительно превосходит уделяется профилактическому примене флуконазол по эффективности in vitro в нию противогрибковых средств у боль отношении возбудителей эндемичных ных с нейтропенией и при хирургических микозов, таких, как H. capsulatum, вмешательствах по поводу транспланта S. schenkii и B. dermatitidis. ции органов и тканей. По способности G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР предотвращать развитие колонизации (одинаковой степени эффективности и грибами рода Candida у больных с нейт безопасности) генерика оригинальному ропенией итраконазол значительно пре препарату являются доказательства их восходит амфотерицин В. Он также явля фармацевтической эквивалентности и ется эффективным и хорошо переноси биоэквивалентности, полученные в кор мым средством для профилактики мико ректно проведенных исследованиях. Под зов у больных с хронической гранулома фармацевтической эквивалентностью тозной болезнью и у больных с опухолями, подразумевается равное содержание получающих химиотерапию. В двойном действующего вещества в генерическом слепом рандомизированном исследова и оригинальном препаратах и соответст нии показано, что под влиянием итрако вие их производства действующим стан назола количество эпизодов грибковых дартам. Биоэквивалентность можно оп инфекций у пациентов, получавших хи ределить как идентичность двух фарма миотерапию, снижалось с 12,8 до 3,8%. цевтически эквивалентных ЛС по основ Таким образом, данные многочислен ным фармакокинетическим параметрам, ных клинических исследований свиде включающим степень и скорость всасы тельствуют, что итраконазол является вания, время достижения и уровень мак эффективным средством для профилак симальной концентрации в крови, харак тики и лечения разнообразных грибко тер распределения в тканях и жидкостях вых инфекций у разных категорий боль организма, тип и скорость экскреции и ных. Клиническое значение итраконазола ряд других параметров. Генерик счита будет постоянно увеличиваться в связи с ется биоэквивалентным оригинальному прогнозируемым ростом распространен препарату в том случае, если его фарма ности грибковых заболеваний. кокинетическая кривая, определенная в К сожалению, использование итрако исследовании на здоровых добровольцах, назола ограничивают финансовые фак не более, чем на 15Ч20% отличается от торы. Стоимость лечения оригинальным таковой оригинального препарата.
препаратом итраконазола часто непри В настоящее в России разработан пре емлема не только для пациентов, но и для парат итраконазола (Орунит, ФП Обо крупных медицинских учреждений и го ленское), отвечающий всем вышепере сударственной системы здравоохране численным требованиям. Исследование ния в целом. Единственным способом на биоэквивалентность с оригинальным снижения стоимости лечения является препаратом Орунгал (Janssen Pharma внедрение в медицинскую практику ка ceutica, Бельгия), проведенное у 18 здо чественных генерических препаратов. ровых добровольцев в возрасте от 18 до Политика стимулирования на государст 45 лет в Центральном научно исследо венном уровне применения качествен вательском кожно венерологическом ных генериков отлично зарекомендовала институте МЗ РФ, позволило сделать себя в ряде экономически процветающих заключение о том, что сравниваемые стран. Ее активно поддерживают и веду препараты в капсулах по 100 г являются щие эксперты в области рационального биоэквивалентными. Таким образом, на применения ЛС, включая экспертов ВОЗ российском фармацевтическом рынке и организации Management Sciences for появляется новый отечественный препа Health (США). Причем предпочтение ре рат итраконазола, который позволит комендуется отдавать генерикам отече снизить стоимость лечения и, таким об ственного производства. разом, расширить возможности меди Мировой опыт показывает, что гаран цинского применения этого терапевтиче тией терапевтической эквивалентности ски ценного противогрибкового средства.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства Аллиламины К аллиламинам (производные N метилнафталина) от Указатель описаний ЛС носятся синтетические антимикотики тербинафин, на Бутенафин* значаемый внутрь и местно, нафтифин и бутенафин, Нафтифин............... предназначенные для наружного применения.
Экзодерил............. Тербинафин............. Ламизил............... Механизм действия Медофлоран............ и фармакологические эффекты Тербизил............... Тербинафин обладает широким спектром фунгицидно го или фунгистатического действия в отношении дер матофитов, плесневых, дрожжевых, дрожжеподобных и некоторых диморфных грибов. Тербинафин оказыва ет фунгицидное действие (см. ниже Спектр фунги цидного действия тербинафина) на дерматофиты (МПК 0,06 мкг/мл) родов Trichophyton spp. (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, T. schoenleinii, T. verru cosum, T. violaceum), Microsporum spp. (M. canis, M. ver sicolor, M. gypseum) и Epidermophyton (E. floccosum), дрожжеподобные грибки рода Candida spp. (в основном C. albicans), Aspergillus spp., возбудители разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), подкож ных микозов (Sporotrix schensckii) и глубоких микозов (Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum). Тербинафин действует также на некоторые простейшие (лейшмании и трипаносомы).
Несмотря на такой широкий спектр противогрибковой активности аллиламинов in vitro, клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматоми козов (грибковых заболеваний кожи и ее придатков).
Нафтифин также действует на дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp. и Epider mophyton floccosum), дрожжи (Candida spp.), плесне вые грибы (Aspergillus spp.) Malassezia furfur, Sporotrix schensckii. Кроме того, обладает антибакте риальной активностью в отношении ряда грамполо жительных и грамотрицательных микроорганизмов, оказывает местное противовоспалительное действие, уменьшает зуд. Характеризуется продолжительным действием (в течение суток).
Механизм действия аллиламинов связан с ингиби рованием скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба (рис. 9.1). Это приводит к подавлению синтеза эргостерина, с чем связан фунгистатический эффект, и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызы вает разрушение мембраны и гибель грибковой клетки (фунгицидный эффект).
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Спектр фунгицидного действия тербинафина (чувствительные виды):
Trichophyton rubrum 0,003Ч0,006 МПК, мкг/мл Trichophyton mentagrophytes 0,003Ч0,01 МПК, мкг/мл Trichophyton tonsurans 0,003 МПК, мкг/мл Trichophyton verrucosum 0,003 МПК, мкг/мл Trichophyton schoenleinii 0,006 МПК, мкг/мл Microsporum canis 0,006Ч0,01 МПК, мкг/мл Microsporum versicolor 0,003 МПК, мкг/мл Microsporum gypseum 0,006 МПК, мкг/мл Epidermophyton floccosum 0,003Ч0,006 МПК, мкг/мл Спектр фунгицидного действия тербинафина (умеренно чувствительные виды):
Aspergillus fumigatus 0,01Ч1,56 МПК, мкг/мл Sporotrix schenckii 0,1Ч0,4 МПК, мкг/мл Candida albicans 25,0Ч100,0 МПК, мкг/мл (дрожжи);
0,23Ч0,7 МПК, мкг/мл (мицелий) Candida parapsilosis 0,8Ч0,31 МПК, мкг/мл Pityrosporum ovale 0,2Ч0,8 МПК, мкг/мл Pityrosporum orbiculare 0,8 МПК, мкг/мл Фармакокинетика вается с белками плазмы. Не кумулиру ет. Объем распределения более 200 л.
Аллиламины обладают высокой липо Хорошо проникает в кожу. Диффунди фильностью. При наружном применении рует через дерму и накапливается в ли они хорошо проникают во все слои кожи, пофильном роговом слое кожи, секрети создавая в них концентрации, превыша руется сальными и частично потовыми ющие МПК для основных возбудителей железами, в результате чего создаются дерматомикозов. Системная абсорбция высокие концентрации в волосяных тербинафина при местном применении фолликулах, ногтях. На 2 й день приема менее 5%, нафтифина Ч 3Ч6%. Всосав суточной дозы концентрация в роговом шаяся часть нафтифина частично под слое кожи возрастает в 10 раз, на вергается биотрансформации в печени, 12 й Ч в 70 раз. Тербинафин появляет экскретируется с мочой (10Ч50%) и с ся в дистальных частях ногтевой плас желчью. Т1/2 Ч 2Ч3 сут. тинки через 3Ч18 (в среднем 7,8) нед от После приема внутрь тербинафин хоро начала лечения, иногда через 1Ч2 нед.
шо абсорбируется из ЖКТ. Пища в незна Фунгицидные концентрации в коже и чительной степени снижает всасывание. ногтях достигаются в течение первых Биодоступность 40Ч80% из за эффекта нескольких недель и сохраняются на первого прохождения через печень. Мак уровне 0,19Ч0,28 мкг/г (превышающем симальная концентрация после приема МПК для дерматофитов) до 6Ч9 мес по 250 мг составляет 0,97 мкг/мл и достигает сле окончания лечения, но в дистальной ся через 2 ч. Период полуабсорбции со части ногтя Ч только в течение 1Ч2 мес ставляет 0,8 ч. после отмены. Равновесные концентра Период полураспределения Ч 4,6 ч. ции в ногтях составляют 0,25Ч Равновесная концентрация устанавли 0,55 мкг/г, при длительном лечении Ч вается к 10Ч14 му дню. На 99% связы до 1,01 мкг/г. Скорость диффузии пре G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства вышает скорость роста ногтя. Тербина Курс лечения тербинафином составля фин проникает во многие ткани и в ма ет при дерматофитиях и кандидозах ко теринское молоко. жи Ч 2Ч6 нед, при дерматомикозах во Т1/2 тербинафина из плазмы Ч 11Ч лосистой части головы Ч 4 нед, при они 18 ч Ч возрастает при почечной и печеноч хомикозах Ч 1,5Ч3 мес (при поражении ной недостаточности. Период полувыведе ногтей пальцев кистей Ч 1,5 мес, ногтей ния из тканей 200Ч400 ч. Подвергается би пальцев стоп Ч 3 мес, ногтя большого отрансформации в печени при участии пальца стопы Ч до 4Ч6 мес и более). При изоферментов цитохрома Р450 с образова онихомикозах клинический эффект на нием 15 неактивных метаболитов. От 70 до блюдается через несколько месяцев по 80% дозы экскретируется с мочой, главным сле прекращения лечения Ч после заме образом в виде метаболитов. Частично вы щения пораженного ногтя.
водится через кожу. Общий клиренс сни При применении внутрь тербинафина жается при заболеваниях печени и почек. полное излечение онихомикозов достига ется в 93Ч96% случаев.
При разноцветном (отрубевидном) ли Место в терапии шае аллиламины применяются только местно.
Показания:
дерматофитии (трихофития, эпидер мофития, микроспория, руброфития) Переносимость, гладкой кожи, паховой области и стоп, побочные эффекты волосистой части головы, онихомикоз;
кандидоз кожи;
При накожном применении тербинафи разноцветный, или отрубевидный, ли на или нафтифина иногда отмечаются шай;
зуд, жжение, гиперемия и сухость кожи.
хромомикоз. При пероральном приеме тербинафина Местная терапия онихомикоза показана возможны следующие побочные эффекты.
больным с дистальным, латеральным и Со стороны пищеварительной систе дистально латеральным типом, при пло мы: тяжесть в желудке, боли в животе, щади поражения до 50%, если не затронут нарушение вкуса, анорексия, тошнота, матрикс, инфицированы не все ногти, а рвота, диарея, редко Ч холестаз, гепа также при наличии противопоказаний к тит, печеночная недостаточность.
применению антимикотиков системного Со стороны нервной системы: воз действия. буждение, головная боль, головокру Системная терапия пероральными жение.
противогрибковыми препаратами пока Со стороны кроветворной системы:
зана больным с множественным пораже в редких случаях встречаются нейтро нием ногтей и кожи, с дистально лате пения, агранулоцитоз, тромбоцитопе ральным типом поражения и вовлечени ния, панцитопения.
ем в процесс матрикса, с проксимальным Аллергические реакции наблюдаются или тотальным типом, а также при отсут редко: кожная сыпь, зуд, крапивница, ствии эффекта от местной терапии. артралгия, миалгия, в исключительных При онихомикозе могут использоваться случаях Ч синдром Лайелла, синдром 5 пероральных антимикотиков системно СтивенсаЧДжонсона.
го действия: тербинафин, итраконазол, флуконазол, менее эффективны и более токсичны кетоконазол и гризеофульвин. Противопоказания Препаратом выбора является тербина фин, так как он наиболее активен против Повышенная чувствительность к пре дерматофитов, вызывающих до 94% они парату (данные о перекрестной аллер хомикозов. гии отсутствуют).
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Беременность. Во время лечения тербинафином не ре Кормление грудью. комендуется употреблять спиртные на Острые и тяжелые хронические забо питки.
левания печени. Следует не допускать попадания алли Выраженная почечная недостаточ ламинов для местного применения в глаза, ность. на слизистые оболочки и открытые раны.
Предостережения Взаимодействия Экспериментальные данные свидетель Тербинафин, в отличие от других систем ствуют об отсутствии эмбриотоксиче ных антимикотиков, мало влияет на цито ского действия тербинафина и влияния хром Р450 и поэтому вызывает незначи его на фертильность. Опыт применения тельное снижение или повышение кли тербинафина у беременных женщин ог ренса ЛС, которые метаболизируются че раничен. Тербинафин не должен назна рез систему цитохрома Р450 (циклоспорин, чаться во время беременности, за ис толбутамид, оральные контрацептивы).
ключением случаев, когда предполага В экспериментальных исследованиях вы емая польза для матери превышает явлено, что тербинафин подавляет мета возможный риск для плода. болизм, опосредуемый цитохромом 2D6.
Больные с выраженным нарушением Эти данные могут быть клинически зна функции почек (клиренс креатинина менее чимыми для препаратов, которые пре 50 мл/мин или концентрация креатинина в имущественно метаболизируются этим сыворотке крови более 300 мкмоль/л) ферментом, таких, как трициклические должны получать половину обычной дозы антидепрессанты, адреноблокаторы, се тербинафина. лективные ингибиторы обратного захвата При развитии выраженных нарушений серотонина и ингибиторы МАО В. Элими функции печени тербинафин следует от нация тербинафина может быть ускорена менить. препаратами, которые вызывают индук Данных о применении тербинафина у цию микросомальных ферментов печени детей до 2 лет нет. (барбитураты, рифампицин) и замедлена У пациентов пожилого возраста при препаратами, которые ингибируют эти нормальной функции печени и почек ферменты, Ч цитохром Р450 (циметидин, коррекции режима дозирования не тре терфенадин). В таких случаях доза терби буется. нафина нуждается в корректировке.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства Пиримидины Указатель описаний ЛС К производным пиримидина относятся системный ан тимикотик флуцитозин (фторированное соедине Флуцитозин** ние Ч 5 флюороцитозин, или 5 фторурацил) и препа Циклопирокс рат для местного применения циклопирокс.
Батрафен.............. Механизм действия и фармакологические эффекты Пиримидины являются антимикотиками широкого спектра действия. К циклопироксу чувствительны Trichophyton spp. (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, T. schoenleinii, T. verrucosum, T. vio laceum, T. quinckeanum, T. equinum, T. concen tricum, T. epilans, T. ferrugineum, T. gallinae, T. soudanense, T. terrestre), Microsporum spp.
(M. canis, M. versicolor, M. gypseum, M. audoinii, M. langeroni, M. nanum), Epidermophyton flocco sum, Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, С. krusei, C. torulopsis, C. lipolytica, C. parapsilosis, С. tropi calis, C. pseudotropicalis, C. guilliermondii, C. brumpti, C. utis, C. viswanthii), Aspergillus spp.
(A. fumigatus, A. flavus, A. niger), Penicillium (P. chrysogenum, P. notatum), Absidia corymbifera, Mucor miehei, Paecilomyces varioty, Fusarium solani, Madurella grisea, Madurella mycetomi, Allesheria boydii, Malassezia furfur, Cladosporium (Cladophialophora) carrionii, Cladosporium tri choides, Philophora spp. (Ph. jeanselmei, Ph. ped rosoi, Ph. gougeroti, Ph. verrucosa), Hormodendrum dermatitidis, Pyrenochaeta romeroi, Leptosphaeria senegalis, Fonsecaea spp., Sporotrix schensckii, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidiodes brasiliensis, Histoplasma capsula tum, Saccharomyces cerevisiae. Он действует также на некоторые грамположительные и грамотрица тельные бактерии, микоплазмы и Trichomonas vaginalis. МПК для дерматофитов, кандид и плес невых грибков Ч 0,98Ч3,9 мкг/мл, для микоплазм и трихомонад Ч 7,8Ч31,3 мкг/мл. Флуцитозин по давляет рост Candida spp., Cladosporium spp., Cryptococcus neoformans и многих других грибов.
К нему может развиваться устойчивость у кандид и криптококков.
Механизм действия пиримидинов состоит в проник новении антимикотика внутрь грибковой клетки и за мещении урацила при синтезе РНК, что приводит к нарушению синтеза белков и ДНК.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Флуцитозин показан при системных Фармакокинетика микозах, в т.ч. при криптококковом ме Циклопирокс при наружном применении нингите и грибковом сепсисе. В качестве быстро проникает через роговой слой в средства монотерапии используется ред кожу и ее придатки, создавая высокие ло ко. Обычно применяется в комбинации с кальные концентрации, в 20Ч30 раз пре амфотерицином В. Назначается внутрь и вышающие МПК для основных возбудите только при невозможности приема внутрь лей микозов. При нанесении на обширные вводится в/в.
участки он может незначительно всасы ваться (в крови обнаруживается 1,3Ч 1,5% дозы). Флуцитозин быстро и полно Переносимость, стью абсорбируется при приеме внутрь. побочные эффекты Биодоступность более 80%, при почечной недостаточности она снижается. Макси Циклопирокс обычно хорошо переносит мальная концентрация после приема 1,5Ч ся. В некоторых случаях возможно жже 2 г флуцитозина составляет 45 мкг/мл и ние, зуд, гиперемия, раздражение и ше достигается через 2 ч. При парентераль лушение кожи.
ном введении концентрации сходные. Флуцитозин может вызывать следу С белками плазмы флуцитозин связы ющие побочные эффекты.
вается на 4Ч12%, циклопирокс Ч на Со стороны пищеварительной систе 94Ч97%. Объем распределения флуци мы: тошнота, рвота, диарея, в 10% слу тозина 0,6Ч0,9 л. Стационарная концен чаев Ч нарушение функции печени трация устанавливается к 4 му дню. (требуется контроль активности пе Проникает в перитонеальную и синови ченочных ферментов).
альную жидкости, переднюю камеру Со стороны системы кроветворения:
глаза, соединительную ткань, бронхи. тромбоцитопения (в редких случаях Ч Через ГЭБ флюцитозин проникает в фатальная), лейкопения.
концентрации, составляющей 75% от Другие эффекты: кожная сыпь, ринит, уровня в плазме крови. нарушение функции почек.
Т1/2 циклопирокса Ч 1,7 ч, флуцито зина Ч 2,5Ч5 ч и напрямую зависит от функции почек. Cl флуцитозина состав Противопоказания ляет 1,5Ч2 мл/кг/мин. За сутки 75Ч 95% его дозы экскретируется с мочой в Пиримидины противопоказаны при ги неизмененном виде. При почечной не перчувствительности к ним, беремен достаточности Т1/2 флуцитозина мож ности и кормлении грудью. Флуцито но определить по формуле: Т1/2 (ч) = зин противопоказан также при тяже 0,55 масса тела (кг). Cl креатинина лой почечной недостаточности, выра (мл/мин). женной тромбоцитопении, анемии и нейтропении.
Место в терапии Предостережения Циклопирокс применяется для профи лактики и лечения дерматомикозов и Циклопирокс не рекомендуется назна онихомикозов, вызванных дерматофита чать детям до 6 лет, так как адекватных ми, дрожжевыми или плесневыми гриба исследований безопасности не проводи ми при поражении не более /3 ногтевой лось.
пластинки, а также при кандидозном Во время лечения онихомикоза не реко вульвовагините. мендуется пользоваться косметическим При кандидозе кожи его эффектив лаком для ногтей. Следует избегать попа ность 90%. дания препарата в глаза.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства Флуцитозин при необходимости назна Взаимодействия чается детям любого возраста. Во время лечения флуцитозином необходимо регу Системные антимикотики усиливают про лярное исследование концентрации пре тивогрибковое действие циклопирокса.
парата в крови и определение клиренса Антациды, адсорбенты, неомицин эндогенного креатинина 2 р/ нед. При по уменьшают всасывание флуцитозина.
чечной недостаточности требуется сниже При сочетании с амфотерицином В потен ние суточной дозы флуцитозина за счет цируется противогрибковое действие, но увеличения интервалов между приемами снижается клиренс флуцитозина и усили разовых доз: при клиренсе креатинина > вается нефротоксичность. Миелотоксичес 40 мл/мин Ч до 6 ч, 40Ч20 мл/мин Ч до 12 кие препараты повышают риск угнетения ч, 10Ч20 мл/мин Ч до 24 ч. костномозгового кроветворения.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Препараты йода Из препаратов йода в качестве противогрибковых Указатель описаний ЛС средств используются спиртовой р р йода и повидон Йод йод наружно, концентрированный (100%) и разбавлен Калия йодид ный (5%) водные р ры калия йодида внутрь.
Повидон йод Механизм действия и фармакологические эффекты Препараты йода обладают фунгицидным действием на многие грибы, но основное клиническое значение имеет их активность в отношении Sporotrix schenckii. Кроме того, они обладают широким спектром противомикроб ного действия в отношении грамположительных кок ков и грамотрицательных бактерий, вирусов и про стейших. Ионы йода способны окислять фосфолипиды клеточной стенки грибов, приводя к появлению в кле точной мембране щелей, вследствие чего нарушается трансмембранный ионный потенциал. Клетка гриба гибнет за счет выхода ионов К+ и вхождения ионов Na+ с водой. Элементарный йод связывается с аминогруп пами клеточных белков и образует йодамины, вызывая при этом коагуляцию белков и гибель клеток.
Фармакокинетика Йода спиртовой р р применяется наружно. При контак те с кожей или слизистыми оболочками 30% превраща ется в йодиды, остальная часть Ч в активный йод. При нанесении на обширные поверхности всасывается в зна чительных количествах. Повидон йод содержит 0,1Ч1% активного йода, который постепенно высвобождается при контакте с кожей и слизистыми оболочками. Калия йодид полностью абсорбируется из ЖКТ. Накапливает ся преимущественно в щитовидной железе, где окисля ется до йода, а также в слюнных и молочных железах, слизистой оболочке желудка. Концентрация в слюне, мокроте, желудочном соке и грудном молоке в 30 раз вы ше, чем в плазме крови. Экскретируется почками.
Место в терапии Йода спиртовой р р применяется в дерматовенерологии при грибковых и вирусных инфекциях кожи, трихомо ниазе. Повидон йод используется при дерматомикозах, грибковом вульвовагините, трихомониазе. Основным по G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства казанием для назначения внутрь концент При развитии симптомов йодизма рированного р ра калия йодида является следует уменьшить дозу препарата кожный и кожно лимфатический спорот или временно прекратить прием, через рихоз. Разбавленный р р калия йодида 1Ч2 нед лечение можно возобновить с иногда применяется внутрь при кандидозе. использованием более низкой дозы.
Переносимость, Противопоказания побочные эффекты Препараты йода противопоказаны при их При наружном применении йод может индивидуальной непереносимости, кра вызвать химический ожог кожи или сли пивнице, фурункулезе, угрях, герпети зистых оболочек, симптомы йодизма формном дерматите Дюринга, гипертирео (см. ниже), поливидон йод Ч зуд и гипе зе, аденоме и других опухолях щитовидной ремию на месте нанесения. железы, тяжелых заболеваниях почек, по При пероральном приеме калия йодида чечной недостаточности, беременности, возможны следующие побочные эффекты. кормлении грудью, в периоде новорожден Со стороны пищеварительной систе ности.
мы: боли в животе, тошнота, рвота, диа рея, набухание подчелюстных и около ушных слюнных желез. Взаимодействия Со стороны эндокринной системы: ги пертиреоз (необходим контроль функ Йод и повидон йод химически несовме ции щитовидной железы), гипотиреоз стимы с эфирными маслами, р рами (при длительном применении высоких аммиака, препаратами ртути, окисли доз), тахикардия, бессонница. телями.
Симптомы йодизма: угревая сыпь, Калия йодид в сочетании с другими крапивница, ангионевротический отек, препаратами калия или калийсберегаю конъюнктивит, слезотечение, слюно щими диуретиками может приводить к течение, стоматит, ринит, ларингит, гиперкалиемии.
бронхит. При одновременном применении 2 или Другие эффекты: лимфаденопатия, ли более препаратов йода риск побочных эф хорадка, аллергические реакции. фектов возрастает.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Морфолины Эту группу представляет синтетический антимикотик Указатель описаний ЛС для местного применения аморолфин.
Аморолфин............ Механизм действия и фармакологические эффекты Морфолины в зависимости от концентрации могут ока зывать фунгистатические или фунгицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной мембраны гриба.
Аморолфин ингибирует 2 различные стадии биосин теза эргостерина, специфичные для грибковых клеток, а именно стадии, катализируемые С14 D редуктазой и С7,8 D изомеразой (рис. 9.1). Аморолфин характеризу ется широким спектром антифунгальной активности в отношении дерматофитов, грибков Кандида, возбуди теля разноцветного (отрубевидного) лишая, крипто кокков и ряда других грибов.
Фармакокинетика При наружном применении аморолфин хорошо про никает в ногтевую пластинку и ногтевое ложе. Систем ная абсорбция незначительная.
Место в терапии Аморолфин применяется для профилактики и лечения онихомикоза, вызванного дерматофитами, дрожжевы ми или плесневыми грибами при поражении не более /3 ногтевой пластинки. Лечение продолжается до от растания новых ногтей (при онихомикозе кистей Ч до 6 мес, при онихомикозе стоп Ч 9Ч12 мес).
Переносимость, побочные эффекты Препарат обычно хорошо переносится. В некоторых случаях возможно жжение, зуд и раздражение кожи вокруг ногтя, изменение его цвета.
Противопоказания Аморолфин противопоказан при гиперчувствительно сти к нему.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства ногтей, накладными ногтями, соприка Предостережения саться с органическими растворителями.
Поскольку адекватных исследований бе зопасности не проводилось, аморолфин не следует назначать при беременности, Взаимодействия кормлении грудью, а также детям до 6 лет. Во время лечения не рекомендуется Системные антимикотики усиливают пользоваться косметическим лаком для противогрибковое действие аморолфина.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Другие противогрибковые средства Арены Указатель описаний ЛС К этой группе относятся местные антимикотики Ч га Анилиновые красители логенизированные фенолы (галапрогин, нитрофенол) Борная кислота/фенол/ и тиокарбонаты (толнафтат, толциклат). Они оказы резорцинол/ацетон/фуксин вают фунгицидное действие на дерматофиты Ч основной/этанол Trichophyton spp. (T. rubrum, T. mentagrophytes, Бриллиантовый зеленый T. tonsurans, T. schoenleinii, T. verrucosum, T. vio Метилрозанилиния хлорид** laceum), Microsporum spp. (M. canis, M. audouinii, Метилтиониния хлорид M. gypseum) и Epidermophyton (E. floccosum), аспер гиллы (Aspergillus niger), возбудители разноцветного Арены Галопрогин* лишая (Malassezia furfur), некоторые коринебактерии.
Толнафтат** Нитрофенол действует также на Candida spp. Препа раты плохо всасываются с поверхности кожи и не ока Толциклат зывают резорбтивного действия. Применяются при Хлорнитрофенол дерматофитиях (эпидермофитии, трихофитии), отру Бис четвертичные бевидном лишае и эритразме. Курс лечения 4Ч6 нед.
аммониевые соли Нитрофенол назначается также при кандидозе кожи.
Деквалиния хлорид Толнафтат при дерматофитии стоп приводит к полно Ингибиторы синтеза глюкана му излечению в 80% случаев. Иногда арены могут ока Каспофунгин зывать раздражающее действие, вызывать зуд, жже Карбоновые кислоты ние, гиперемию, дисгидроз кожи, кожную сыпь. Про Октилциклопропанкарбоновая тивопоказаны при гиперчувствительности к ним.
кислота Ингибиторы синтеза глюкана Препараты растительного происхождения Новая группа противогрибковых средств системного Изопропилпсорален/изопропен действия Ч ингибиторы синтеза глюкана Ч включает илдигидропсорален каспофунгин, микофунгин и анидулафунгин. Клиниче ское применение в настоящее время нашел пока толь Производные борной ко каспофунгин. Основные показания к его назначению кислоты Ч инвазивный кандидоз и инвазивный аспергиллез, Борная кислота резистентный к терапии азолами и амфотерицином В.
Натрия тетраборат Производные ундециленовой Анилиновые красители кислоты Препараты на основе анилиновых красителей (мети Ундециленовая кислота тиониния хлорид, метилрозанилиния хлорид, брил Ундециленат меди лиантовый зеленый, фукорцин) при местном примене Ундециленат цинка нии обладают широким спектром противогрибкового, антибактериального и противовирусного действия.
В состав комбинированного препарата Фукорцин входит анилиновый краситель фуксина гидроксид.
Фенол, входящий в состав фукорцина, может вызы вать токсические явления (головокружение, слабость).
ЛС, зарегистрированное в РФ:
Иногда р ры анилиновых красителей оказывают раз Фукорцин.
дражающее действие на кожу и слизистые оболочки, ЛС, зарегистрированное в РФ:
Декамин.
вызывают жжение. Противопоказанием для примене ЛС, зарегистрированное в РФ:
ния анилиновых красителей является гиперчувстви Октицил.
тельность к ним. Более подробно анилиновые красите ЛС, зарегистрированное в РФ:
Анмарин.
ли рассмотрены в главе Антисептики.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page Глава 9. Противогрибковые средства Бис четвертичные ность сознания, судороги, почечная недо аммониевые соли статочность). Препараты, содержащие Представитель данной группы декамин борную кислоту, противопоказаны при обладает противогрибковой (фунгицид острых воспалительных заболеваниях ной) и антибактериальной активностью. кожи, почечной недостаточности, бере Применяется в мазях при кандидозе ко менности, в грудном возрасте.
жи, кандидозной паронихии, эпидермо фитии стоп, кандидозном вульвовагините Препараты и баланите, а также в виде карамели для растительного происхождения лечения кандидоза полости рта (в т.ч. по Анмарин Ч смесь 2 изомеров Ч произ типу стоматита и афтозных язв) и глотки. водных псоралена, выделяемых из семян Препарат хорошо переносится. Инакти растения амми большой. При наружном вируется анионными детергентами (мы применении оказывает противогрибко лами). вое действие в отношении T. rubrum, T. mentagrophytes, T. gypseum, T. inter Производные digitale, M. canis. Обладает также уме ундециленовой кислоты ренным бактериостатическим действием Ундециленовая кислота, ундецилинат на грамположительные бактерии, анти меди и ундецилинат цинка при местном септическим, кератолитическим, эпите применении оказывают фунгицидное, лизирующим и фотосенсибилизирую фунгистатическое и вяжущее действие. щим действием, стимулирует рост волос.
Они входят в состав комбинированных Применяется при дерматофитиях (руб препаратов (мазей, присыпок) для лече рофитии, трихофитии, микроспории), ния и профилактики грибковых заболе кандидозе кожи и слизистых оболочек ваний кожи (курс лечения 2Ч6 нед). При наружных половых органов, кандидоз использовании ундециленовой кислоты ной паронихии, разноцветном (отрубе и ее солей возможны аллергические ре видном) лишае, себорее волосистой час акции. ти головы, очаговой алопеции, псориазе.
Продолжительность лечения Ч от 1 нед Карбоновые кислоты до 4 мес и более (при поражении ногтей).
Октицил при местном применении оказы При лечении препаратом возможны ал вает фунгистатическое и фунгицидное лергические реакции, усиление зуда, по действие. Назначается на 4Ч8 нед для явление жжения, гиперемии и шелуше лечения эпидермофитии, руброфитии, ния кожи.
разноцветного (отрубевидного) лишая, эритразмы. Возможны аллергические ре акции. Литература Производные борной кислоты 1. Антибактериальная терапия: Прак К препаратам этой группы относятся тет тическое руководство. Под ред.
раборат натрия и борная кислота. По Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, следняя входит в состав фукорцина С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002: 129Ч144.
(см. Анилиновые красители). При на 2. Антоньев А.А., Бульвахтер А.А., Глаз несении на кожу или слизистые оболочки кова Л.К. и др. Кандидоз кожи и слизи она хорошо всасывается, особенно у де стых оболочек. М.: Медицина, 1985.
тей, накапливается в тканях и медленно 3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепа выводится. Тетраборат натрия в глицери хин В.К. Клиническая фармакология и новом р ре применяется при кандидозном фармакотерапия. М.: Универсум паб стоматите. Борная кислота может оказы лишинг, 1997;
326Ч330.
вать местное и общее токсическое дейст 4. Бурова С.А. Дифлюкан в лечении гриб вие (сыпь, десквамация эпителия, тошно ковых заболеваний. Тер. арх., 1994;
10:
та, рвота, диарея, головная боль, спутан 69Ч70.
G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 5. Глазкова Л.К. Кандидоз (методическое 18. Степанова Ж.В. Анализ микрофлоры пособие). Екатеринбург: УрГМА, 1999. при онихомикозах и микозах гладкой 6. Клиническая фармакология. Под ред. кожи. Дерма, 2001;
2: 20Ч21.
В.Г. Кукеса. М., 1991;
342Ч344. 19. Степанова Ж.В. Онихомикоз. Рус 7. Кулага В.В., Романенко И.М., Черно ский медицинский журнал, 2000;
мордик А.Б. Кандидозы и их лечение. 7 (14): 648Ч651.
Киев: ЗдоровТя, 1985. 20. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Анти 8. Навашин П.С. Антифунгальная хи биотики: Клиническая фармакология.
миотерапия: успехи и проблемы. Ан Смоленск: АмиПресс, 1994;
107Ч115.
тибиотики и химиотерапия, 1998;
8: 21. Хмельницкий О.К., Аравийский Р.А., 3Ч6. Экземпляров О.Н. Кандидоз (патологи 9. Навашин С.М., Фомина И.П. Рацио ческая анатомия, химиотерапия, ле нальная антибиотикотерапия. М.: чебный патоморфоз). Л.: Медицина, Медицина, 1982;
283Ч298. 1984.
10. Наумов К.М. Современные системные 22. Шеклаков Н.Д., Рукавишникова В.М.
антимикотики в лечении онихомико Имидазольные препараты в миколо зов. Российский журнал кожных и ве гии. Вестн. дерматологии, 1984;
6:
нерических болезней, 1999;
5: 50Ч52. 51Ч57.
11. Павлов С.Т., Шапошников О.К., Сам 23. Bimbaum J.E. Pharmacology of the ally цов В.И., Ильин И.И. Кожные и венери lamines. J. Am. Acad. Derm. 1990;
23:
ческие болезни. Под ред. О.К. Шапош 782Ч785.
никова. М.: Медицина, 1985;
80Ч105. 24. Candidiasis: pathogenesis, diagnosis and 12. Плохотная Г.А. Амфотерицин В: ха treatment. Ed. by G.P. Bodey. 2nd ed. New рактеристика и способы применения. York: Raven Press 1993.
Антибиотики, 1982;
11: 859Ч870. 25. Espinel Ingroff A. Susceptibility testing 13. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. of yeasts and NCCLS standardized meth Природа инфекции, механизмы агрес ods. Abstr. 13th ISHAM Congress Pharma, сии и защиты, лабораторная диагнос Italy 1997.
тика, клиника и лечение. М.: Триада Х, 26. Candidiasis. Ed. by V. Fainstein, G.P. Bo 2001. dey. New York: Raven Press 1985.
14. Сергеев А.Ю. Системная терапия они 27. Gupta A.K., Sauder D.N., Shear N.H.
хомикозов (пособие для врачей). М., Antifungal agents: an overview. J. Am.
2000. Acad. Dermatol. 1994;
30: 911Ч933.
15. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомико 28. Gupta A.K., Scher R.K. Oral antifungal зы (грибковые инфекции ногтей). М.: agents for onychomycosis. Lancet. 1998;
Гэотар Медицина, 1998. 351: 541Ч542.
16. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Этиологи 29. Meinhof W. Kinetics and spectrum of ческий подход к лечению онихомико activity of oral antifungals: the therapeutic зов. Вестн. дерматол. венерол., 1998;
2: implication. J. Am. Acad. Derm. 1993;
29 с.
68Ч71. 30. Petranyi G., Ryder N.S., Stuts A. Ally 17. Силин В.А., Лещенко В.М., Шекла lamine derivates Ч new>
224:
1988;
10: 26Ч32. 1239Ч1241.
16_GLAVA.qxd 04.02.05 15:18 Page РАЗДЕЛ II КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Гнездная алопеция Атопический дерматит Болезнь Дарье Витилиго Герпетиформный дерматит Дюринга Дискоидная красная волчанка Пузырчатка истинная (акантолитическая) Крапивница Красный плоский лишай Кератодермии наследственные Микозы Ограниченная склеродермия Педикулез Пиодермии Псориаз Псориатический артрит Акнеформные дерматозы Розацеа Угревая болезнь Чесотка Экзема Эритродермия ихтиозиформная врожденная Злокачественные лимфомы кожи Опухоли кожи Саркома Капоши Инфекции, передаваемые преимущественно половым путем 16_GLAVA.qxd 04.02.05 15:18 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Глава 16. Гнездная алопеция Гнездная алопеция (ГА) Ч заболевание с круговид Указатель описаний ЛС ным, нерубцовым выпадением волос на волосистой Антисептики части головы, лице и других участках гладкой кожи.
Цинка оксид Цинка сульфат Эпидемиология Витамины Никотиновая кислота Чаще болеют дети и молодые люди в возрасте до Глюкокортикоиды 25 лет. Мужчины и женщины болеют одинаково часто.
Бетаметазон............. Акридерм.............. Преднизолон............. Классификация Спазмолитические ЛС Пентоксифиллин Различают следующие клинические формы ГА:
ЛС, стимулирующие диффузную;
метаболические процессы локальную;
Тирозин аланин глицил субтотальную;
фенилаланил лейцил аргинина офиазис;
диацетат тотальную;
универсальную.
Периферические вазодилататоры Миноксидил Этиология и патогенез Фотосенсибилизирующие ЛС Изопимпинеллин/бергаптен/ ГА Ч заболевание с невыясненной до конца этиологи ксантотоксин ей. Предполагается местный аутоиммунный механизм Метоксален** повреждения волосяного фолликула, который ведет к нарушению иммунной толерантности клеток, образу ющих фолликул, и прекращению специфической ре цепции из его сосочка.
Как и при многих других аутоиммунных заболева ниях, прослеживается стойкая связь ГА с определен ными HLA аллелями II класса, особенно с DQB1*03 и DRB1*1104, которые, вероятно, выступают в роли мар керов общей предрасположенности к развитию забо левания. Кроме того, частота встречаемости двух дру гих аллелей Ч DRB1*0401 и DQB1*0301 Ч значитель но повышена среди пациентов, страдающих тотальной и универсальной алопецией, которые являются край ними формами данного заболевания.
По мере увеличения степени тяжести ГА выявляет ся дисбаланс со стороны показателей клеточного им мунитета;
наблюдается снижение уровней опиатных гормонов (нейротензина, эндорфина, лей энкефали на), более выраженное для лей энкефалина.
Волосяные фолликулы уменьшаются в размерах.
В патологическом процессе участвуют активированные ЛС, зарегистрированное в РФ:
Даларгин. Т лимфоциты клонов CD4 и CD8, а также клетки Лан 16_GLAVA.qxd 04.02.05 15:18 Page Глава 16. Гнездная алопеция СХЕМА ПОЭТАПНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ гнездная алопеция КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ Субтотальная: на скальпе отсутствует Очаги алопеции с четкими границами на коже более 40% волос Пеньки волос в виде восклицательного знака Офиазис: очаги охватывают всю в очаге, зона расшатанных волос на границе краевую зону роста волос на голове/ очага (активная стадия) только затылок/лобно височную Рост светлых пушковых волос в очаге (стадия область регресса) Тотальная: полное отсутствие Ониходистрофии волос на скальпе Клинические формы (могут переходить одна Универсальная: волосы отсутствуют в другую) на скальпе, бровях, ресницах, Диффузная: поредение волос на коже скальпа частичная/полная утрата пушковых Локальная: один/несколько четких округлых волос на туловище очагов на волосистой части головы ДИАГНОЗ И РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Трихотилломания Клиническая картина Диффузная токсическая алопеция Рекомендуемые исследования Микоз волосистой части головы Микроскопия эпилированных из краевой зоны очага волос (дистрофичные концы волос в виде оборванного каната) Общий клинический анализ крови КСР однократно (дифференциальная диагностика алопеции при вторичном сифилисе) Уровень кортизола в крови (до лечения ГКС системного действия и спустя 4 нед после) Биохимический анализ крови (при подозре нии на токсическую алопецию, перед общей ФХТ) ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ Обзорная рентгенография черепа (исключе Базисная терапия ние объемных образований области турец ГКС (системно/местно) кого седла) ФХТ с применением фотосенсибилизаторов Уровень ТТГ, пролактина в крови при диф местно или внутрь фузной форме ГА (исключение патологии Периферический вазодилататор миноксидил ЩЖ и пролактинемии) Альтернативные ЛС Реовазоэнцефалограмма (РЭГ) при распро Препараты цинка страненных формах ГА детям до 12 лет Даларгин (синтетический аналог лей энкефа Консультации психотерапевта, эндокриноло лина) га, невропатолога по показаниям Спазмолитические средства 16_GLAVA.qxd 04.02.05 15:18 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ герганса, которые выявляются в погранич в течение десятилетий. Болезнь может ной области между матриксом волоса и со иметь одиночный эпизод или рецидивиро сочком и в перибульбарных инфильтратах. вать через неопределенный промежуток Расширение сосудов, питающих воло времени. Рецидив может протекать в виде сяной сосочек, сменяется позже их обли легкой формы (локальных очагов неболь терацией. Образование очагов алопеции ших размеров) или развиться в виде суб происходит в результате прерывания тотальной, тотальной или универсальной цикла роста волоса из матрикса фоллику формы. Тяжелые формы (тотальная, уни ла. Волосы преждевременно вступают в версальная) могут развиться и при первом фазу телогена и выпадают;
если преры эпизоде заболевания. Все формы заболе вание цикла наступило в стадии анагена вания способны переходить одна в другую.
(роста) волосяного фолликула, волосяной стержень обламывается с формировани Стадии ем дистрофичного проксимального конца патологического процесса волоса. Активная (прогредиентная) стадия. Ко жа в очаге алопеции гиперемирована и слегка отечна, субъективно ощущается Клинические жжение или покалывание;
по краю гра признаки и симптомы ниц обнаруживаются обломанные волосы в виде восклицательного знака и зона т.н.
При диффузной форме ГА наблюдается расшатанных волос, в которой волосы выраженное поредение волос на коже при потягивании легко удаляются;
грани скальпа. ца зоны не превышает 0,5Ч1 см. При ми При локальной форме ГА на волосис кроскопии стержней волос, эпилирован той части головы определяются один или ных из очага ГА, определяются дистро несколько четко очерченных округлых фичные проксимальные концы в виде очагов алопеции. оборванного каната.
При субтотальной форме ГА на скаль Стационарная стадия. Вокруг очага пе отсутствует более чем 40% волос. алопеции зона расшатанных волос не При офиазисе очаги алопеции охваты определяется, кожа в очаге бледная.
вают всю краевую зону роста волос на го Стадия регресса. В очаге алопеции на лове, или только затылок, или лобно ви блюдается рост веллюса Ч пушковых де сочную область. пигментированных волос, а также час При тотальной форме ГА наблюдается тичный рост терминальных пигментиро полное отсутствие волос на скальпе. ванных волос.
При универсальной форме ГА волосы Ногти при ГА могут иметь специфиче отсутствуют на скальпе, бровях, ресни ские дистрофические изменения: напер цах, на туловище наблюдается частичная стковидные вдавливания, продольную или полная утрата пушковых волос. исчерченность, свободный край в виде У детей, как правило, тотальная форма волнистых узур. При легкой форме забо ГА не диагностируется, т.к. в отсутствие левания (локальная форма) подобные из волос на скальпе пушковый волос на ту менения встречаются у 20% больных, при ловище не сохраняется и болезнь прини тяжелой (тотальная, универсальная фор мает универсальную форму. мы) Ч в 94% случаев.
Течение заболевания непредсказуемо.
Очаги алопеции появляются внезапно и могут самопроизвольно регрессировать в Диагноз и рекомендуемые течение 2Ч6 мес. В некоторых случаях клинические исследования ремиссия не бывает полной и болезнь при нимает хронический характер: зараста Диагноз ставится на основании характер ние старых очагов сочетается с образова ной клинической картины и признаков нием новых;
такой процесс может длиться заболевания:
16_GLAVA.qxd 04.02.05 15:18 Page Глава 16. Гнездная алопеция наличия на коже очагов алопеции с чет реовазоэнцефалограмма (РЭГ) реко кими границами;
мендуется при распространенных фор наличия в очаге пеньков волос в виде мах ГА детям до 12 летнего возраста с восклицательного знака и зоны расша целью диагностики возможных нару танных волос на границе очага (актив шений кровообращения в системе цере ная стадия);
бральных сосудов;
определения при микроскопии эпили по показаниям рекомендуются кон рованных из очага волос дистрофичных сультации специалистов: психотера проксимальных концов в виде оборван певта, эндокринолога, невропатолога.
ного каната;
наличия в очаге роста светлых пушко вых волос (в стадии регресса);
иногда Дифференциальный диагноз волосы в виде восклицательного знака наблюдаются с одного края очага, а на Дифференциальный диагноз проводится противоположном крае Ч рост вел с трихотилломанией, диффузной токси люса;
ческой алопецией, микозом волосистой определения при осмотре ногтей онихо части головы.
дистрофии: наперстковидных вдавли При трихотилломании очаги алопе ваний, продольной исчерченности, сво ции Ч неправильной формы, располага бодного края в виде волнистых узур. ются обычно в местах доставания рук:
Рекомендуемые исследования: в области висков, боковых частях скальпа, микроскопия волос, эпилированных из в области бровей, ресниц. В центральной краевой зоны очага (выявление дистро части очага возможен рост терминальных фичных концов волос Ч признака, па волос. При микроскопии определяются тогномоничного для ГА);
корни волос в стадии анагена или телоге общий клинический анализ крови;
на, дистрофичные волосы отсутствуют.
КСР однократно при наличии множест Диффузную токсическую алопецию венных локальных очагов в области во могут вызвать острые токсические состо лосистой части головы или нетипичного яния, отравление солями тяжелых метал диффузного поредения волос (для диф лов, химиотерапия, прием цитостатиков ференциальной диагностики алопеции (очаговое выпадение волос наблюдается при вторичном сифилисе);
при приеме моноксиклава клавулоната), определение в крови уровня кортизола длительный подъем температуры до 39o С (при планировании лечения ГКС сис и выше. Выяснение анамнеза, биохимиче темного действия до лечения и спустя ский анализ крови позволяют уточнить 4 нед после его окончания);
причину выпадения волос и точно поста биохимический анализ крови: АЛТ, вить диагноз.
АСТ, общий белок, билирубин, холесте При микозе волосистой части головы рин, сахар крови, щелочная фосфатаза во время осмотра обнаруживается воспа (при подозрении на токсическую алопе лительный валик по периферии очага и цию, перед назначением общей ФХТ с наличие пеньков волос, обломанных на применением фотосенсибилизаторов уровне 2Ч3 мм от поверхности кожи. При внутрь);
микроскопическом исследовании на гри обзорная рентгенография черепа (при бы обломков волос выявляются друзы наличии соответствующих жалоб для грибов внутри или снаружи волосяного исключения объемных образований об стержня.
ласти турецкого седла);
анализ крови на регулирующие гормо ны гипофиза (ТТГ, пролактин) назнача Общие принципы лечения ется при диффузной форме ГА для ис ключения патологии ЩЖ и пролакти В лечении ГА применяют основные (ба немии;
зисные) и альтернативные ЛС. Базис 16_GLAVA.qxd 04.02.05 15:18 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ная терапия учитывает патогенез забо Применение миноксидила малоэффек левания, оказывая иммуносупрессивное тивно у пациентов с полным облысением действие;
она включает ГКС для систем кожи головы. На фоне терапии данным ЛС ного или местного применения, ФХТ с при других формах ГА рост волос обычно применением фотосенсибилизаторов ме начинается спустя 12 нед и достигает мак стно или внутрь и периферический вазо симальной выраженности через 6Ч12 мес.
дилататор миноксидил, который исполь Преднизолон может также использо зуют местно в виде лосьона 5% концент ваться в сочетании с внутриочаговыми рации. Альтернативные ЛС назначаются инъекциями бетаметазона, производи при наличии противопоказаний к ис мыми каждые 4 или 6 нед.
пользованию базисных ЛС или сопутст При внутриочаговом введении ГКС ис вующих патологий, требующих коррек пользуют р р бетаметазона (в 1 мл р ра тировки. Мягким иммунокорригиру содержится 2 мг бетаметазона натрия фо ющим действием обладают ЛС цинка, сфата и 5 мг бетаметазона дипропионата).
синтетический аналог лей энкефалина Препарат вводят при помощи инсулино даларгин. Спазмолитические средства, в вого шприца в/к по 0,1 мл или менее по т.ч. никотиновая кислота, улучшают ми липозиционно с промежутками 1 см;
при кроциркуляцию, стимулируют крово введении следует избегать п/к введения снабжение сосочка волоса, уменьшают препарата и образования волдырей. По его гипоксию. вторные введения препарата продолжа Представленные схемы лечения не ются в течение 4Ч6 нед;
если имеет место учитывают возможных индивидуальных атрофия кожи, то не следует вводить пре фоновых патологий. При наличии сопут парат в пораженные участки до исчезно ствующих жалоб пациент с ГА должен вения явлений атрофии (уровень доказа быть проконсультирован соответству тельности А).
ющим специалистом, который назначит Максимальная доза при обработке ко необходимые исследования и курс лече жи головы на 1 посещение составляет ния. Метод лечения выбирается в зависи 2 мл бетаметазона. Если поражено более мости от локализации и распространен 50% кожи головы, препарат вводится ности очагов, степени активности патоло только в некоторые участки.
гического процесса. При обработке очага с локализацией в области бровей максимальная доза на Основные ЛС 1 посещение составляет 0,1 мл препарата, РФТ при активном, выраженном или бы вводимого в/к в 5 или 6 участков каждой стром распространении ГА Ч профузном брови (итого 0,2 мл в обе брови).
выпадении волос: Максимальная доза для зоны роста бо А Преднизолон внутрь по 40 мг/сут, роды составляет 0,6 мл на 1 посещение.
1 нед;
затем по 35 мг/сут, 1 нед;
РФТ при активном, но менее тяжелом по 30 мг/сут, 1 нед;
по 25 мг/сут, течении ГА:
1 нед;
по 20 мг/сут, 3 сут;
А Преднизолон внутрь по 20 мг/сут еже по 15 мг/сут, 3 сут;
по 10 мг/сут, дневно или через день до стабилиза 3 сут и по 5 мг/сут, 3 сут (у боль ции состояния (затем дозу посте ных свыше 60 кг) пенно уменьшают на 1 мг/сут + до полной отмены) А Бетаметазон, мазь, местно 2 р/сут, + и л и 2 мес или А Миноксидил, 5% р р, местно 2 р/сут А Миноксидил, 5% р р, местно 2 р/сут до косметически приемлемого отра до косметически приемлемого отрас стания волос.
тания волос.
Местно назначают либо бетаметазон, Альтернативные ЛС либо миноксидил, т.к. одновременное при А Бетаметазон, мазь, местно 2 р/сут, и л и менение данных ЛС нецелесообразно. 2 мес или 16_GLAVA.qxd 04.02.05 15:18 Page Глава 16. Гнездная алопеция А Миноксидил, 5% р р, местно 2 р/сут до и при тотальной форме ГА применяют косметически приемлемого отрас длинноволновое УФ облучение (длина тания волос волны 320Ч400 нм) с наружным нанесе + нием фотосенсибилизатора (ЛФХТ).
С Даларгин в/м 1 мг (растворить ФХТ проводят 3Ч4 р/нед, всего 15Ч в 1 мл р ра хлорида натрия) 20 процедур на курс. После отрастания во 1 р/сут, 25 сут лос продолжение ФХТ нецелесообразно, + т.к. отросшие волосы экранируют УФ лу С Цинка оксид внутрь после еды по 0,05 г чи. В отсутствие эффекта после первого 3 р/сут (взрослым) или по 0,02 г курса ФХТ его повторяют через 2Ч3 мес.
Pages: | 1 | ... | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ... | 19 | Книги, научные публикации