Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ ГУ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА Пособие для врачей ...
-- [ Страница 2 ] --Рис. 4 Динамика эффективности лечения по уровню глюкозы (уровень <6,5) от начала исследования Рис. 5 Динамика эффективности лечения по уровню НЬА1с (НЬА1с<7,8) во времени от начала исследования Особый интерес представляло изучение некоторых гормонов жировой ткани и показателей апоптоза. У 26 обследованных больных на фоне терапии форми ном определялось содержание лептина, рецептора к лептину и а-ФНО, а также что представлено в таблице 12 и 13.
Таблица 12. Содержание лептина, рецептора к лептину и а-ФНО у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии Формином Плива (п=26) Показатель Исходно Через 3 и более Р месяцев терапиии Глюкоза (ммоль/л) 10,0 2,88 7,99 1,97 <0, НЬА,С (%) 9,02 2,09 7,24 1,02 Р < 0, Холестерин ЛНП 3,76 0,71 3,43 0, (ммоль/л) Холестерин ЛВП 1,05 0,19 1,35 0, (ммоль/л) Лептин (нг/мл) 32,72 2,75 30,0 3,47 >0, Рецептор к лептину 55,46 22,68 47,0 18,75 >0, (нг/мл) а -ФНО (пг/мл) 47,75 2,98 24,34 3,15 <0, Таблица 13. Динамика некоторых показателей апоптоза на фоне терапии формином.
Показатель Исходно Через 3 и более Р месяцев терапиии <0, Глюкоза (ммоль/л) 10,0 2,88 7,99 1, <0, НЬА.С (%) 9,02 2,09 7,24 1, Холестерин ЛНП 3,76 0,71 3,43 0, (ммоль/л) Холестерин ЛВП 1,05 0,19 1,35 0, (ммоль/л) >0, SCO40L (нг/мл) 3,951,98 3,2 2, <0, SCD30 (ед/мл) 58,14 12,71 53,14 7, <0, DR5 (пг/мл) 28,32 11,37 21,57 8, >в, sFAst (нг/мл) 0,18 0,04 0,29 0, sApo-1Fas (пг/мл) 128,17 74,07 119,14 53, Проведенное исследование показало, что терапия формином сопровождан ется снижением гликемии в среднем на 2,5-3 ммоль/л;
уменьшением уровня гликозилированного гемоглобина в крови на 1,53%. Общая эффективность лен чения по уровню глюкозы в крови 6,5 ммоль/л составила 60%. Формин хорон шо переносится больными и обладает высокой безопасностью. Наряду с этим отмечается статистически достоверное снижение уровня а-ФНО, который обн ладает рядом отрицательных свойств, а именно - усиливает инсулинорезис тентность, угнетает функцию В-клеток поджелудочной железы. Можно предн положить, что улучшение компенсации углеводного обмена у обследованных больных на фоне терапии формином является не только прямым его влиянин ем на улушение поглощения глюкозы периферическими тканями, но и за счет уменьшения секреции гормонов жировой ткани - а-ФНО и лептина.
Кроме того, на фоне терапии формином изменяется концентрация показан телей апоптоза, что может свидетельствовать о снижении скорости апоптоза В -клеток островков поджелудочной железы, что создает условия для более длин тельной их функциональной активности.
Как отмечалось выше, метформин снижает гипергликемию при сахарном диабете посредством ингибирования скорости образования глюкозы печенью.
При этом одни исследователи считают, что этот эффект метформин оказывает путем снижения скорости глюконеогенеза (М. Stumvoll и соавт.,1995), а друн гие - через снижения скорости гликогенолиза в печени (К. Cusi и соавт.,1996;
М. P. Christiansen и соавт.,1997). С целью уточнения механизма действия мет формина на скорость образования глюкозы печенью было проведено неордин нарное исследование R. S. Hundal и соавт. (2000), в котором было четко покан зано, что метформин снижает скорость образования глюкозы через снижение глюконеогенеза. Авторы применили три высокочувствительных метода, где скорость образования глюкозы определялась с помощью [ 6,6-2Н2]глюкозы, количество гликогена и гликогенолиз - с помощью 13С - ядерной магнито резонансной спектроскопии, а глюконеогенез - по 2Н20. У больных сахарн ным диабетом типа 2 скорость образования глюкозы печенью была в 2 раза, а глюконеогенеза - в три раза выше по сравнению с группой контроля. Теран пия метформином в течение 3-х месяцев приводила к снижению образования глюкозы на 25%, а глюконеогенеза - на 36%. У обследованных нами больных терапия метформином также в течение 3-х месяцев приводила к достовернон му снижению гликогемоглобину и глюкозы в крови.
Механизм сахароснижающего действия метформина, как и тиазолидинедио нов, к которым относятся препараты актос и авандиа, отличается от механизма действия препаратов сульфонилмочевины. Гипогликемизирующее действие метн формина является следствием повышения периферической утизизации глюкозы и снижения скорости глюконеогенеза в печени, что четко показано в исследован ниях на животных (P. Faure et al., 1999). Сахарный диабет сопровождается окисн лительным стрессом и повышением количества свободных радикалов, а примен няемые указанными авторами сенситайзеры, в частности метформин, усиливал антиоксидантную активность как внутриклеточную, так и содержащуюся в плазме крови. При чем механизм влияния метформина на антиоксидантную активность функционировал независимо от его влияния на секрецию инсулина.
Следует указать и на другие опубликованные работы, в которых также изун чалось антиоксидантное влияние метформина. Так, применяемая в течение 4-х недель терапия больных с вновь выявленным сахарным диабетом типа 2 мет формином, сопровождалась повышением активности ферментов антиоксидан тной защиты как в эритроцитах, так и в плазме крови (D. Pavlovic et al., 2000). В другом исследовании (V. Cosic et al., 2001) показано, что терапия метформином больных сахарным диабетом типа 2, сопровождается угнетением ксантинок сидазной активности или сопровождается изменением образования конечных продуктов гликозилирования (D. Ruggiero-Lopez et al., 1999;
S. Rahbar et al., 2000). К сожалению, в приведенных исследованиях не проводилось прямое опн ределение содержания супероксиддисмутазы и других ферментов, осущестн вляющих антиоксидантную функцию в организме.
Проведенная нами терапия больных сахарным диабетом типа 2 метфорн мином способствовала не только положительным изменениям в содержании липидов, малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, а-токоферола и пон вышении активности глютатионпероксидазы, но и влияла на улучшение компенн сации сахарного диабета, о чем свидетельствует содержание гликогемоглоби на и глюкозы в крови. Не исключено, что и в нашем исследовании метформин оказывал влияние на уменьшении скорости образования продуктов конечного гликозилирования, о чем косвенно подтверждают данные о снижении количесн тва гликозилированного гемоглобина у обследованных больных.
В недавно опубликованной работе (P. Gargiulo et al., 2002) подтверждено, что метформин снижает скорость образования супероксида (02_) в тромбоцин тах больных, страдающих сахарным диабетом типа 2. Если в группе больных, получающих терапию глибенкламидом и диетой образование супероксида в тромбоцитах составляла 2,94 +0.79 и 3,26 +0,51, то у больных получающих метн формин -1,25 +0,35 nmol/ 3x108 тромбоцитов в мин.
Как показано нашими исследованиями длительная терапия (более трех мен сяцев) метформином приводит к повышению содержания эндогенного а-токон ферола и подобные наблюдения о влиянии метформина на содержание а-тон коферола у больных сахарным диабетом типа 2, как отмечалось выше, мы не смогли найти в доступной нам литературе.
Нами также впервые было проодемонстрировано влияние метформина на ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты. При этом отмечалось достон верное уменьшение содержания малонового диальдегида и диеновых конъюгатов в плазме крови. Однако, определенная диссоциация наблюдается по влиянию метн формина на активность ферментов антиоксидантной защиты. Так, при увеличении активности глютатионпероксидазы, активность супероксиддисмутазы и каталазы умеренно снижалась, но оставалась при этом в пределах нормальных значений.
Следует отметить, что еще в 1991г. нами (Т.А.Буйдина и соавт.) было устан новлено, что терапия метформином оказывает нормализующее влияние на свободнорадикальное окисление и фосфолипидный состав мембраны эритн роцитов у больных, страдающих сахарным диабетом типа 2. Первоначально положительные эффекты бигуанидов к 6-8 мес, несмотря на восстановление содержания холестерина в эритроцитарной мембране (250, 1+ 6,9мг/г белка до лечения и 214,3+5,8 мг/г белка через 6-8 мес приема препарата, р<0,01), характеризовались ухудшением фосфолипидных компонентов мембраны: снин жением общих фосфолипидов, их основных фракций, и в первую очередь фас фатидилэтаноламина (151,4 +5,5 мг/г белка до лечения и 124,0+4,7 мг/г белка к 6-8 мес наблюдения, р<0,01). Мы предположили, что одной из возможных причин этого можно считать интенсификацию ПОЛ с приростом диеновых ко нъюгатов (134,9+5,8 и 155,6+6,8 в233/г белка, р<0,01).Эти изменения сопрон вождались аналогичной, но менее выраженной динамикой деформируемости эритроцитов (430,4+12,3 с до и 367,3+24,6с после курса терапии).
Спустя несколько лет В.П.Михин и соавт. (1998) сообщили о применении сиофора (метформина) в сочетании с нитронгом и нифедипином с больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 в сочетании с ИБС. Через 8 недель прин менения такой комбинированной терапии наблюдалось достоверное снижение содержания малонового диальдегида и диеновых конъюгатов в плазме крови, тогда как на терапии нитронгомэти показатели не изменялись, анифедипин как в виде монотерапии, так и в сочетании с сиофором также способствовал уменьн шению уровня продуктов ПОЛ. Уровень общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови снизился, а содержание холестерина ЛВП увеличилось при назначении комбинированной терапии, но не на терапии нифедипином.
Проведенная нами терапия больных сахарным диабетом типа 2 метформином способствовала не только положительным изменениям в содержании липидов, малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, а-токоферола и повышении акн тивности глютатионпероксидазы, но и привела к лучшей компенсации сахарного диабета, о чем свидетельствует содержание гликогемоглобина и глюкозы в крови.
Полученные нами и другими исследователями данные свидетельствуют о том, что метформин имеет определенные преимущества переддругими пероральными сахароснижающими препаратами: оказывает нормализующее влияние на липиды, снижает массу тела, перекисное окисление липидов и изменяет активность ферн ментов антиоксидантной защиты, тем самым нормализует соотношение количестн во конечных продуктов ПОЛ к активности антиоксидантной системы организма.
Лечение метформином (формин, глюкофаж, глиформин, сиофор) дает хон роший результат у лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа при избыточной массе тела. Эти препараты применяются в виде монотерапии или в сочетании с препаратами сульфанилмочевины или инсулинотерапией. Терапия бидуани дами показана также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфанилмочевины перестало давать терапетический эффект, а также в случае инсулинорезистентности (в сочетании с инсулином).
Противопоказания к применению бигуанидов являются кетоацидоз, почечн ная недостаточность (с повышением уровня креатинина в плазме крови до мкмоль/л и выше), нарушение функции печени, склонность к злоупотреблению алкоголем, сердечная недостаточность, коллапс, заболевания легких, сопрон вождающиеся дыхательной недостаточностью, поражения периферических сосудов (гангрена), преклонный и пожилой возраст (старше 75-80 лет), инфекн ционные заболевания, беременность, диабетическая нефропатия.
Следует особо остановиться на вопросах применения бигуанидов при сахарн ном диабете тиа 1. Во всех инструкциях, прилагаемых к препаратам метформин на указано, что применение препарата противопоказано у больных, страдающих сахарным диабетом типа 1. Это действительно так. Выше отмечалось, что бигу аниды оказывает свое сахароснижающее действие только в присутствии инсун лина, а при сахарном диабете собственная секреция инсулина снижена или полн ностью отсутствует. Поэтому, естественно, применение метформина в качестве монотерапии сахарного диабета типа 1 будет не эффективным и по этой причин не противопоказано. Однако метформин в сочетании с инсулиновой терапией будет оказывать дополнительное сахароснижающее действие, особенно у больн ных с наличием инсулиновой резистентностью. В этой связи следует напомнить еще раз, что еще в 70-е г. как за рубежом, так и в нашей стране бигуаниды прин менялись в качестве комбинированной терапии при терапии сахарного диабен та у детей (В.Г.Баранов и М.Н.Строикова). С учетом этого можно ожидать, что в ближайшее время будут внесены и утверждены в инструкциях по применению метформина показания и состояния, при наличии которых у больных с сахарным диабетом типа 1 будет показано применение мтформина. В этой связи следует указать, что метформин применяется у детей, страдающих сахарным диабетом типа 2, а также для профилактики сахарного диабета типа 2 у лиц с наличием ожирения, метаболического и синдрома поликистозных яичников.
Как и препараты сульфанилмочевины, бигуаниды подлежат отмене в слун чаях беременности и лактации, присоединения инфекционных заболеваний, предстоящих оперативных вмешательств.
Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значин тельно реже, чем при других методах терапии диабета. Возникающие иногда слабовыраженные диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигас тральной области, металлический вкус во рту и др. проходят при снижении ран зовых доз препаратов;
в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды. Собственный опыт показыват, что диспептические явления, наблюдаемые у больных, принимающих метфорн мин, проходят при замене метформина производста одной фирмы на препарат, производимый другой фармацевтической компанией. Вероятнее всего, это объясняется применением различных технологий и использованием линдефе рентных веществ, входящих в состав наполнителей, при производстве табле тированной лекарственной формы препарата.
Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тян желого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего лактат-кислый ацидоз развивается при больших дозах бин гуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавн ления аппетита и снижения массы тела, особенно в случаях, когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития лактат-ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточн ностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сердечно-сосудисн тая и легочная недостаточность), поэтому перечисленные сопутствующие забон левания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов.
Сульфонилмочевинные препараты и метформин влияют на компенсацию углеводного обмена, но механизмы их сахароснижающего действия различны.
Именно эти аспекты позволяли рекомендовать их применение в качестве комн бинированной терапии, что и применялось до последнего времени.
Фирма Берлин-Хеми первая в мире предложила пероральный саха роснижающий препарат комбинированного действия - глибомет, состоян щий из 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Наш опыт применения глибомет для терапии больных СД типа 2 показывает, что на фоне терапии этим препаратом в течение более 3-х мес удается достичь компенсации углеводного обмена у больных при снижении уровня НЬА1с на 1,2%, при достоверном снижении содержания уровня глюкозы плазмы крови натощак и отсутствии прибавки массы тела. Последние годы глибомет широко прин меняется в терапии СД типа 2, способствуя поддержание компенсации СД на протяжении длительного времени.
Фирма Бристол-Майер-Сквибб совместно с Мерк Санте предложила такой же таблетированный комбинированный препарат - метаглип с содержан нием в таблетке глипизида и метформина в следующих пропорциях 2,5 мг/ мг;
2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг соответственно. Кроме того, эта же фирма освоила производство другого препарата комбинированного действия под названием глюкованс с содержанием в одной таблетке глибурида (глибенкн ламида) и метформина в следующих пропорциях: 1,25мг/250мг;
2,5мг/500мг;
5мг/500мг. Для производства глюкованс фирма Мерк применила специальную технологию, которая позволила получить таблетку, в которой свободнорас творимый матрикс метформина содержит частицы определенного размера, содержащие глибенкламид, что позволяет контролировать скорость поступн ления препарата в кровь. Биодоступность составляющих препарат глюкованс такая же как и свободного метформина и глибенкламида, за исключением того, что площадь под кривой для концентрации глибенкаламида при прин еме в виде глюкованс наступает более раньше, что позволяет рекомендовать прием глюкованса во время еды. Об этом же свидельствуют и проведенные исследования по фармакокинетики, которые показывают, что для глибенкн ламида в составе глюкованс ТМАХ равняется 2,9 час, а свободного глибенн кламида - 4 час;
СМАХ для глибенкламида в составе глюкованс - 157нг/мл, а свободного глибенкламида - 115 нг/мл. Показатели для метформина в сон ставе таблетки глюкованс ТМАХ - 3,5час и для свободного метформина - 3, час;
СМАХ - для метформина в составе глюкованс - 1393 нг/мл и свободного метформина - 1376 нг/мл. Представленные особенности фармакокинетики препарата глюкованс показывают, что одинаковые значения компенсации угн леводного обмена при использовании препарата глюкованс можно получить при более низких дозах, чем при применении метформина и глибенкламида в виде монотерапии. Об этом свидетельствуют данные A. J. Garber и соавт.
(2002), которые показали, что на фоне плацебо у больных СД типа 2 уровень НЬА1с в крови снизился на 0,21%;
на фоне приема глибенкламида -на 1,24%;
на фоне приема метформина - на 1,03%;
на фоне глюкованс 1,25/250 - на 1,438% и глкованса 2,5/500 - на1,53% (R0.02). Практически такие же данные были получены и в отношении содержания гликемии натощак, т.е. на фоне тен рапии глюкованс уровень гликемии в крови был достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с группой больных получавших монотерапию метформином, гли бенкламидом и плацебо. В другом исследовании (М. Магге и соавт,2002) такн же было показано, что у больных СД типа 2 терапия глюкованс в дозе 2,5/ способствовала снижению содержания НЬА1с в крови на 1,2%;
на фоне прин ема глюкованс 5/500 - 0,9%;
на фоне терапии мтформином 500 мг - 0,2% и на фоне лечения 5 мг глибенкламида - 0,3%.
Отмечена высокая эффективность терапии метформином в сочетании с гли тазонами. В двойном слепом рандомизированном исследовании F. J. Gomez Perez и соавт. (2002) показали, что метформин в дозе 2,5 г в день+росиглитазон (авандиа) 2 мг 2 раза или 4 мг 2 раза в день достоверно улучшили состояние углеводного обмена у больных СД типа 2 по сравнению с плацебо. Причем пон казатели уровня гликогемоглобина и глюкоза в плазме крови натощак были значительно ниже у больных, получавших метформин в сочетании с авандией в дозе 4 мг 2 раза в сут по сравнению с группой больных, находившихся на теран пии метформин+авандиа 2 мг 2 раза в день.
К новой группе пероральных сахароснижающих препаратов относятся по тенциаторы (сенситайзеры, глитазоны, тиазолидиндионы) действия инсулина, которые повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. Они усиливают действие инсулина в мышцах скелета, жировой ткани и в печени. К препаратам этой группы относятся росиглитазон и пиоглитазон. Механим дейсн твия тиазолидиндионов заключается в способности этих препаратов взаимон действовать с определенным недавно идентифицированным классом ядерных рецепторов PPARy, играющим основную роль в регуляции дифференцировки адипоцитов и обмена липидов. Вместе с ретиноидным X рецептором, PPARy комплексируется с ДНК как гетеродимер, осуществляя функцию транскрипти ционного фактора, регулируя образование белков, вовлеченных в жировой и углеводный обмен. Считается, что непосредственными генами мишенями для PPARy являются гены, кодирующие липопротеиновую липазу, белок, транспорн тирующий жирные кислоты, адипофилин, фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, возможно, ген резистина и ген субстрата инсулинового рецептора 2 (СИР-2).
Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARy осуществляет диф ференцировку преадипоцитов в адипоциты. Эту координирующую роль он окан зывает в тесной кооперации с другими факторами транскрипции (R. Walczak и Р.
Tontonoz., 2002). Имеется предположение, что помимо регуляции экспрессии генов, глитазоны взаимодействуют также с местами, связывающими инсулин (определенные последовательности в субстратах инсулинового рецептора) и способствуют, таким образом, экспрессии некоторых генов, кодирующих белн ки, являющиеся мишенью для действия инсулина, в частности, транспортеры глюкозы. Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, глитазоны участвуют также в регуляции эндокринной функции жин ровой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов жировой ткани (а ФНО, ингибитор 1 типа активатора плазминогена, адипонектин, лептин, резисн тин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития.
Установлено, что механизм сахароснижающего и липидоснижающего действия глитазонов обусловлен их влиянием на активируемый пролифера тором пероксисом рецептор-у (PPARy). PPARa, PPARy и PPARS относятся к сен мейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регулян ции адипогенеза (Схема 11).
Проведены исследования по клонированию гена PPARy ряда млекопитаюн щих, включая человека, и установлена его хромосомная локализация (Зр25).
Известны три изоформы продукта указанного гена Ч PPARy-1, PPARy-2 и PPAR у-3, которые неравномерно представлены в тканях организма. Практически во всех тканях организма экспрессируется PPARy-1, тогда как PPARy-2 - преимун щественно в жировой ткани, а PPARy-З - в жировой ткани, макрофагах и в эпин телии толстого кишечника.
Установлено, что изоформы PPARy экспрессируются и в других тканях: сердн це, гладких мышц сосудов, селезенке, почках, печени, кишечнике, надпочечнин ках, скелетных мышцах и моноцитах (D. Auboeuf и соавт., 1997;
D. Bishop- Bailey, 2000). Так, в скелетных мышцах количество белка PPARy составляет 67% от его количества в жировой ткани (М. Loviscach и соавт.,2000). Результаты большинсн тва проведенных исследований поддерживают общепринятую точку зрения, что PPARy опосредуют основное действие тиазолидиндионов, проявляющеен ся в повышении чувствительности к инсулину. Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что эти препараты, включая росиглитазон, осуществляют свое влияние и через другие механизмы, не связанные со стин муляцией PPARy. Так, В. Brunmair и соавт. (2001) показали, что при исследон вании in vitro на изолированных скелетных мышцах крысы 6 препаратов этой группы (троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, ВМ 13.1258, ВМ 15.2054 и Т 174) оказывали прямое и быстрое ингибирующее влияние на энергетический метаболизм в митохондриях, что сопровождалось быстрой в течение 30 минут стимуляцией высвобождения лактата под влиянием указанных средств и отн сутствием эффекта от добавления к среде актиномицина D и циклогексимида, которые, как известно, являются блокаторами синтеза белка. Результаты четко свидетельствуют о том, что под влиянием тиазолидиндионов происходит сдвиг утилизации энергии в митохондриях от аэробного к анаэробному пути, что прон является стимуляцией высвобождения лактата и угнетением образования С02.
При этом два других агониста PPARy рецепторов, не относящихся к классу гли тазонов (JTT-501 и простагландин J2) подобным эффектом не обладали.
PPARy является транскрипционным фактором, играющим критическую роль в регуляции дифференцировки адипоцитов. Кроме того, он принимает участие в экспрессии гена, отвечающего за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты (FATP-1), в адипоцитах. Активация PPARy сопровождается подавлен нием экспрессии гена, кодирующего лептин. Введение агонистов PPARy жин вотным сопровождается снижением экспрессии в жировой ткани а-фактора некроза опухолей (аФНО), который способствует инсулинорезистентности и ингибирует секрецию инсулина островками поджелудочной железы. Помимо вышеперечисленного, PPARy регулируют экспрессию митохондриальных белн ков, разобщающих окислительное фосфорилирование (L. J. Kelly и соавт., 1998).
К последним относятся белки 1 -го, 2-го и 3-го типа, разобщающие окислительн ное фосфорилирование. PPARy вызывает также экспрессию сигнального белка сСЫ, принимающего участие в действии инсулина. Кроме того, один из прен паратов этой группы, пиоглитазон обладает дополнительными свойствами, а именно - вызывает усиление экспрессии гена аР2, продукт которого участвует в механизмах сахароснижающего действия препаратов этой группы.
С учетом сказанного становится понятным, что действие глитазонов связан но с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию дифференн цировки преадипоцитов в адипоциты, приводя к образованию популяции более чувствительных к инсулину жировых клеток (P. Arner, 2001). В недавно опубликон ванной работе van Harmelen и соавт. (2002) четко показано влияние различных тиазолидиндионов (троглитазона, пиоглитазона и росиглитазона) на процессы дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сальника и подкожного депо.
В культуре жировой ткани с минимальной степенью дифференцировки адипон цитов через 16 дней инкубации количество мРНК лептина и его секреция пон вышалась в 2-6 раз выше в подкожно-жировой ткани, по сравнению с жировой тканью сальника. Наряду с этим показатели липолиза, стимулированного но радреналином, были в 2 раза выше в жировой ткани сальника, по сравнению с подкожно-жировой тканью.
Тиазолидиндионы, также как и бигуаниды, обладают нормализующим влиян нием на углеводный и липидный обмены, что позволяло считать некоторым исн следователям о близких, если не идентичных, механизмах их биологического влияния. Для ответа на эти вопросы были проведены специальные исследован ния, которые показали различие некоторых молекулярных механизмов их дейсн твия. Так, Т. P. Ciaraldi и соавт. (2002) установили, что у больных сахарным диан бетом типа 2, у которых отсутствовал эффект от применения глибенкламида, на фоне приема троглитазона отмечалось увеличение массы тела на 5 кг, в подн кожно-жировом слое области живота увеличивался объем адипоцитов и повын шалось содержание лептина в сыворотке крови, иогда как масса тела больных, получавших терапию метформином, оставалась стабильной, уменьшался обън ем (до 84% от контрольного уровня) адипоцитов, а содержание лептина в сывон ротке крови оставалось без изменений. Инсулинстимулированное распределе ние глюкозы в организме под влиянием метформина увеличивалось на 20%, а под влиянием троглитазона - на 44% по сравнению с исходными данными. При этом у больных, получавших терапию метформином, в адипоцитах содержание ГЛЮТ-4 или белков ГЛЮТ-4 не изменялось, тогда как после терапии троглита зоном количество белка ГЛЮТ-4 увеличивалось в 2 раза. Кроме того, под влин янием троглитазона увеличивалось на 170% инсулинстимулированное фосфо рилирование серинкиназы Akt (протеинкиназа В), а под влиянием метформина фосфорилирование указанной киназы оставалось без изменений. Результаты проведенных исследований показывают, что тиазолидиндионы регулируют транспорт глюкозы в адипоциты, повышая экспрессию ГЛЮТ-4 и активируют сигнальные инсулиновые пути, что проявляется увеличением распространения глюкозы во все ткани организма. Очень близкие результаты были получены К.
A. Virtanen и соавт. (2003), которые изучали влияние розиглитазона (4 мг 2 раза в день) и метформина (1 г 2 раза в день) у больных сахарным диабетом типа 2. Поглощение глюкозы в организме определялось позитронно-эмиссионной томографией с использованием 2-[18Р]фтор-2-деоксиглюкозы, а количество жировых депо с помощью МРТ Под влиянием монотерапии розиглитазоном улучшалось на 44% инсулинстимулированное поглощение глюкозы тканями орн ганизма. Масса тела у больных, получавших росиглитазон не изменялась, тогн да как под влиянием терапии метформином она уменьшалась на 2 кг. На фоне приема терапии розиглитазоном (авандиа) поглощение глюкозы висцеральным жировом депо увеличивалось на 29%, тогда как под влиянием метформина - на 17%. Учитывая, что висцеральное депо жира уменьшалось одинаково в обеих группах больных, то и поглощение глюкозы этими жировыми депо оставалось также без изменений. Однако, под влиянием росиглитазона отмечалось четкое увеличение поглощения глюкозы жировыми депо бедренной области. Авторы исследования считают, что терапия метформином способствует улучшению гликемического контроля без увеличения периферической чувствительности к инсулину, тогда как росиглитазон улучшает инсулиновую чувствительность в нен абдоминальной подкожной жировой ткани, что позволяет объяснить улучшение чувствительности к инсулину в организме. Этот положительный эффект на пон вышение чувствительности периферических тканей к инсулину является опосн редованным через влияние инсулина на снижение уровня СЖК. Параллельно этому под влиянием росиглитазона улучшалась чувствительность к инсулину как в мышцах, так и в целостном организме.
Клиническое применение тиазолидиндионов показывает, что одним из нен желательных или побочных влияний указанных препаратов - увеличение и без того высокой массы тела пациентов. Однако, как показали специально провен денные исследования, увеличение массы тела при их применении происхон дит за счет подкожного, а не висцерального депо жировой ткани, количество которого имеет высоко статистически достоверное влияние на степень выран женности инсулиновой резистентности и повышенного риска развития серн дечно-сосудистых осложнений.
Доказано, что умеренное увеличение массы тела, наблюдаемое у больных сахарным диабетом типа 2 на терапии глитазонами, происходит за счет подн кожного жирового депо. Так, D. E. Kelley и соавт. (2002) установили, что на фоне приема росиглитазона при умеренном увеличении массы тела, отмечалось уменьшение на 10% количества висцерального депо жира, что снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Таким образом, тиазолидиндионы (сенситайзеры или глитазоны) являются высокоаффинными агонистами PPARy, которые повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровня глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как у экспериментальных животных с диабетом, так и у больных СД типа 2.
Получено достаточное количество данных, показывающих механизмы, посн редством которых глитазоны повышают чувствительность к инсулину. Однако некоторые вопросы остаются нерешенными, в частности - почему глитазон ны, оказывая основное влияние на экспрессию рецепторов в жировой ткани, приводят к повышению чувствительности к инсулину и в других тканях. Дейсн твительно, содержание PPARy в жировой ткани в 10-100 выше, чем в других тканях-мишенях для инсулина (мышцы и печень). Однако и в этих тканях под влиянием глитазонов четко отмечается увеличение экспрессии PPARy. Поэтон му под влиянием глитазонов и в других (нежировых) тканях организма значин тельно снижается резистентность к инсулину. Имеются данные о непосредсн твенном влиянии глитазонов и на другие гены, участвующие в гомеостазе углеводов в организме;
так, глитазоны усиливают экспрессию гена GLUT-4, осн новного транспортера глюкозы в мышечной и жировой ткани. Агонисты PPAR у, в том числе пиоглитазон (актос), увеличивая дифференцировку адипоцитов в жировой ткани, изменяют соотношение мелких и крупных адипоцитов в стон рону преобладания первых, которые имеют более высокую чувствительность к инсулину по сравнению с крупными адипоцитами.
Жировая ткань является местом синтеза аФНО, секреция которого повын шена у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом типа 2. аФНО в свою очередь снижает передачи биологического действия инсулина, усилин вая инсулиновую резистентность, постоянно присутствующую при сахарном диабете типа 2, а также снижая поглощение глюкозы и СЖК жировой тканью, а ФИО непосредственно или опосредованно вовлечен в патогенез инсулиновой резистентности как в печени, так и в мышцах. Наряду с этим провоспалитель ные цитокины, к которым относится аФНО, у-интерферон и интерлейкин- влияют на снижение функциональной активности р-клеток и усиливают глюко зотоксичность, приводя к развитию сахарного диабета. Глитазаны, повышая чувствительность тканей к инсулину, способствуют усилению утилизации глюн козы периферическими тканями, что проявляется компенсацией углеводного обмена у больных СД типа 2.
В США тиазолидиндионы в качестве антидиабетических препаратов примен няются с 1997г. и представлены тремя препарата из этой группы - троглитазон (с 1997г.), росиглитазон и пиоглитазон (с мая и июля 1999г., соответственно).
Троглитазон - первый препарат из этой группы синтезирован в 1983г., имен ет характеристики как тиазолидиндиона, так и витамина Е. С 1997г препарат применялся для лечения больных диабетом типа 2 и уже через 2 года более млн больных в США, Японии и Великобритании находились на лечении этим препаратом. Троглитазон улучшает действие инсулина в печени, жировой и мы шечнои тканях, снижает гипергликемию и инсулинемию у больных диабетом, а также улучшает толерантность к глюкозе и гиперинсулинемию у больных с ожин рением. Свое потенцирующее действие на углеводный обмен троглитазон окан зывает несколькими механизмами, в частности, препарат блокирует действие а-ФНО, который, как отмечалось ранее, ингибирует биологическую активность инсулина, влияя на сигнальные пути передачи гормонального действия. Одним из первых было сообщение S. L. Suter и соавт. (1992) об успешном применен нии троглитозона для лечения больных сахарным диабетом типа 2. При этом у наблюдаемых больных наряду с улучшением компенсации углеводного обн мена отмечалось снижение инсулинорезистентности. P. Peraldi и соавт. (1997) первыми продемонстрировали механизмы действия препаратов этой группы.
В частности, ими было показано, что троглитазон и пиоглитазон блокируют угнетающее действие а-ФНО на инсулинстимулированное фосфорилирова ние инсулинового рецептора и субстрата инсулинового рецептора 1 (СИР-1) в адипоцитах. Оба препарата также блокируют угнетающее влияние а-ФНО на активирование ФИ-3-киназы, которая вовлечена в сигнальные пути действия инсулина и участвует в опосредовании инсулин-стимулированного транспорта глюкозы. Этим механизмом объясняется влияние троглитазона на улучшение чувствительности к инсулину. В исследованиях на животных установлено, что 10-дневное применение троглитазона блокирует влияние а-ФНО на индукцию инсулинорезистентности и гиперлипдемии, но влияет на снижение активности тирозинкиназы (P. Miles и соавт., 1997).
Интересно сообщение J. Nolan и соавт. (1997) об угнетении троглитазоном обн разования лептина культурой адипоцитов, который не только участвует в энерн гетическом гомеостазе, но, как показывают исследования последних лет, имеет ряд периферических эффектов и непосредственно изменяет содержание липи дов в скелетных мышцах (М. Muoio и соавт.,1997) и оказывает прямое антидин абетическое влияние посредством резкого снижения уровня триглицеридов в поджелудочной железе, мышцах и др. органах (М. Shimabukuro и соавт, 1997).
Экспериментальными исследованиями было установлено, что троглитазон предупреждает влияние цитотоксичности 1(3-интерлейкина на р-клетки островн ка, приводя к улучшению секреции инсулина у таких крыс (М. Shimabukuro и соавт, 1997). Это положительное влияние троглитазона на секрецию инсулина, по мнению авторов, было следствием липидснижающего его действия и, в часн тности, выраженным влиянием на уменьшение уровеня триглицеридов. Вскон ре после этих публикаций, было продемонстрировано, что троглитазон дейсн твительно уменьшал содержание жира в островках ложирелых крыс, улучшая функцию р-клеток in vitro и предупреждая развитие гипергликемии у эксперин ментальных животных (М. Shimabukuro и соавт,1998). Исследованиями в этой же лаборатории было четко подтверждено, что назначение троглитазона прен дупреждает изменения митохондрий, деструкцию р-клеток и развитие диабета у ложирелых предиабетических животных. Таким же влиянием обладает и нон вый N-арил активатор PPARy, который восстанавливает двухфазную секрецию инсулина при пероральном его назначении ложирелым диабетическим животн ным в течение 14 дней, сохраняя, как нормальное морфологическое строение островков поджелудочной железы, так и содержание инсулина в р-клетках, т.е.
полностью восстанавливает до нормы фенотип ложирелых диабетических крыс(К. К. Brown и соавт.,1999).
Влияние троглитазона на снижение инсулинорезистентности доказано исн следованиями К. R Petersen и соавт. (1999). У больных диабетом типа 2 в рен зультате лечения троглитазоном в дозе 400 мг в день в течение 3-х месяцев улучшилась компенсация углеводного обмена. Это сопровождалось достоверн ным снижением гликемии, гликозилированного гемоглобина (с 10,1+ 0,6 до 9,4+0,4%) и снижением уровня инсулина в крови с 90+27 до 69+12 пмоль/л. При этом общая утилизация глюкозы в организме увеличилась на 60% [с 13,6+1, до 21,5+3,0 мкгмоль/л (кг/мин)];
скорость окисления глюкозы - на 70%;
скон рость гликогена в мышцах-с 5,0+0,4 до 49,+19 мкгмоль/л (в мышце в мин).
Показано, что троглитазон, как и другие глитазоны, являются высокоаффинн ными лигандами пероксисомного пролифератора, активирующего у-рецептор (PPAR-y), который принадлежит к большому семейству ядерных рецепторов и первично локализуется в белой жировой ткани (D. Auboeuf и соавт., 1997).
Помимо жировой ткани ген PPARy экспрессируется в толстой кишке;
низкий уровень экспрессии отмечен в скелетной мышце. Оказалось, что действие троглитазона в мышце опосредуется через ГЛЮТ-1 (К. Park и соавт.,1996). Как известно, транспорт глюкозы в мышцу под влиянием инсулина осуществляетн ся через ГЛ ЮТ-4. Троглитазон увеличивает экспрессию ГЛ ЮТ-1 в мышце, с пон мощью которого и происходит значительное увеличение транспорта глюкозы в мышцы и ее утилизация в виде гликогена. Кроме того, троглитазон снижает скорость эстерификации и окисления жира. Это действие он оказывает посн редством ингибирования действия ацил-СоА-синтазы, которая, как известно, опосредует метаболическое активирование жирных кислот. В адипоцитах, как показали S. Kurebayashi и соавт (1997), троглитазон ингибирует экспрессию гена стеарил-СоА-десатуразы. Это является отражением взаимодействия между троглитазоном и PPARy. Как следствие сниженной экспрессии стеа рил-СоА десатуразы, наблюдается сдвиг в жирных кислотах, составляющих фосфолипиды и триглицериды с увеличением насыщенных жирных кислот и уменьшением ненасыщенных жирных кислот.
Проведенное в Европе многоцентровое двойное слепое плацебо контролин руемое изучение эффективности троглитазона в течение 12 недель 328 больных диабетом типа 2 показало, что в отличие от диеты троглитазон достоверно снижал содержание глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, а также содерн жание инсулина в сыворотке крови. Наряду с этим у больных отмечалось снижен ние на 10-20% уровня триглицеридов в сыворотке крови.(S. Kumar и соавт.,1996).
Практически такие же результаты были получены в США, где троглитазон в качесн тве монотерапии применялся у 392 больных в течение 6 мес. Троглитазон в дозах 400-600 мг в день снижал содержание глюкозы и гликогемоглобина в крови, тогн да как дозы 100 и 200 мг в день не вызывали снижения уровня гликогемоглобина в крови, и этот эффект не отличается от действия плацебо. (Т Kaneko, 1997).
Наряду со снижением инсулинорезистентности троглитазон уменьшает гипертензию у больных сахарным диабетом, причем это влияние достон верно коррелировало с уменьшением концентрации инсулина в сыворотке крови(Т Ogihara и соавт., 1995).
У больных диабетом типа 2 с гипертензией и без таковой, лечение троглин тазоном в дозе 200-400 мг в день в течение 3-6 месяцев улучшало поглощение глюкозы скелетными мышцами. Этот влияние оценивали при помощи позитрон но- эмиссинной сканирующей томографии и 18 фторин-фтор-2-деокси-0-глю козы (I. Yokoyama и соавт.,1999). По мнению авторов, указанная методика может успешно применяться для оценки инсулинорезистентности у больных диабетом типа 2 и изменения степени её проявления в период проводимой терапии.
Снижение инсулинорезистентности наблюдается не только у больных диан бетом типа 2, но и при синдромах выраженной инсулинновой резистентносн ти (больные с липодистрофией, тип А инсулиновой резистентности и др.).
R.Gabbay и соавт. (1999), используя троглитазон в дозе по 400 мг в день у части больных, отмечали уменьшение выраженности инсулинорезистентности, что сопровождалось снижением содержания инсулина в сыворотке крови на 70 и 83%. Снижение резистентнности к инсулину и улучшение метаболического конн троля (постпрандиальной и гликемии натощак), сопровождаемые уменьшенин ем содержания С-пептида в сыворотке крови, наблюдались как у больных диан бетом типа 2, так и у больных ожирением J. G. Yu и J. Frias.,1999). Более того, лечение троглитазоном больных с липоатрофическим диабетом в течение мес способствовало достоверному снижению уровня гликогемоглобина, СЖК, триглицеридов, инсулина в сыворотке крови и достоверному увеличению масн сы жировой ткани в организме, выявляемой при MP-томографии (Е. Arioglu и соавт.,1999). Резистентность к инсулину, у практически здоровых лиц, вызванн ная назначением дексаметазона, который приводил к повышению содержания глюкозы, инсулина и лептина в плазме крови, уменьшалась при назначении троглитазона, одновременно снижалась концентрация не только глюкозы и инн сулина, но и лептина в плазме крови. Такой эффект отсутствовал при лечении метформином, что свидетельствует о том, что троглитазон и метформин окан зывают различное влияние на инсулиновую резистентнность, вызванную дек саметазоном (Н. Morita и соавт.,1999).
Однако, по мере более длительного и широкого использования троглитазон на в клинической практике, появились данные о его побочных влияниях, в том числе на нарушение функции печени, вплоть до развития острой печеночной недостаточности. К марту 1999г. было опубликовано 43 наблюдения острой недостаточности печени. При этом у 9 из указанных больных была проведена трансплантация печени и у 28 больных осложнение закончилось летальным исн ходом. Средний возраст больных составил 63 года (43-91 год) и 70% больных были лицами женского пола. Длительность терапии троглитазоном составляла от 4 до 236 дней (в среднем - 116 дней). У 69% больных суточная доза трогн литазона составила 400 мг, у 20% - 200мг и у 11% - 600 мг. На момент постан новки диагноза у 89% больных имелась желтуха, которая в 62% случаев была первым симптомом. Время от появления желтухи до развития энцефалопатии в среднем составило 19 дней (от 0 до 70 дней). Посмертные гистологические исследования, проведенные у больных, показали наличие гепатоцеллюлярного некроза. По данным R. S. Sherwin (2000) за три года клинического применения троглитазона в США было зарегистрировано 90 случаев недостаточности фунн кции печени у больных, получавших указанный препарат, из которых 63 - закон чились летальным исходом. Расчеты показали, что риск летальности от недон статочности печени у больных, получавших терапию троглитазоном составляет 1 на 100000 (G. L. Ploskern FauldsD, 1999). В связи с выраженной гепатотоксич ностью в марте 2000г. по решению Комиссии по лекарствам и питанию (FDA) троглитазон в США был изъят из списка лекарственных веществ, рекомендон ванных для широкого применения в клинической практике.
Что касается гепатотоксичности двух других препаратов (пиоглитазона и росиглитазона) из группы тиазолидиндионов, то имеются две публикации о ген патотоксичности препарата розиглитазона (L. М. Al- Salman и соавт.,2000;
L. М.
Forman и соавт.,2000), в которых сообщается о недостаточности функции пен чени, развившейся уже Юдней после начала приема розиглитазона у одного больного, а у другого - также на фоне приема розиглитазона через 20 дней от начала лечения появилась тошнота, боль в животе и через 2 дня больной посн тупил в стационар с явлениями комы, что свидетельствовало о повреждении функции печеночных клеток (L. M. Al- Salman и соавт.,2000). В обоих случаях ге патотоксичность проявлялась повышением активности аланинаминотрансфе разы в 80-100 раз по сравнению с периодом до приема розиглитазона (аван диа). В этой связи, всем больным до назначения приема препаратов из группы тизолидиндионов необходимо обязательно определение активности ACT, АЛТ и других биохимических показателей функции печени (щелочная фосфатаза, бин лирубин и др.) с последующим их контролем через каждые 3 месяца.
Выявление высокой гепатотоксичности у троглитазона не является харакн терным для всех препаратов этой группы. Химическая структура троглитозона (коммерческое название резулин) отличается от других препаратов этой групн пы. Молекула троглитазона, в отличие от пиоглитазона и розиглитазона, в своей структуре имеет боковую цепь альфа-токоферола, тогда как таковая в структуре пиоглитазона и розиглитазона отсутствует. Наличие боковой цепи альфа-токон ферола придавало молекуле троглитазона некоторые антиоксидантные свойсн тва, что было показано в исследованиях in vitro. По нашему мнению, именно наличие боковой структуры альфа-токоферола было решающим моментом для отрицательного влияния троглитазона на функцию гепатоцитов. Дело в том, что когда разрабатывалась структура троглитазона, было известно об антиоксидан тных свойствах альфа-токоферола, но не был известен метаболизм токоферола в организме. Лишь в последние годы установлено, что активность антиоксидан тной системы в организме поддерживается содружественным взаимодейсн твием цикла токоферола, цикла аскорбата и цикла альфа-липоевой кислоты.
Троглитазон, как препарат, имеющий боковую цепь альфа-токоферола, естестн венно, захватывается гепатоцитами и, вероятно, как и истинная молекула альн фа-токоферола, многократно вступает в реакцию в цикле альфа-токоферола.
Видимо, печеночная система и ее рецепторный механизм, с одинаковой афн финностью комплексируется как с альфа-токоферолом, так и с боковой цепью альфа-токоферола, имеющейся в структуре троглитазона, что и приводит к длин тельному нахождению последнего в гепатоцитах, оказывая непосредственно токсическое действия на них приводя к гибели клеток печени посредством нен кроза. Возможно, что при этом троглитазон, комплексируясь с рецептором Fas (Fasl), усиливает скорость апоптоза в гепатоцитах. Учитывая, время, в течение которого у больных появлялись клинические признаки недостаточности печени можно предположить, что троглитазон вызывает некроз печеночных клеток. Не исключено также, что в процессах гепатотоксического действия троглитазона, помимо указанных процессов участвуют и простагландины, обладающие про воспалительным действием. Наши предположения о механизмах гепатотоксин ческого действия троглитазона базируются на основании, имеющихся данных об участии альфа-токоферола в поддержании нормальной функции механизма антиоксидантной системы. Надеемся, что экспериментальные исследования, которые будут проведены в ближайшее время, смогут подтвердить или опрон вергнуть наши предположения. Учитывая, что пиоглитазон и розиглитазон, не имеющие структур альфа-токоферола не обладают такой выраженной гепато токсичностью, что косвенно поддерживает наши предположения о токсичности троглитазона. Если у розиглитазона в двух случаях были зафиксированы явлен ния гепатотоксичности, то у пиоглитазона такие явления в доступной нам литен ратуре, не отмечены. Влияние пиоглитазона и росиглитазона на активность пен ченочных ферментов, сравнима с той, что встречается и у больных, получавших плацебо во время проведения первой фазы клинических исследований.
Другим препаратом из группы глитазонов, который имеет широкое клинин ческое применение является пиоглитазон или актос. Исследования на жин вотных показали, что пиоглитазон восстанавливает транспорт глюкозы при экспериментальном диабете (С. Hoffman и соавт, 1991) и повышает чувствин тельность к инсулину, что сопровождается снижением содержания глюкозы, инсулина, липидов и понижает АД у ожирелых, инсулинрезистентных обезьян (J. W. Kemnitz и соавт., 1994).
Клиническое применение пиоглитазона показало значительную его эффекн тивность при терапии больных, страдающих СД типа 2. В ходе многоцентровон го, двойного слепого, плацебо контролируемого исследования (М. Brockley и R.
L. Schneider, 2000) показано, что применение пиоглитазона в разовой дозе 15 и 30 мг в день в качестве монотерапии сопровождалось улучшением клинических проявлений у больных СД типа 2 и достоверным снижением у них уровней глин кемии и гликогемоглобина. Аналогичное улучшение в компенсации СД типа наблюдалось и в других группах, где указанные дозы пиоглитазона назначались вместе с ПСМ, метформином и инсулином. В группе больных, получавших комн бинированную терапию (пиоглитазон+ПСМ или пиоглитазон+инсулинотерапия ) наблюдались эпизоды гипогликемии, а у больных, получающих монотерапию пиоглитазоном, а также терапию пиоглитазоном в сочетании с метформином, гипогликемических реакций не отмечено.
В другом двойном слепом исследовании (S. Shaffer и соавт., 2000) изучалось влияния различных доз пиоглитазона (7,5-15-30 и 45 мг) на компенсацию СД типа 2. Установлено, что терапия пиоглитазоном хорошо переносится больнын ми, а снижение уровня гликемии и НвА1с статистически достоверно и зависит от дозы препарата. У всех больных отмечалось также статистически достоверн ное снижение концентрации триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови при одновременном повышении содержания холестерина ЛВП. Монотен рапия пиоглитазоном 260 больных СД типа 2 в течение 16 нед при увеличении дозы в 2 раза каждые 4 недели (7,5 - 15 - 30 и 45 мг) сопровождалась компен сацией СД (снижение уровня гликогемоглобина к концу исследования на 1,46 и 1,53% по сравнению с его исходным уровнем) и улучшением липидного профин ля (снижением концентрации триглицеридов и увеличением уровня холестерин на Л ВП). Отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие каких-либо признаков гепатотоксичности. В другой группе больных авторы исследования использовали такие же дозы пиоглитазона (7,5-15-30 и 45 мг), но в течение более длительного времени - 26 нед у 408 больных СД типа 2. Длительная тен рапия пиоглитазоном способствовала достоверному снижению уровня триглин церидов, НвА1с и глюкозы в крови и достоверному увеличению концентрации холестерина ЛВП, при отсутствии изменения содержания общего холестерина и холестерина ЛНП в сыворотке крови у обследованных больных.
Сравнительное изучение сахароснижающего действия пиоглитазона и акарбозы, проведенное B.Gora (2000) у 118 больных СД типа 2 (по 59 больных в каждой группе) показало, что у больных, получающих пиоглитазон, уровень гликогемоглобина в крови снизился на 1,1%, уровень глюкозы в крови натощак - на 2,7 ммоль/л, инсулина - на 9 мкЕД/мл, тогда как у больных, получавших лечение акарбозой, перечисленные показатели уменьшились лишь на 0,3% и 1,2 ммоль/л, соответственно, а содержание инсулина в крови даже повысилось на 1,5 мкЕД/мл. Одновременно отмечено снижение содержания триглицерин дов и ЛНП у больных, получавших лечение пиоглитазоном, тогда как при приеме акарбозы эти показатели оставались неизмененными или даже были повыше, чем до проводимой терапии.
Убедительные данные D. Einhorn и соавт. (2000) свидетельствуют о синер гитическом влиянии пиоглитазона и метформина на состояние углеводного, липидного обмена. В рандомизированном, плацебо-контролируемом исслен довании участвовало 328 больных сахарным диабетом, которым проводилась комбинированная терапия пиоглитазоном и метформином в течение 16 недель.
Больные, получавшие терапию пиоглитазана (30 мг) с метформином, имели стан тистически достоверное снижение НЬА1с (-0,83%) и гликемии натощак (-37, мг/100мл) по сравнению с группой больных, получавших плацебо+метформин.
При этом у больных, получавших терапию пиоглитазоном и метформином отн мечено статистически достоверное уменьшение концентрации триглицеридов (-18,2%) и повышение концентрации холестерина ЛВП (+8,7%) по сравнению с группой больных, получавших плацебо+метформин. Не выявлено достоверн ных изменений в содержании общего холестерина и холестерина ЛНП в перин од проводимой терапии. В другом исследовании этой же группы авторов (D.
Einhorn и соавт,2001) прослежено влияние лечения пиоглитазоном у 727 больн ных (монотерапия - 56 больных, пиоглитазон+препараты сульфонилмочевины - 236, пиоглитазон+инсулин -313 и пиоглитазон+метформин - 154 больных) на протяжении 72 недель. Дозы пиоглитазона составляли 15-30 мг у подавляющен го большинства больных, лишь у некоторых больных доза пиоглитазона была повышена до 45 мг (средняя суточная доза - 30,2 мг). У всех больных отмечено стойкое улучшение показателей углеводного обмена (уровень глюкозы натощак снизился на61,3мг/100мл, а содержание НЬА1с-на 1,39%.). Прием препарата хорошо переносится больными и за перид наблюдения не отмечалось никаких нежелательных явлений.
В исследовании J.Geerlof и B.GIazer (2000) представлены данные по влиян нию приема пищи на фармакокинетику пиоглитазона у 23 практически здорон вых лиц. Концентрация препарата в крови и ее максимальное повышение после приема 45 мг, период полураспада препарата (23,8+5,74 и 24,2+4,79 ч) и другие показатели практически не отличались в группах лиц, принимавших препарат натощак или после еды, что позволяет рекомендовать его назначение незан висимо от приема пищи. Изучение фармакокинетики пиоглитазона у больных СД типа 2, осложненным почечной недостаточностью (G. Edwards и D. Eckland, 2000), показало отсутствие аккумуляции пиоглитазона и его метаболитов по сравнению с показателями у больных с нормальной функцией почек. Не выявн лено изменений фармакокинетики препарата у практически здоровых лиц при приеме пиоглитазона в сочетании с другими препаратами Чдигоксином, вар фармином, фенпрокумоном, глипизидом или метформином.
Пиоглитазон значительно снижает выраженность инсулинорезистентности у больных СД типа 2, о чем свидетельствуют исследования J. Rosenstock (2000).
Так, однократный прием пиоглитазона в суточной дозе 30 мг почти на 13% снин жал базальную инсулинорезистентность у 81 больного СД типа 2, тогда как у контрольных больных (96 человек), получавших плацебо, инсулинорезистентн ность увеличилась на 30% по сравнению с ее исходным уровнем. Одновременн но у больных, получавших пиоглитазон, функция р-клеток улучшилась на 41%, тогда как в контрольной группе Ч на 23%. Более выраженные результаты нан блюдались в группе больных получавших комбинацию пиоглитазона с ПСМ.
При этом в группе больных (172 человека), получавших такую терапию, инсун линорезистентность уменьшилась на 30,13% от исходного уровня, тогда как в контрольной группе больных (177 человек), получавших ПСМ+плацебо, она увеличилась на 20,5% от исходного значения. Функция р-клеток у больных, пон лучавших пиоглитазон в сочетании с ПСМ, улучшилась на 38,04%, а в контрольн ной группе - на 8,23%. И наконец, в группе больных (81 человек), получавших пиоглитазон и метформин, инсулинорезистентность уменьшилась на 16,16% от исходного уровня, а в контрольной группе больных (96 человек), получавших метформин и плацебо, она увеличилась на 17,6%. Функция р-клеток увеличин лась почти одинаково в обеих группах (на 37,86% Ч в основной и на 36,79% Ч в контрольной группе). Приведенные результаты четко показывают преимущестн ва пиоглитазона как в виде монотерапии, так и при комбинированном лечении.
Терапия пиоглитазоном сопровождается как повышением чувствительности к инсулину, так и улучшением функциональной активности р-клеток.
Особый интерес представляет исследование Р. С. Davidson и соавт. (2001), в котором изучено влияние пиоглитазона (45 мг) и розиглитазона (8мг) на тен чение диабета у больных, ранее получавших лечение троглитазоном. Если на приеме троглитазоном у больных сахарным диабетом типа 2 содержание глико гемоглобина в крови снизилось с 8,1 % до 7,5%, то под влиянием пиоглитазона у этих больных отмечалось дальнейшее его снижение - до 7,1 % с максимальным наступлением эффекта через 6 месяцев. В группе больных, получавших розиг литазон, уровень гликозилированного гемоглобина не изменился (7,9% после лечения троглитозоном и до начала терапии розиглитазоном и после лечения - 7,9%).Снижение содержания триглицеридов и повышение холестерина ЛВП в сыворотке крови было более выраженным у больных, получавших пиоглитазон, по сравнению с розиглитазоном. Что касается общего холестерина и холестен рина ЛПН, то у больных, получавших пиоглитазон отмечалось уменьшение этих показателей, тогда как у больных, получавших розиглитазон указанные показан тели - повысились. Однако, у больных, получавших пиоглитазон за период лен чения отмечена прибавка массы тела в среднем на 2,5 кг, тогда как у больных, получавших розиглитазон масса тела снизилась в среднем на 400 г.
Изучению механизма влияния пиоглитазона на состояние углеводного обмена у больных СД типа 2 посвящено исследование Y Miyazaki и соавт. (2001). Впервые изменение чувствительности к инсулину в ответ на лечение тиазолидиндионами (пиоглитазоном) оценивалось у больных СД типа 2 в ответ на физиологическое повышение концентрации инсулина в плазме крови. Терапия пиоглитазоном в течение 16 недель (45 мг/день) сопровождалась снижением как натощаковой, так и постпрандиальной гипергликемии в период проведения пероральной нан грузки глюкозой, при одновременном снижении уровня гликогемоглобина в крон ви на 1,7%. Наряду с этим отмечалось улучшение чувствительнности печеночной и периферических тканей к инсулину, снижение уровня СЖК и триглицеридов в сыворотке крови, несмотря на достоверное увеличение массы тела.
Эффективность пиоглитазона в поддержании компенсации на протяжен нии длительного периода подтверждена многими исследованиями. Так, М.
Hanefeld и В. Goke (2000) показали, что комбинированная терапия (пиоглита зон+ метформин или пиоглитазон+ПСМ) больных СД типа 2 в течение 40 недель сопровождалась улучшением гликемического контроля. В группе больных, пон лучавших пиоглитазон и ПСМ к концу наблюдения (40 недель) гликемия натон щак снизилась на 3,4+0,3 ммоль/л, а НЬА1с - на 1,41+0,11%. Одновременно отмечено снижение триглицеридов на 58,2 мг/100 мл от исходного уровня и пон вышение холестерина Л ВП на 2,23 мг/100мл от исходного уровня. Достоверных изменений в содержании общего холестерина или холестерина Л НП не выявлен но. Что касается группы больных, получавших пиоглитазон с метформином, то к концу периода наблюдения гликемия натощак снизилась на 3,3 +0,42 ммоль/л, а НЬА1с - на 1,06+0,2% по сравнению с исходным уровнем. В то же время отн мечено уменьшение концентрации триглицеридов в сыворотке крови на 73, мг/100мл;
а холестерин Л ВП повысился на 4,79 мг/100 мл, тогда как изменения общего холестерина и холестерина ЛНП были не достоверными. Следует подн черкнуть, что в исследовании был использован пиоглитазон в дозе 15 и 30 мг.
Конечный эффект был сравним в группах больных, получавших комбинированн ную терапию метформина и ПСМ в сочетании с пиоглитазоном как в дозе 15 мг, так и - в дозе 30 мг, хотя у больных, получавших пиоглитазон в дозе 30 мг имен лась тенденция к более лучшей компенсации показателей липидного обмена.
Пиоглитазон и метформин снижают выраженность инсулинорезистентности и повышают, таким образом, чувствительность периферических тканей к инсулин ну. Но, механизмы снижения инсулинорезистентности у этих препаратов разн личны. Пиоглитазон, как и все представители класса тиазолидиндионов, окан зывает первичное действие в мышцах и жировой ткани, тогда как у метформина первичное действие осуществляется в печени, а вторичное - в мышцах. Поэн тому комбинированное применение пиоглитазона и метформина сопровожда ется более выраженным лечебным эффектом, по сравнению с монотерапией указанными препаратами.
Нами проведено исследование по изучению терапевтической эффективн ности и безопасность актоса (пиоглитазона) у 85 больных сахарным диабетом типа 2, из которых 30 пациентов получали актос в виде монотерапии и 55 - комн бинированной терапии (актос+метформин -25 больных и актос+глибенкламид - 28 больных). В группе больных, получавших монотерапию актосом в течение 3-х мес уровень гликемии натощак снизился с 10,2+2,8 до 8,6+2,2 (-1,6+ 2,2;
Р=0,001) ммоль/л;
содержание НЬА1с -с 8,6 +1,4 до 7,3+1,2 (-1,3+1,2;
Р=0,001) %;
ИРИ-с 24,5+13,5 до 20,3+10,9 (-4,1 + 12,2;
Р=0,095)мкЕД/мл;
ИИР - с 10,6+ 6,4 до 7,4+3,8 (-3,2+5,4;
Р=0,001), а показатели ФАБ повысились - с 91,4+59, до 101,1 +75,3 (+9,7+60,4;
Р=0,235).
В группе больных, находящихся в течение наблюдаемого периода на комбин нированной терапии показатели гликемического контроля также улучшились.
При этом уровень гликемии натощак снизился с 9,9+2,7 до 8,2+2,0 (-1,7+ 2,3;
Р=0,001) ммоль/л;
содержание НЬА1с -с 8,4 +1,2 до 7,6+1,1 (-0,8+0,8;
Р=0,001) %;
ИРИ-с 20,8+11,4 до 15,3+6,4 (-5,5+9,9;
Р=0,001)мкЕД/мл;
ИИР - с 9,3+5, до 5,6+2,9 (-3,7+5,7;
Р=0,001), а показатели ФАБ повысились - с 78,8+68,2 до 81,8+62,8 (+3,0+44,6;
Р=0,631). У больных, получавших актос+глибенкламид и актос+метформин показатели снижения гликемии, НЬА1с, ИРИ и ИИР достон верно снизились и практически не отличались между собой. Показатели ФАБ у больных, получавших актос+глибенкламид повысились с 77,3+64,3 до 85,9+66, (+8,7+46,8;
Р=0,344), а у больных, получавших актос+метформин снизились - с 80,5+73,7 до 77,1 +77,1 +59,2;
(-3,3+42,0;
Р=0,7).
Изучение обмена липидов в процессе лечения показало, что у больных, пон лучавших комбинированную терапию, содержание общего холестерина в сывон ротке крови снизилось с 5,6+1,1 до 5,3+1,0 (-0,3+0,9;
Р=0,086) ммоль/л;
триг лицеридов - с 1,9+0,9 до 1,7+0,7 (-0,2+0,8;
Р=0,145) ммоль/л;
ЛНП - с 3,6+0, до 3,5+0,8 (-0,1+0,7;
Р=0,354), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,2 до 1,4+0, (+0,2+0,5;
Р<0,001) ммоль/л.
У больных, получавших монотерапию актосом указанные показатели изменин лись подобным образом и уровень общего холестерина в сыворотке крови снизилн ся с 5,7+1,3 до 5,5+1,2 (-0,2+1,1;
Р=0,863) ммоль/л;
триглицеридов - с 2,2+1,3 до 1,9+0,9 (-0,3+1,2;
Р=0,319) ммоль/л;
ЛНП-сЗ,5+1,0доЗ,5+0,9 (-0,1+1,1;
Р=0,764), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,3 до 1,5+0,7 (+0,3+0,7;
Р<0,02) ммоль/л.
Более выраженное влияние актоса на обмен липидов в организме отмечан лось при комбинированном применении его с метформином, по сравнению с больными, получавшими лечение актосом в сочетании с глибенкламидом. Так, у больных, получавших терапию актоса с метформином уровень общего хон лестерина в сыворотке крови снизился с 5,6+1,0 до 5,3+0,9 (-0,4+0,9;
Р=0,059) ммоль/л;
триглицеридов - с 2,0+1,0 до 1,6+0,7 (-0,3+0,7;
Р=0,153) ммоль/л;
ЛНП - с 3,6+0,7 до 3,3+0,7 (-0,4+0,9;
Р=0,015), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0, до 1,4+0,6 (+0,3+0,6;
Р<0,001) ммоль/л, а больных, получавших лечение актоса в комбинации с глибенкламидом содержание общего холестерина в сыворотн ке крови снизился с 5,5+1,3 до 5,5+1,2 (-0,2+1,0;
Р=0,307) ммоль/л;
триглицен ридов - с 1,8+0,7 до 1,7+0,8 (-0,0+0,9;
Р=0,787) ммоль/л;
ЛНП - повысилось с 3,5+1,0 до 3,6+0,9 (+0,1+0,8;
Р=0,66), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,2 до 1,4+0,3 (+0,2+0,4;
Р<0,021) ммоль/л.
Показатели функции печени в процессе проводимой терапии оставались в пределах нормы и содержание АЛТ в сыворотке крови больных, получавших комбинированную терепию, снизилось с 27,9+14,23 до 23,75+11,7 (-4,1+10,9;
Р=0,012) МЕ/л;
ACT - с 25,2+13,5 до 21,6+0,8 (-3,4+14,4;
Р=0,143) МЕ/л;
а у больных, получавших монотерапию уровень АЛТ в сыворотке крови больных, получавших комбинированную терапию, снизился с 26,1+10,3 до 23,1+10,4 ( 3,5+8,2;
Р=0,031) МЕ/л;
ACT умеренно повысился - с 23,9+15,3 до 24,9+15, (+0,9+16,5;
Р=0,786) МЕ/л, что свидетельствует о безопасности актоса.
У больных, получавших актос в виде монотерапии, масса тела умеренно снин зилась с 88,3+16,9 до 86,7+14,6 (-0,8+3,2;
Р=0,576) кг;
а у больных, получавших комбинированную терапию масса тела увеличилась с 85,7+1,3 до 86,3+12, (+0,7+2,2;
Р=0,002) кг, при чем у больных, получавших актос в сочетании с глибенкламидом отмечено увеличение массы тела с 82,3+12,0 до 83,0+11, (+1,0+2,6;
Р=0,012) кг;
а у больных, получавших комбинированную терапию актосом в сочетании с метформином масса тела увеличилась с 89,4+12,6 до 90,0+12,8 (+0,5+1,6;
Р=0,168) кг.
Помимо этого нами было обслдовано 30 больных (10 - впервые выявленные больные, страдающие сахарным диабетом и 20 больных, у которых на фоне теран пии глибенкламидом или метформином сохранялась декомпенсация углеводного обмена), страдающих сахарным диабетом типа 2. Средний возраст обследованн ных больных составил 56+10 лет;
средняя длительность заболевания составила 3 года. Обследованные больные имели избыточную массу тела и ИМТ составил 30,5+4,1 кг/м2. После обследования все больные получали актос в суточной дозе 30 мг 1 раз в сутки в течение 3-х мес. До и после проведенной терапии наряду с биохимическими и другими исследованиями у обследованных больных изучан лось состояние показателей углеводного (гликемия натощак и уровень НЬА1с) и липидного обмена, а также содержание в сыворотке крови лептина, растворимон го рецептора к лептину, грелина, а-ФНО (фактора некроза опухолей), резистин на, индекса инсулиновой резистентности (ИИР) и функциональной активности р -клеток (ФАБ), которые оценивали с использованием метода НОМА.
Монотерапия актосом (пиоглитазоном) сопровождалась улучшением углен водного обмена у обследованных больных, что подтверждалось снижением гли когемоглобина с 8,51 +0,26 до 7,26+0,2% (Р<0,01) и уровня гликемии натощак с 9,83+0,54 до 7,43+0,31 ммоль/л (Р<0,01). Наряду с этим отмечалось снижение в сыворотке крови обследованных больных и показателей липидного обмена:
общего холестерина с 5,69+0,20 до 5,13+0,22 ммоль/л (Р<0,01);
триглицери дов - с 2,06+0,20 до 1,55+0,08 ммоль/л (Р<0,01);
холестерина липопротеидов низкой плотности сЗ,63+0,17 до 3,60+0,15 ммоль/л (РИЗ,9);
холестерин лин попротеидов высокой плотности повысился с 1,22+0,04 до 1,66+0,12 ммоль/л (Р<0,01). ИМТ обследованных больных в период терапии актосом незначительн но увеличился с 30,5+4,1 кг/м2 до 30,9+3,9 кг/м2 (Р=0,9). Содержание лептина в сыворотке крови изменилось статистически недостоверно с 41,84+22,85 до 33,55+16,53 нг/мл (Р=0,23), уровень растворимого рецептора к лептину увелин чился с 44,51+6,32 до 61,90+20,53 нг/мл (Р=0,0011). Концентрация грелина в сыворотке крови снизилась с 27,78+20,12 до 11,08 нг/мл (Р<0,003), а а-ФНО - с 19,62+16,89 до 14,63+11,95 пг/мл (Р=0,041). Содержание адипонектина в сыворотке крови увеличилось с 20,91+,84 до 45,50+23,36 нг/мл (Р=0,046), а рен зистина с 71,19+46,34 до 29,11+15,78 нг/мл (Р=0,021). При этом ИИР, опреден ляемый по методу НОМА снизился с 10,6+1,07 до 6,7+0,42 (Р<0,01).
Таким образом, монотерапия актосом больных сахарным диабетом типа сопровождается улучшением гликемического и липидного профиля. Это улучн шение сопровождается повышением чувствительности к инсулину, о чем свин детельствует ИИР, увеличением содержания адипонектина, грелинга, раствон римого рецептора к лептину и снижением уровня резистина, а-фактора некроза опухолей в сыворотке крови обследованных больных.
Применение актоса (пиоглитазона) в качестве монотерапии и комбинирон ванной (с препаратами сульфонилмочевины или метформином) терапии позн воляет значительно улучшить показатели компенсации углеводного обмена, что было достигнуто почти у 90% больных в группе монотерапии и у 80% больных в группе больных, получавших комбинированную терапию. Улучшение гликемин ческого контроля реализуется через повышение чувствительности периферин ческих тканей к инсулину, что подтверждается изменением параметров матен матической модели оценки инсулинорезистентности по методу НОМА. Помимо этого, отмечено положительное влияние актоса на метаболизм липидов, что проявляется увеличением содержания холестерина ЛВП и снижением уровня триглицеридов в сыворотке крови обследованных больных.
Проведенные исследования позволили установить новые аспекты действия агонистов PPARy-рецепторов, что расширяет применение препаратов этой группы при терапии сахарного диабета. Так, показано, что агонисты оказыван ют влияние на ангиогенез, который различен в различных тканях организма и стимуляция этого процесса лежит в основе некоторых сосудистых осложнен ний диабета, в частности ретинопатии. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР или VEGF) является ключевым регулятором внутриглазных анги огенных заболеваний, к которым относятся диабетическая ретинопатия, возн растная дегенерация макулы и преждевременная ретинопатия. СЭФР функцин онирует как фактор, влияющий на проницаемость капилляров и ангиогенеза, осуществляющий свое специфическое влияние почредством взаимодействия с соответствующими рецепторами (VEGFR1 или fit-1: VEGFR2 или KDR/flk-1 и VEGFR3). Считается, что рецептор СЭФР 2 типа (VEGFR2 или KDR) вовлечен в эмбриональный, неонатальный и патологический ангиогенез, постнатально го периода (P. Carmeliet, 2000). Как показали исследования Т. Murata и соавт.
(2001) тиазолидиндионы ингибируют интраокулярный ангиогенез. Дальнейшия исследования этих исследователей показали, что пиоглитазон или 15-d PGF свое специфическое антиангиогенное влияние оказывают посредством снижен ния экспрессии гена KDR, так как именно рецептор СЭФР 2 типа опосредует основное ангиогенное влияние СЭФР (Y Sassa и соавт,2004). Пиоглитазон и деокси Д (12,14) простагландин F2 дозозависимо ингибируют Sp1, но не Sp (промоторные области гена KDR). Результаты этих исследований позволили авторам высказать предположение, что PPARyl обладает бифункциональнын ми свойствами в регуляции экспрессии гена KDR, опосредуя различные взаи моотношения между Sp1 и Sp3. Можно ожидать, что следующим этапом будут работы подтверждающие влияние пиоглитазаона на профилактику и снижение скорости развития диабетической ретинопатии.
Таким образом, проведенные экспериментальные и клинические исследон вания, включая и исследования, проведенные нами, показывают, что пиогли тазон является новым эффективным сахароснижающим препаратом, который может использоваться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами (ПСМ, метформин, акарбоза, инсулин). Наряду с этим при лечен нии пиоглитазоном наблюдается тенденция к нормализации липидного обмен на и, в первую очередь, триглицеридов и холестерина ЛВП. Препарат хорошо переносится и не обладает гепатотоксичностью. Его применение показано при СД типа 2, который, как известно, сопровождается инсулинорезистентностью.
Авандиа или росиглитазон также относится к препаратам из группы тиазо лидиндионов, который широко применяется в клинической практике. В апреле 1999г., после проведения многолетних, многоцентровых и широкомасштабных клинических исследований, розиглитазон был зарегистрирован в Мексике, в мае того же года в США (Администрация по питанию и лекарственным препаратам Департамента здравоохранения США - FDA) и в июле 2000г. - в Европейском Сон юзе (Европейское агенство по изучению медицинских продуктов - ЕМЕА).
Росиглитазон быстро и практически полностью абсорбируется в желудочн но-кишечном тракте, биодоступность которого составляет от 86 до 106%, в среднем - 99% (P. J. Сох и соавт.,2000). Прием пищи и рН желудочного сока не влияют на абсорбцию розиглитазона в желудочно-кишечном тракте. После всан сывания из кишечника, около 99,8% розиглитазона комплексируется с белками плазмы, в основном, с альбумином. Максимальная концентрация препарата в плазме (Сма]<с) -около 152 мкг/л2, время максимальной концентрации (Т ) макс - около 1 часа, период полувыведения (t ХЛ) -3-4 часа. Эти показатели не завин сят от дозы препарата и не получены данные, свидетельствующие о возможном накоплении препарата в организме человека.
Как и многие ксенобиотики, розиглитазон метаболизируется изофермен тами системы Р450. У человека идентифицировано более 30 Р450, которые ответственны за метаболизм более чем 150 лекарственных веществ, при чем около 50% из них в процессе обмена катализируются с участием CYP3A4. Изо фермент CYP3A4 метаболизируют такие лекарственные препараты как стероин ды (дексаметазон, гидрокортизон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон), бло каторы кальциевых каналов (нифедипин, дилтиазем, фелодипин, нисолдипин, нитрендипин), иммуносупрессоры (циклоспорин, FK506), бензодиазепины (мидазолам, триазолам, алпразолам), макролидные антибиотики (эритромин цин, кларитромицин), аналгетики (фентанил, алфентаил), ингибиторы синтеза холестерина (ловастатин, симвастатин), глитазоны (троглитазон, пиоглитазон), а также виагра (силденафил), верапамил и др. Следует отметить, что троглитан зон и пиоглитазон метаболизируется изоферментом CYP450 ЗА, тогда как рон зиглитазон - в основном CYP4502C8. Участие различных ферментных систем в механизмах обмена указанных тизолидиндионов, может объяснять появление нежелательных или побочных явлений, возникающих у больных при одноврен менном назначении других препаратов.
Метаболизм росиглитазона происходит преимущественно в печени путем N деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с серной и глюкуроновой кислотами, при участии ферментов системы цитохрома Р450, преимущественно, - CYP2C8 и в меньшей степени - CYP2C9, не угнетая при этом другие изоферменты системы цитохрома Р450, включая CYP3A4 (S. J. Baldwin и соавт.,1999). Основным метаболитом розиглитазонаявляется неактивный парагид роксисульфат, который почти полностью (>99,99%) комплексируется с белками.
Средний объем распределения составляет около 14 л, а клиренс - 3 л/час.
Около 64% розиглитазона экскретируется с почками и 25% - через желудочно-кин шечный тракт. Как уже отмечалось, прием пищи не влияет на его метаболизм, пон этому препарат можно принимать во внутрь вне зависимости от времени приема пищи (М. I. Freed и соавт.,1999). Фармакокинетика росиглитазона не изменяется как у больных с почечной недостаточностью (М. С. Chapelsky и соавт.,1999), так и у больных, находящихся на гемодиализе (К. Thompson и соавт.,1999). Однако, при выраженных и значительных нарушениях функции печени отмечается более высокое Смакс и удлинение периода полувыведения препарата (А. К. Miller и сон авт.,1999), что позволяет не рекомендовать клиническое применение росиглитан зона у больных сахарным диабетом в сочетании с заболеваниями печени. Росигн литазон не влияет на фармакокинетику метформина (R. A. Di Cicco и соавт.,2000а), дигоксина (R. A. Di Cicco и соавт,2000b), нифедипина (R. Z. Harris и соавт.,1999) и других препаратов, таких как фарфарин, ранитидин, паклитаксель, этинилэст радиол, норэтиндрон, а также лекарственных веществ, применяемых в лечении СД типа 2 (пероральные сахароснижающие препараты, акарбоза, аторвастатин, фибраты). Установлено, что при терапевтических концентрациях розиглитазона в крови отсутствует статистически значимое угнетение других изоферментов сисн темы Р450, включая CYP3A4. Представленное является свидетельством того, что у большинства больных, получающих росиглитазон, имеется низкая вероятность его взаимодействия с другими одновременно применяемыми препаратами.
Структурно и, в частности, своей боковой цепью, росиглитазон значительн но отличается от других представителей группы тиазолидиндионов, которые оказывают сахароснижающее действие посредством повышения чувствительн ности скелетных мышц, печени и жировой ткани к инсулину, при отсутствии прямого влияния на стимуляцию секреции инсулина р-клетками островка подн желудочной железы (С. Day, 1999). Росиглитазон является высоко селективным PPARy агонистом и его активность в 100 раз превышает таковую у троглитазона и в 30 раз- чем у пиоглитазона.
Исследования, проведенные в клеточной культуре на интактных мышиных 3T3-L1 или адипоцитах человека (P.W.Young и соавт., 1998) показали, что йодин рованный изотоп росиглитазона обладает высокой активностью к рецепторам PPARy и для 50% блокирования (IC50) комплексирования изотопа росиглитазон на с соответствующим рецептором в указанных клеточных культурах требуется нативный розиглитазон в концентрации 4 нмоль/л (для мышиных) и 10нмоль/л (для человеческих адипоцитах), тогда как у метформина отсутствует способн ность его комплексирования с указанными рецепторами адипоцитов. При чем у росиглитазона аффинность к комплексированию с рецепторами выше, чем у пиоглитазона, тогда как у троглитазона аффинность к комплесированию с ре цептором еще ниже, что, видимо, и объясняет различие в сахароснижающей активности этих препаратов. Изучение степени выраженности сахароснижаю щего действия тиазолидиндионов in vivo (диабетические и ложирелые мыши) также показывает, что исходя из их относительной сахароснижающей активн ности препараты следует распределить следующим образом: росиглитазон> пиоглитазон>троглитазон (J. Вегдеги соавт.,1996;
RW.Young и соавт., 1998).
Механизм действия росиглитазона, как и других препаратов из этой групн пы, обусловлен его взаимодействием с PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor у ), который принадлежит к суперсемейству транскриптиционных факн торов рецепторов ядерных гормонов и который экспрессируется, в основном в белом жире, а у животных - в буром жире. Во время стумуляции PPARy ком плексируется с лотвечающими элементами, локализованными в промоторной области многих генов, модулируя при этом ихтранскриптиционную активность.
Экспериментальные и клинические данные показывают, что основное дейсн твие тиазолидиндионов осуществляется в жировой ткани, где они оказывают стимулирующее влияние на дифференцировку адипоцитов, способствуя усн корению процессов адипогенеза. Однако, имеется ряд убедительных данных о том, что этот класс препаратов имеет не только периферическое, но и ценн тральное действие. Так, установлено, что росиглитазон оказывает влияние на метаболизм глюкозы в печени (S. L. Grossman и J. Lessem, 1997) и мышцах.
Это действие росиглитазона, вероятнее всего, опосредуется через влияние на уровень жирных кислот или гормонов жировой ткани (лептин, адипонектин или а-ФНО). При СД типа 2 постоянно имеется гипертрофия адипоцитов в белой жировой ткани, что сопровождается повышением содержание СЖК, лептина и а-ФНО в сыворотке крови (Y. Miyazaki и соавт,2001), а стимуляция росиглитазо ном PPARy скорости адипогенеза и дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сопровождается образованием так называемых малых адипоцитов, кон торые более чувствительны к инсулину и имеют сниженную способность к секн реции лептина, а-ФНО и СЖК (С. R. Kahn и соавт,2000).
Изучая влияние росиглитазона на регуляцию экспрессии генов в адипоцитах человека, J. Rieusset и соавт. (1999) впервые продемонстрировали, что стимулян ция PPARy вызывает экспрессию мРНК субъединицы р85а фосфатидилинозитол 3-киназы, которая является одной из важных субъединиц рецептора к инсулину, участвующая в трансдукции биологического действия инсулина, влияя на трансн порт и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Этот механизм в какой-то мере объясняет влияние тиазолидиндионов на повышение тканевой чувствительносн ти к инсулину. Одновременно со стимуляцией указанного гена, отмечалась эксн прессия гена белка 2 типа, разобщающего окислительное фосфорилирование.
Известно, что у так называемых ложирелых крыс (obese zucker rat) в островках поджелудочной железы происходит патологическая структурная перестройка островка поджелудочной железы, что сопровождается гиперплазией (3-клеток с повышением содержания в них инсулина и дессиминированное (вместо упо рядочного), распределение р-клеток. Дача таким животным розиглитазона спон собствует восстановлению нормальной структуры островка поджелудочной жен лезы, предупреждает развития у них нефропатии и описанных выше изменений в островках поджелудочной железы (R. E. Buckingham и соавт,1998).
Дальнейшим подтверждением прямого влияния росиглитазона на секреторн ную активность р-клеток были исследования С. Yang и соавт., 2001), в которых показано, что розиглитазон в дозе 0,045-4,5 мкгмоль/л стимулировал секрен цию и высвобождение инсулина, статистически достоверно повышая как перн вую (на 80,7%), так и вторую фазу (на 52,4%) его секреции. Указанное влияние росиглитазона проявлялось как при концентрации глюкозы 6 ммоль/л, так и при концентрации - 10 ммоль/л. Это влияние розиглитазона достоверно угнеталось применением ингибитора (LY294002), который специфически блокирует дейсн твие фосфатидилинозитол 3-киназы. Потенцирующее влияние розиглитазона на вторую фазу секреции инсулина может быть как следствием повышения эксн прессии транспортеров глюкозы -ГЛЮТ-2 (Н. I. Kim и соа вт.,2000), количество которых увеличивается под влиянием троглитазона и 9-cis ретиноивой кислоты, так и стимулирующим его влиянием на экспрессию белков фосфатидилинозин тол 3-киназы. Не исключается, что розиглитазон способствует экспресии генов ГЛЮТ-2 и фосфатидилинозитол 3-киназы. Данные, полученные С. Yang и соавт.
(2001) четко продемонстрировали прямое влияние росиглитазона на секрецию инсулина, при чем механизм его действия отличается от хорошо известного влияния глюкозы на процессы биосинтеза и секреции инсулина, т.е. росигли тазон и глюкоза оказывают стимуляцию секреции инсулина в р-клетках различн ными механизмами. Интересным являются наблюдения L. Chao и соавт. (2000), которые показали, что у мышей с высокой гипергликемией, гиперлипидемией и инсулиновой резистентностью, но при отсутствии у них жировой ткани, нан значение росиглитазона восстанавливало нарушенный липидный обмен, тогда как изменения углеводного обмена и секреции инсулина оставались без измен нений. Эти исследования являются свидетельством того, что наличие жировой ткани в организме необходимо для проявления антидиабетических эффектов розиглитазона, но не для коррекции нарушений обмена липидов.
Росиглитазон как и другие препараты из группы тиазолидиндионов спон собствует увеличению массы тела и ИМТ, в основном за счет увеличения подн кожно-жирового депо, при этом снижается количество висцерального депо и степень выраженности печеночного стеатоза (гепатоза) и гепатомегалии (D. G.
Carey и соавт.,2000). Однако это побочное действие росиглитазона может быть уменьшено или даже полностью нивелировано, при одновременном применен нии у больных низкокалорийной диеты (В. С. Richard и соавт.,2002). Длительн ная терапия тиазолидиндинонами может сопровождаться увеличением объема циркулирующей плазмы при снижении концентрации гемоглобина в крови (рен зультат разведения), что сопровождается задержкой жидкости в организме, наблюдавшейся как у здоровых добровольцев, получавших в течение 8 недель по 8 мг препарата в сутки, так и у больных сахарным диабетом типа 2 (М. А. Капп и соат.,2002). По данным P. Dogterom и соавт., 1999) росиглитазон не влияет на эритропоэз или на преждевременную деструкцию эритроцитов.
Применение росиглитазона у больных сахарным диабетом типа 2 в дозе 4 или 8 мг/сут (один или два раза в день) сопровождалось статистически достоверн ным снижением гликемии как натощак (на 0,9-2,1 ммоль/л на дозе 4 мг и на 2- ммоль/л на дозе-8 мг), так и через 2 часа после приема пищи, а также -уровня гликозилированного гемоглобина (на 0,3% на дозе 4 мг и на 0,6-0,7% на дозе 8 мг ) [Y Miyazaki исоавт,2001;
J. J. Holan исоавт.,2000]. Следует отметить, что снижен ние гликемии крови наступает лишь через 2-4 недели от начала терапии, а снин жение гликозилированного гемоглобина - после 8-й недели лечения. М.A. Khan и соавт. (2002) провели сравнительную оценку эффективности росиглитазона и пиоглитазона у больных сахарным диабетом типа 2, которым до этого проводин лось лечение троглитазоном. Терапия росиглитазоном проводилась 60 больным (33 женщины и 27 мужчин) в суточной дозе 2-8 мг, а пиоглитазон 15-45 мг (в зан висимости от предыдущей дозы троглитазона). У больных обеих групп после 4-х месяцев лечения уровень гликозилированного гемоглобина в крови остался на исходном уровне, но при этом у всех больных отмечалось увеличение почти на 2 кг массы тела. У больных, получавших лечение пиоглитазоном, улучшился ли пидный профиль, тогда как в группе больных, леченных росиглитазоном, уровень содержания липидов в сыворотке крови практически не изменился.
Росиглитазон обладает еще одним положительным эффектом, который пон ложительно влияет на образование тепловой энергии за счет энергии жировой запасов организма. Назначение розиглитазона сопровождается стимуляцией экспрессии митохондриальных белков типа 1 и 2, разобщающих окислительное фосфорилирование (J. E. Digby и соавт,2000), которая в основном наблюдается в преадипоцитах подкожно-жировой ткани. Функция этих белков заключается в разобщении окисления жирных кислот от процессов синтеза АТФ, способствуя переходу энергии в тепло. Одновременно со стимуляцией экспрессии этих белн ков, росиглитазон оказывает значительное влияние на процессы дифференци ровки адипоцитов. Следует указать, что розиглитазон оказывает не идентичное влияние на дифференцировку адипоцитов из преадипоцитов в жировой ткани висцерального или подкожного депо. Как установлено van Harmelen и соавт.
(2002), секреция лептина была в три раза выше, а норадреналином стимулин рованный липолиз был в 6 раз ниже в подкожно-жировой ткани по сравнению с жировой тканью сальника, тогда как секреция аФНО и базальный липолиз в преадипоцитах из обоих жировой депо был одинаков. С одной стороны, автон ры продемонстрировали различное влияние росиглитазона на дифференцин ровку преадипоцитов в адипоциты в жировой ткани сальника (висцеральное депо) и подкожно-жирового депо, а с другой стороны, показано, что на дифн ференцировку адипоцитов, помимо, внешних факторов (различные глитазоны) оказывают влияние и различные внутренние (генетические) факторы, которые программируют процессы дифференцировки зрелых форм адипоцитов из разн личных предшественников периферических тканей, которые в свою очередь находятся под контролем эндокринно-метаболических процессов двух специн фических депо жировой ткани. Росиглитазон, таким образом, не только in vitro, но и у больных сахарным диабетом типа 2 селективно влияет на дифференцин ровку преадипоцитов в адипоциты в подкожно-жировом депо, не влияя на эти процессы в висцеральном жире. Увеличение на 3% массы тела больных сахарн ным диабетом типа 2, получавших росиглитазон, происходило за счет подкож но-жировоп, а не висцерального жира (М. Banerji и соавт.,2001).
Сравнивая эффекты действия росиглитазона и метформина на жировые депо организма, D. E. Kelley и соавт. (2002) показали, что под влиянием терапии росигн литазоном в течение 4-х мес масса тела увеличилась на 1,1 кг, а на терапии мет формином отмечалось снижение - на 2,7 кг. Однако количество висцерального жира у больных, получавших росиглитазон, уменьшалось на 10%, тогда как у больн ных, получавших терапию, никаких изменений в параметрах перераспределения жира не отмечалось. В другом исследовании К. A. Virtanen и соавт. (2002) изучали у больных сахарным диабетом типа 2 влияние росиглитазона и метформина на поглощение глюкозы жировой тканью. На фоне приема розиглитазона отмечан лось повышение инсулин-стимулированного поглощения глюкозы в висцеральн ную жировую ткань и, особенно, в подкожно-жировую ткань области бедер, что проявляется улучшением чувствительности к инсулину. У больных, получавших метформин, отмечалось уменьшение количества подкожно-жировой клетчатки в области живота с повышением поглощения глюкозы в этой области. Минимальн ные изменения указанных показателей отмечались в других жировых депо.
Показано, что повышение СЖК в сыворотке крови больных СД типа 2 сопрон вождается повышением степени выраженности инсулиновой резистентности и ухудшением течения диабета (G. Boden, 1999). Тиазолидиндионы, видимо, посредством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину модифицируют липолиз, приводя к снижению уровня СЖК в сыворотке крови больных. Так, под влиянием 26 недельной терапии росиглитазоном в дозе 4 или 8 мг в день, L.S. Phillips и соавт.(2001) отметили снижение СЖК на 7% и 19% от исходного уровня, тогда как у больных, получавших плацебо выявлено повышен ние уровня СЖК на 4%. Более выраженное изменение обмена СЖК на фоне тен рапии авандиа наблюдалось в исследовании V. Fonseca и соавт.,(2000), в котон ром прием в течение 26 недель препарата в суточной дозе 4 и 8 мг в сочетании с метформином достоверно сочетался со снижением уровня СЖК в сыворотке крови соответственно на 14% и 23 % (Р<0.001), тогда как терапия только метн формином сопровождалась снижением СЖК всего лишь на 0,5%.
Помимо приведенного, установлен еще один эффект положительного влин яния росиглитазона на улучшение течения СД типа 2. Хорошо известно, что у определенной части больных СД типа 2 при длительном течении заболевания развивается вторичная резистентность к препаратам, обладающим секрето генным действием, что сопровождается декомпенсацией углеводного обмена, несмотря на повышение суточной дозы применяпемых лекарственных веществ.
Указанное является свидетельством недостаточности функции (3-клеточного аппарата, а объективным подтверждением этого - повышение уровня проин сулина в сыворотке крови и увеличение отношения проинсулин/инсулин. Измен нение этого состояния в сторону уменьшение отношения проинсулин/инсулин в сыворотке крови указывает на восстановление функциональной активности островкового аппарата поджелудочной железы. Изучая влияние росиглитазона на функцию р-клеток у больных СД типа 2, L. E. Porter и соавт. (2000) впервые отметили тенденцию к нормализации отношения проинсулин/инсулин и повын шения уровня инсулина в сыворотке крови, тогда как этот эффект отсутствовал у больных получающих плацебо или глибурид. В последующем это положительн ное влияние росиглитазона было подтверждено F. Ovalle и D. S. H. Bell (2002), которые наблюдали подобный эффект у больных СД типа 2, у которых терапия метформином или сульфонилмочевинными препаратами не приводила к комн пенсации углеводного обмена. Интересным является тот факт, что второй ши рокоприменяемый препарат из группы тизалидиндионы актос или пиоглитазон не обладает подобным положительным влиянием на функцию островкового апн парата поджелудочной железы (К. Kubo, 2002).
Помимо сахароснижающего действия росиглитазон достоверно уменьшан ет степень выраженности инсулинорезистентности, характерной для сахарнон го диабета типа 2. Одним из объективных показателем наличия инсулиновой резистентности является повышение скорости образования глюкозы печенью при повышенном уровне инсулина в крови, отражая, таким образом, наличие инсулиновой резистентности в печени. Назначение росиглитазона повышает чувствительность тканей к инсулину и этот эффект усиливается ограниченин ем пищи (L Pickavance и соавт.,1999). Под влиянием росиглитазона в жировой ткани наряду с ускорением дифференцировки адипоцитов, на их мембранах происходит увеличение количества рецепторов к инсулину и повышение эксн прессии нескольких генов, включая ген ГЛЮТ4, ген синтезы жирных кислот, ген гормончувствительной липазы, ген белка, транспортиоующего жирные кислон ты (G. Moore и соавт.,2002). Применение росиглитазона в дозе от 2 до 8 мг/сут в качестве монотерапии у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождалось статистически достоверным снижением инсулинорезистентности, тогда как у больных, получавших глибенкламид (Т. В. Leonard и соавт, 2001) или плацебо (J. Gerich и соавт.,2001), показатели инсулинорезистентности остались без изн менений, что подтверждает данные о том, что розиглитазон улучшает гликеми ческий контроль диабета посредством изменения инсулинорезистентности и функциональной активности р-клеток и его эффективность действия является результатом первичного уменьшения гликогенолитического и глюконеогенного компонентов образования глюкозы в печени. Уменьшение степени выраженн ности инсулиновой резистентности у больных сахарным диабетом типа 2 под влиянием терапии розиглитазоном снижает на 9 -27% риск развития сердечнон сосудистых заболеваний (Т. В. Leonard и соавт, 2001).
Выше отмечалось, что точкой приложения действия тиазолидиндионов явн ляются PPARy рецепторы, которые преимущественно экспрессируются в жин ровых клетках. Несмотря на это уменьшение резистентности к инсулину при их применении отмечается не только в жировой ткани, но и в скелетных мышцах, где степень экспрессии PPARy находится на низком уровне. Эти казалось бы парадоксальные данные могут свидетельствовать о том, что тиазолидиндионы модулируют образование каких-то посредников между жировой мышечной ткан нью, которые и оказывают соответствующее влияние на проявление инсулинон вой резистентности в перечисленных тканях. Высказывались предположения, что такими ключевыми модуляторами изменения инсулиновой резистентности могут быть лептин (Н. Shimomura и соавт.,1999), аФНО (G. S. Hotamisligil и сон авт,1993), адипонектин (Т. Yamauchi и соавт,2001), резистин (С. М. Steppan и соавт, 2001) или СЖК (М. Е. Griffin и соавт.,1999). Имеются убедительные данн ные о том, что содержание липидов в тканях сочетается с наличием инсулинон вой резистентности как в мышцах (J. К. Kim и соавт, 2001), так и в печени (L.
Ryysy и соавт.,2000). Сравнительно недавно А. В. Mayerson и соавт. (2002) прон вели исследование с использованием Н-ядерно-магнитно-резонансной спектн роскопии для определения содержания триглицеридов в скелетных мышцах и печени больных сахарным диабетом типа 2, которые в течение 3-х месяцев пон лучали розиглитазон в дозе 2 4 мг дважды в день. Одновременно у обследованн ных больных изучалось состояние инсулинорезистентности с помощью клэмп метода. Инсулинстимулированный метаболизм глюкозы достоверно улучшался на 68% от исходного уровня при низкой скорости инфузии инсулина (20 мЕД/м 2/мин) и на 20% при высокой скорости инфузии инсулина (120 мЕД/м2/мин) При этом чувствительность периферических адипоцитов к ингибиторному влиянию инсулина на липолиз у обследованных больных при терапии розиглитазоном увеличивалась на 52% по сравнению с исходным уровнем. Содержание СЖК плазмы и количество триглицеридов в печени снижалась почти на 40% при одн новременном повышении содержание внеклеточных липидов на 39%. Эти данн ные свидетельствуют о том, что повышение чувствительности периферических тканей к инсулину в ответ на применение розиглитазона является следствием перераспределения внутриклеточных липидов из тканей-мишенй в периферин ческие адипоциты. Гормоны жировой ткани при этом (резистин, аФНО, адипо нектин и др.), видимо, модифицируют чувствительность тканей к инсулину.
На фоне приема тиазолидиндионов и, в частности, росиглитазона у больных сахарным диабетом типа 2 отмечается достоверное снижение уровня малых или плотных ЛНП, несмотря на повышение содержания холестерина ЛНП, а также статистически достоверное повышение холестерина ЛВП, которые облан дают атеропротективными свойствами (J. С. Thomas и K.B.Taylor, 2001;
F. Ovalle и D. S. H. Bell, 2001), при чем повышение холестерина ЛВП (на 7%) и ЛВП2 (на 17%) в сыворотке крови на терапии розиглитазоном отмечалось в первые 8 нен дель терапии (М. Stewart и соавт.,2001). Длительная терапия розиглитазоном сопровождается повышением холестерина ЛНП в сыворотке крови на 6% в перн вые 3 мес лечения и на 8% - за последующие 12 мес, при умеренном снижении его уровня на 5% спустя 18 мес непрерывной терапии и одновременном увелин чении концентрации холестерина ЛВП в сыворотке крови на 17% (Н. Е. Lebovitz, 2000а). По данным одних авторов (J. С. Thomas и К. В. Taylor, 2001;
A. Bakst и соавт.,2001), содержание триглицеридов в сыворотке крови на фоне терапии розиглитазоном изменяется лишь незначительно. Однако, L.S. Phillips и соавт.
(2001) отмечают, что уровень триглицеридов в сыворотке крови повышается статистически достоверно на 14-21 % от исходного нормального уровня у больн ных сахарным диабетом типа 2 при терапии росиглитазоном в суточной дозе или 8 мг в течение 26 недель,а содержание СЖК в сыворотке крови при этом статистически достоверно снижается.
Росиглитазон хорошо переносится больными независимо от их этнического происхождения и его эффективная концентрация в крови, также и фармакоки нетика практически не отличалась у лиц в возрасте 18-45 лет и старше 65 лет.
На фоне его лечения отсутствует риск развития лактатацидоза. Препарат сон храняет эффективность и хорошо переносится больными с наличием почечной недостаточности легкой (клиренс креатинина 60-80 мл /мин) и средней стен пени тяжести (клиренс креатинина 30-59 мл/мин). Показатели фармакокине тики розиглитазона между сеансами гемодиазиза у 10 больных, находящихся на хроническом гемодиализе, были идентичными тем, которые наблюдались у 10 здоровых добровольцев, получавших росиглитазон в суточной дозе 8 мг (Z.
Thompson и соавт.,1999). Росиглитазон не показан больным с острыми заболен ваниями печени, а также тем, у которых уровень печеночных трансаминаз прен вышает в 2,5 раза нормальные показатели.
Многоцентровое исследование по изучению влияния росиглитазона на функцию печени, включавшее более 6000 больных в возрасте 30-80 лет (у 5006 больных росиглитазон применялся в виде монотерапии), показало, что повышение уровня АЛТ в процессе лечения росиглитазоном выше 3-х раз по сравнению с нормой, не отличалось от групп больных, находящихся на теран пии сульфанилмочевинными препаратами, метформином или инсулином (Н.
Е. Lebovitz и соавт.,2002).
Помимо приведенного, установлен еще один эффект положительного влин яния росиглитазона на улучшение течения СД типа 2. Хорошо известно, что у определенной части больных СД типа 2 при длительном течении заболевания развивается вторичная резистентность Сравнивая эффекты действия розигли тазона и метформина на жировые депо организма, D. E. Kelley и соавт. (2002) показали, что под влиянием терапии росиглитазоном в течение 4-х мес масса тела увеличилась на 1,1 кг, а на терапии метформином отмечалось снижение - на 2,7 кг. Однако количество висцерального жира у больных, получавших рон сиглитазон, уменьшалось на 10%, тогда как у больных, получавших терапию, никаких изменений в параметрах перераспределения жира не отмечалось. В другом исследовании К. A. Virtanen и соавт. (2002) изучали у больных сахарным диабетом типа 2 влияние росиглитазона и метформина на поглощение глюкозы жировой тканью. На фоне приема росиглитазона отмечалось повышение инсу лин-стимулированного поглощения глюкозы в висцеральную жировую ткань и, особенно, в подкожно-жировую ткань области бедер, что проявляется улучшен нием чувствительности к инсулину. У больных, получавших метформин, отмен чалось уменьшение количества подкожно-жировой клетчатки в области живота с повышением поглощения глюкозы в этой области. Минимальные изменения указанных показателей отмечались в других жировых депо.
Эти наблюдения послужили основанием для создания перорального саха роснижающего препарата фирмой Глаксо Смит Клайн под названием аван дамет, в таблетке которого содержится росиглитазон (авандиа) и метформин.
Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действин ем, по сравнению с эффектом каждого из компонентов, но и влиянием на перен распределение жировых депо при одновременном снижение количества подн кожно-жировой клетчатки.
Таким образом, тиазолидиндионы обладают определенными преимущесн твами перед другими пероральными сахароснижающими препаратами, котон рые представлены ниже.
Х Снижение степени выраженности инсулиновой резистентости. Благодаря своим уникальным механизмам действия, они оказывают прямое влияние на снижение степени выраженности инсулиновой резистентности, повышая чувсн твительность к инсулину в скелетных мышцах, печени и жировой ткани и улучшая периферическое распределение глюкозы и ее утилизацию (В. J. Goldstein, 1999;
C.R. Kahn и соавт., 2000), что сопровождается значительным улучшением в комн пенсации углеводного обмена.
Х Положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. Пон мимо этого, препараты этой группы угнетают скорость развития атеросклероза несколькими механизмами (нормализуя углеводный обмен и некоторые покан затели метаболизма липидов), главным из которых является прямое влияние на структуры, участвующие в развитии и прогрессировании атеросклероза.
Установлено, что рецепторы к PPARy локализуются не только в адипоцитах, но и в таких клетках как макрофаги, моноциты, эндотелиальные клетки, гладкомы шечные клетки сосудов, которые играют важную роль в процессах атерогенеза (A. A. Parulkarn соавт.,2001). Глитазоны, модифицируя функцию указанных клен точных элементов, качественно изменяют их участие в процессах атерогенеза, что благоприятно влияет на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, состояние инсулиновой резистентности и хронического воспаления, которое столь характерно для многих хронических и системных заболеваний (Р.
Dandona и соавт., 2002). Это положительное влияние глитазонов и, в частносн ти, розиглитазона, проявляется улучшением объективных показателей, таких как толщина сосудистой стенки, улучшение функции эндотелия, фибринолиза, показателей липидного обмена и угнетения образования свободных радикалов (P. Mohanty и соавт.,2001). Повышение С-реактивного белка в сыворотке крови, являющегося маркером инсулинорезистентности, сердечно-сосудистых забон леваний и СД типа 2, снижается под влиянием терапии тиазолидиндионами (А.
Festa и соавт,2000;
S. M. Haffner и соавт,2002), что может быть свидетельством уменьшения воспалительной реакции в артериях, как одной из составляющих атеросклеротический процесс. Под влиянием такой терапии восстанавливаетн ся эндотелий-опосредованный вазодилататорный эффект к различным стимун ляторам, который значительно снижен у больных сахарным диабетом типа 2 (С.
J. J. Tack и соавт, 1998), а также уменьшается толщины срединного слоя сонных артерий, что выявляется с помощью так называемого В-модифицированного метода УЗИ (Н. Koshiyama и соавт.,2001). Глитазоны улучшают состояние фибн ринолиза, снижая тем самым риск развития тромбоэмболии и ДВС синдрома.
Установлено, что это положительное влияние обусловлено снижением в крови ингибитора 1 типа активатора плазменогена (PAI-1), уровень которого повышен у больных сахарным диабетом типа 2, что было продемонстрированодвойным слепым рандомизированным исследованием, проведенным М. Freed и соавт.
(2000). Одной группе больных проводмилась терапия глибуридом (глибенкла мид) по 10 мг 2 раза в день, а второй группе - в комбинации с розиглитазоном по 4 мг 2 раза в день. Через 26 недель терапии у больных на терапии розигли тазон и глибенкламид отмечалось снижение в крови на 21,8% антигена PAI-1 и на 33,8% - активности PAI-1 (оба показателя статистически достоверны). Анан логичные данные по снижение уровня PAI-1, активирования процессов коагун ляции и улучшению фибринолиза были получены V. A. Vonseca и соавт. (1998) у больных СД типа 2, что является дополнительным свидетельством того, ти азолидиндионы, а не отдельные препараты из этой группы, активно влияют на процессы фибринолиза и улучшения микроциркуляции, снижая тем самым скон рость прогрессирования сосудистых осложнений диабета.
Х Улучшение метаболизма липидов. Повышение чувствительности к инсулин ну, наблюдаемое у больных СД типа 2 под влиянием тиазолидиндионов сопро вождается улучшением дислипидемии. Так, терапия розиглитазоном способсн твует повышению уровня холесиерина ЛВП на 10-30%, а изменения в обмене ЛНП характеризуются снижением количества малых или плотных ЛНП и соотн ветственном увеличении количества более крпуных ЛНП, которые менее атеро генны, по сравнению с плотными и малыми ЛНП (М. I. Freed и соавт.,2002;
Н.
Е. Lebovitz и М. А.,2001). Лечение авандиа в дозе 4 мг 2 раза в день в течение недель сопровождалось достоверным увеличением более крупных ЛНП у 71% больных, у которых исходно ЛНП были представлены преимущественно ман лыми и плотными ЛНП. Одновременно у обследованных больных выявлялось увеличение на 12,6% субфракции ЛВП2, которая является наиболее протектив ной в отношении атерогенеза (М. I. Freed и соавт.,2002). Увеличение ЛВП2 под влиянием терапии розиглитазоном подтверждено исследованиями F. Ovalle и D. S. H. Bell (2002). Подобным влиянием на дислипидемию при СД типа 2 облан дает не только авандиа, но и актос (S. Rosenblatt и соавт.,2001).
Х Влияние на перераспределение жировых депо. Выше отмечалось, что одним из положительных аспектов влияния препаратов из группы тиазолидин дионов является их влияние на депо висцерального жира. Эти особенности биологического действия выявляются у всех представителей из группы тиа золидиндионов: троглитазона (S. Akazawa и соавт.,2000), актоса (Y Miyazaki и соавт.,2002) и авандиа (D. E. Kelly и соавт.,2002). Так в группе больных СД типа 2 проводимая терапия препаратами сульфонилмочевины или диетой, была зан менена на прием актоса в суточной дозе 45 мг или на прием актоса в сочетании с препаратами сульфонилмочевины (Y Miyazaki и соавт.,2002). Через 16 недель у больных, получавших актос, выявлено достоверное снижение депо висцен рального жира (Р<0.05) при одновременном увеличении депо жира подкожной клетчатки (Р<0.01). С позиций доказательной медицины D. G. Carey и соавт.
(2002) показали, что у 33 больных СД типа 2, получавших в течение 16 недель лечение розиглитазоном (авандиа) в суточной дозе 8 мг или плацебо, выявлян лось увеличение на 8% (Р=0,02) количества жира подкожной клетчатки;
снижен ние на 45% (Р=0,04) внутрипеченочного депо жира и при отсутствии изменений внутриабдоминального жирового депо. Влияние росиглитазона на перераспн ределение жировых депо было показано м в другом рандомизированном исн следовании, в котором 23 больным СД типа 2 с ожирением проводили терапию розиглитазоном в суточной дозе 8 мг или метформином в суточной дозе 2 г (D.
E. Kelley и соавт.(2002). У больных, получавших терапию росиглитазоном отн мечалось достоверное повышение чувствительности к инсулингу (Р<0,01), что имело прямуя корреляцию с уменьшением на 10% висцерального депо жира.
Практически аналогичные данные были получены К. A. Virtanen и соавт. (2002) у больных с вновь диагностированным СД типа 2.
Таким образом, тиазолидиндионы улучшают у больных сахарным диабетом типа 2 чувствительность к инсулину, снижают количество висцеральной жировой ткани, которая отличается от жировой клетчатки не только своей локализацией, но и гормональной активностью. Висцеральное или абдоминальной ожирение сопровождается более выраженной инсулиновой резистентностью, нарушенин ем секреции инсулина, дислипидемией, изменениями пуринового обмена, ги пертензией и является фактором высокого риска развития сахарного диабета.
Приорететным является использование таких препаратов, которые обладают влиянием не только достижение компенсации углеводного обмена, но и однон временного эффективно способствуют снижению количества жира висцеральн ного депо. В настоящее время мы еще не польностью понимаем того, какими соединениями и механизмами висцеральная жировая ткань оказывает отрин цательное влияние на состояние углеводного обмена, развитие сердечно-сон судистых нарушений, синдрома поликистозных яичников и других состояний, развитие которых мы связываем с инсулинлвой резистентностью, но которая не является единственной причиной развития перечисленной патологии. Это предн положение подтверждается исследованиями последних лет. В недавно опублин кованном проспективном исследовании Т. Hayashi и соав. (2003), посвященном изучению взаимоотношений между количеством висцерального жирового депо, степенью выраженности инсулиновой резистентности и нарушением углеводнон го обмена, показано, что висцеральная жировая ткань способствует развитию нарушения углеводного обмена не только посредством повышения резистентн ности к инсулину и снижением функциональной активности р-клеток островков поджелудочной железы, но и другими, пока неизвестными механизмами. С исн пользованием множественного логического регрессивного анализа для статисн тической обработки данных, авторы исследования установили, что висцеральн ное ожирение является независимым фактором риска нарушения углеводного обмена. Ассоциация между висцеральным ожирением и риском развития НТГ более выражена улиц, имеющих низкое содержание глюкозы натощак и является независимой от состояния инсулиновой резистентности и секреции инсулитна.
Эти данные позволяют высказать предположение, что влияние висцерального жира на риск развития сахарного диабета опосредуется не только инсулиновой резистентностью или секрецией инсулина, но и другими факторами, обладаюн щими более выраженным влиянием на нарушение углеводного обмена.
Х Влияние на артериальную гипертензию. У больных СД типа 2 частота ги пертензии в 2 раза выше, по сравнению с лицами без сахарного диабета и пон этому в терапии следует отдавать предпочтение таким препаратам, которые помимо сахароснижающего действия обладают дополнительным эффектом на снижение артериального давления. Применение троглитазона -первого препан рата из группы тиазолидиндионов, показало, что у больных, получавших этот препарат выявлялось статистически достоверное снижение артериального диастолического давления, по сравнению с больными, находящихся на терапии глибуридом (М. N. Ghazzi и соавт., 1997). Более убедительные данные о влиянии тиазолидиндионов на АД были представлены в недавно опубликованной рабон те G. L. Bakris и соавт. (2003), которые рандомизированным 2 группам больных СД типа 2 (обшее количество 203 больных) проводили терапию розиглитазо ном (авандиа) в суточной дозе 8 мг (4 мг х 2 раза) или глибуридом в течение 52 недель. У больных, получавших терапию авандиа, артериальное давление оказалось достоверно ниже по сравнению с группой больных, находившихся на терапии глибуридом. Как показали исследования UKPDS (1998), что наибольн шее снижение риска развития сосудистых осложнений диабета наблюдалось в группе больных, у которых наряду с компенсацией углеводного обмена удалось на протяжении длительного времени нормализовать и АД. С учетом этих дан ных, можно ожидать, что у больных СД типа 2 находящихся на терапии авандиа в течение длительного времени частота сердечно-сосудистых осложнений бун дет ниже, чем на терапии другими сахароснижающими препаратами.
Из группы глитазонов, в широкой клинической практике во всех странах мира, в том числе и в России, применяется актос (пиоглитазон) и авандиа (розиглитазон). Эффективность розиглитазона и пиоглитазона, как показано выше, почти одинакова, однако в механизмах действия и влияния на различн ные биохимические показатели у этих препаратах имеются, как представлено выше, определенные различия. Терапевтические дозы у розиглитазона 2-8 мг, а у пиоглитазона - 15-45 мг. Что касается других препаратов из этой группы, то они находятся на различных доклинических и клинических стадиях оценки их эффективности и безопасности применения.
В ниже приводимой табл 14 представлены пероральные сахароснижающие препараты, разрешенные FDA (США) к применению в клинической практике.
Таблица 14. Пероральные сахароснижающие препараты, применяемые в США.
Группа Международное и комн Суточные Утвержденное показание препаратов мерческое название дозы и применение Препараты Хлорпропамид (диа- 100-500мг Монотерапия сульфонилмо- бенез) чевины (ПСМ) Глипизид (глюкотрол, 5-40 мг Монотерапия глюкотрол XL) Глибурид (микроназе, 1,25-20 мг Монотерапия или комбин глиназе, диабета) 1,5-12 мг нация с инсулином (диан бета) или с бигуанидами (глиназе, микроназе) Монотерапия или с сочен Глимипирид (амарил) 1-8мг тании с бигуанидами или инсулином Секретогены, Натеглинид (старликс) 180-360мг Монотерапия или в не относящиен комбинациями с бигуан ся к ПСМ нидами Репаглинид (прандин) 0,5-16 мг Монотерапия или в комн бинации с бигуанидами или тиазолидиндионами Ингибиторы Акарбоза(прекосе), 25-300 мг Монотерапия или комбин глюкозидаз нация с ПСМ, бигуанидан ми, инсулином Монотерапия или в комн Миглитол (глисет) 25-300 мг бинации с ПСМ Монотерапия или в Метформин (глюко Бигуаниды 500-2550 мг комбинации с ПСМ или фаж, глюкофажХР.) инсулином Тиазолидин- Розиглитазон (авандиа) 4-8 мг Монотерапия или в комн дионы бинации с ПСМ, бигуа нидами или инсулином Пиоглитазон(актос) 15-45мг Монотерапия или в комн бинации с ПСМ, бигуа нидами или инсулином Данные, представленные в таблице 14 свидетельствуют о том, что перечень утвержденных FDA сахароснижающих пероральных препаратов и применяемых в широкой клинической практике в США, практически соответствует перечню препаратов, утвержденных фармакологическим комитетом Минздравсоцраз вития РФ для применения в клинической практике.
Положительное влияние на компенсацию углеводного обмена оказывают соединения и лекарственные препараты, обладающие влиянием на восстановн ление метаболизма в организме и тем самым оказывающим влиянием на улучн шения обмена глюкозы и сопряженного с ним обмена липидов. К таким прен паратам относится препарат дибикор, активным веществом которого является таурин. Таурин, как известно, является естественным продуктом обмена серон содержащих аминокислот: цистеина, цистеамина, метионина. Это абсолютно нетоксичный метаболит, который присутствует в организме всех животных и человека. Некоторые животные (крысы, морские моллюски, креветки) способн ны его синтезировать, тогда как другие (кошачьи, собаки, приматы и человек), в основном получают это вещество с пищей, так как биосинтез таурина у них протекает ограниченно, либо совсем отсутствует. В некоторых ситуациях необн ходимо введение дополнительного количества сульфокислоты. При сахарном диабете, сердечной недостаточности, в мозге, сердце и лейкоцитах уровень таурина выше, чем у здоровых людей. Тем не менее, для поддержания функции клеток в нормальном физиологически активном состоянии требуется введение экзогенного таурина, поскольку внутриклеточный таурин в силу некоторых обн стоятельств не способен участвовать в целом ряде процессов.
Таурин обладает сахароснижающим эффектом и еще в 70-80-е годы прон шлого столетия было показано, что введение таурина (300 мг/кг) животным с аллоксановым диабетом сопровождается снижением уровня глюкозы в крон ви. Нами (М.И.Балаболкин и соавт.,2003) показано, что у больных сахарным диабетом типа 1 (1 г/сут;
по 0,5x2 раза) и у больных сахарным диабетом типа 2 (суточная доза 1-2 г) на фоне терапии дибикором, который назначался дон полнительно к сахароснижающей терапии, отмечалось достоверное снижение среднесуточной гликемии. Достижение идеальной компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 1 на фоне приема дибикора сопрон вождалось снижением потребности в инсулине, что свидетельствует о гипог ликемизирующем эффекте препарата. При этом отмечалось не только снижен ние гликемии натощак, но и постпрандиальной гипергликемии как у больных сахарным диабетом типа 1, так и типа 2. Терапия дибикором в течение месяца сопровождалась снижением среднесуточной амплитуды гликемических колен баний с 3,78+0,48 до 2,82+0,026 ммоль/л у больных сахарным диабеом типа 1 и с 5,16+0,88 до 3,72+0,81 ммоль/л у больных сахарным диабетом типа 2. Однон временно отмечалось и снижение глюкозурии.
После месячного применения дибикора у больных сахарным диабетом достон верно и снижался уровеньтриглицеридов в сыворотке крови, наблюдаласьтенден ция к снижению содержания общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Длительная терапия дибикором (6 и более месяцев) больных сахарным диабетом сопровождалась улучшением периферического кровотока (поданным РВГ) и микроциркуляторого кровотока глаза (поданным биомикроскон пии глаза). Эффективность препарата при лечении больных сахарным диабетом типа 1 была выше. Известно, что у больных сахарным диабетом типа 2 идеальная компенсация углеводного обмена наблюдается лишь у 20% больных, получающих различную пероральную сахароснижающую терапию. Применением дибикора в комплексной сахароснижающей терапии удается получить хорошую компенсацию углеводного обмена у значительно большего количества больных.
Дибикор (таурин) обладает осморегуляторным и мембранопротектирным свойствами, положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клен ток, нормализует обмен ионов кальция и калия в клетках. У таурина выявлены свойства тормозного нейромедиатора, он обладает антистрессорным дейсн твием, может регулировать высвобождение у-аминомасляной кислоты (ГАМК), адреналина, пролактина и других гормонов, а также регулировать биологичесн кий эффект перечисленных соединений. Кроме того, дибикор обладает гепа топротективными и детоксицирующими свойствами, например, при интоксин кации сердечными глюкозидами.
При сахарном диабете типа 2 дибикор применяется в суточной дозе по 0,5-1, г два раза в день в виде монотерапии или в сочетании с другими пероральными сахароснижающими препаратами. У больных сахарным диабетом типа 1 дибикор применяется в суточной дозе 1,0 г (по 0,5 2 раза) в сочетании с инсулиновои теран пией в течение 3-6 мес. При сердечной недостаточности дибикор принимают во внутрь по 0,25 - 0,5 г 2 раза в день за 20 минут до еды в течение 30 дней. Доза прен парата может быть увеличена до 2-3 г в сутки или уменьшена до 0,125 г на прием.
В заключении можно отметить, что современный алгоритм лечения сахарного диабета типа 2 включает: диетототерапию, изменение образа жизни (регулярн ная физическая нагрузка, отказ от курения, обучение больного), а при отсутствии эффекта от диетотерапии и физической активности, о чем свидетельствует сон хранение гликемии в пределах 8-9 ммоль/л необходимо назначить терапию пен роральными сахароснижающими препаратами, к которым относятся препараты метформина, тиазолидиндионов или их комбинации в виде моно- или комбинин рованной терапии, включая препараты из группы секретогенов. Преимущества следует отдавать тем лекарственным препаратам, в действие которых присутсн твует их влияние на снижение инсулиновои резистентности. В таких случаях мы вправе ожидать достаточно выраженную эффективность действия, что сопрон вождается повышением чувствительности к инсулину, достижением компенн сации углеводного обмена на длительный период, способствующей снижению скорости развития сосудистых осложнений и сохранению в течение длительного времени трудоспособности при наличии соответствующего качества жизни.
Pages: | 1 | 2 | Книги, научные публикации