Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

АБРАМЕНКОВ Дмитрий Петрович

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена в ФГБВОУ ВПО л Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук доцент ИТВИНОВ Олег Александрович

Официальные оппоненты:

СИНЕНЧЕНКО Георгий Иванович, доктор медицинских наук профессор, ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова МО РФ,  заведующий 2-й кафедрой (хирургии усовершенствования врачей).

БЕЛЯЕВ Алексей Михайлович, доктор медицинских наук профессор, ФГБУ НИИ онкологии имени Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России, директор.

Ведущая организация - ГУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи имени И.И. Джанелидзе.

Защита состоится 29 октября  2012 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.10 на базе ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ.

Автореферат разослан  18 сентября 2012 года

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

САЗОНОВ Андрей Борисович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы:

В настоящее время рак прямой кишки (РПК) является одной из основных  причин смерти онкологических больных (Аксель Е.М., 2004; Яицкий Н.А., Нечай И.А., 2002). Отмечается рост заболеваемости РПК во всем мире и в России. Наибольшая заболеваемость РПК регистрируется в экономически развитых государствах Северной Америки, Северной и Западной Европы, в Австралии и Новой Зеландии, где она составляет 40 случаев на 100000 мужского и 25-30 случаев на 100000 женского населения (Абелев Г.И. и соавт.,  2004). В то же время в Африке, Центральной и Южной Америке, Центральной Азии РПК диагностируется у 5-10 мужчин и у 2-3 женщин на 100000 населения  (Boyle P., Leon M., 2002). В нашей стране РПК занимает четвертое место в структуре онкологических заболеваний.  Абсолютное число умерших в мире ежегодно составляет около 400000 случаев (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).

По данным литературы, значительная часть пациентов попадает в специализированное лечебное учреждение уже с местно-распространенными формами РПК. Летальность больных в течение одного года с момента установления диагноза РПК составляет 33,5% (Ганцев Ш.Х., 2004). Основными причинами повышения смертности при РПК являются поздняя обращаемость пациентов за медицинской помощью вследствие скудной симптоматики РПК на ранних стадиях, схожестью симптомов РПК с другими заболеваниями прямой кишки, несвоевременной диагностикой и неточным дооперационным стадированием и как следствие - неадекватным лечением.

Основным методом лечения РПК является хирургический, однако при местно-распространенных формах опухоли пятилетняя выживаемость после хирургического лечения в монорежиме составляет 20-50% (Воробьев Г.И., 2004; Andre T. et al., 2004).  Главными причинами неудовлетворительных результатов хирургического лечения являются локорегионарные рецидивы и отдаленные метастазы (Александров В.Б., 2001; Coebergh J.W., 2004).

Высокая частота локорегионарных рецидивов диктует необходимость использования различных комбинированных способов лечения РПК с использованием лучевой и химиотерапии. Комбинированное лечение должно основываться на точных данных стадирования опухолевого процесса (Винник Ю.А. и соавт., 2006; Camma С. et al., 2000).

Существует множество схем комбинированного лечения, включающих в себя пред- и послеоперационное химиолучевое воздействие, использование по отдельности лучевой и химиотерапии, а также их различные комбинации. Определение показаний и выбор последовательности методов комбинированного лечения РПК широко обсуждаются в литературе (Земляной В.П. и соавт., 2005;  Meyerhardt J.A., Mayer R.J., 2005).

В связи с невысокой эффективностю лучевой и химиотерапии как самостоятельных видов лечения РПК, их используют в монорежиме только с паллиативной целью, когда невозможно выполнение операции (Барсуков Ю.А. и соавт., 2002; Бердов Б.А. и соавт., 2005).

В связи с этим имеется необходимость в повышении эффективности лечения больных РПК путем поиска новых и совершенствованием уже существующих методов комбинированного лечения. Решению данного вопроса было посвящено настоящее исследование.

Цель исследования:  улучшение результатов комбинированного леченния больных местно-распространенным раком прямой кишки (МРРПК).

Задачи исследования:

1. Оценить и сравнить результаты комбинированного лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки с использованием различных методов.
2. Изучить и сравнить концентрацию платины в тканях опухоли прямой кишки, регионарных лимфоузлах, параректальной клетчатке и периферической крови после эндоваскулярной масляной химиоэмболизации верхней прямокишечной артерии (ЭМХЭВПА).
3. Изучить и сравнить концентрацию платины в периферической крови больных раком прямой кишки после регионарной (ЭМХЭВПА) и  системной химиотерапии.
4. Оценить эффективность ЭМХЭВПА в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке.

Научная новизна исследования

1. Изучена концентрация платины в периферической крови больных после ЭМХЭВПА и после системной химиотерапии методом масс-спектрометрии;
2. Для качественного и количественного определения платины в опухолевых тканях, параректальной клетчатке, параректальных лимфоузлах после выполнения эндоваскулярной масляной химиоэмболизации верхней прямокишечной впервые применен метод масс-спектрометрии;
3. Изучена эффективность различных способов комбинированного лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки;
4. Оптимизированы показания к применению ЭМХЭВПА у больных местно-распространенным раком прямой кишки при инвазии опухоли в окружающие органы и ткани.

Практическая ценность работы

1. Проведен анализ ближайших и отдаленных результатов различных способов  комбинированного лечения больных МРРПК;
2. Методом масс-спектрометрии доказано наличие системного пролонгированного действия оксалиплатина после выполнения ЭМХЭВПА;
3. Выявлена зависимость эффективности ЭМХЭВПА от локализации опухоли в прямой кишке.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выбор метода комбинированного лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки должен основываться на результатах стадирования опухолевого процесса;
2. Неоадъювантная регионарная химиотерапия является обоснованным, эффективным и безопасным элементом комбинированного лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки;
3. Предложенный метод комбинированного лечения местно-распространенного рака прямой кишки, включающий предоперационную лучевую терапию и эндоваскулярную химиоэмболизацию верхней прямокишечной артерии, улучшает отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки.

ичное участие автора в проведении исследования

Автором лично проведены отбор 173 пациентов, сбор анамнеза, анализ медицинской документации, клиническое обследование, участие в хирургическом лечении данной категории больных, наблюдение пациентов в послеоперационном периоде с контрольными осмотрами и обследованием в клинике, сформирована база данных и выполнена статистическая обработка полученных результатов.

Реализация  работы и ее апробация

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции, посвященной 90-летию профессора М.З. Сигала Диагноснтика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы (Казань, 2010); на научной конференции с международным участием, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее (Санкт-Петербург, 2010); на конференции, посвященной памяти профессора В.И. Кныша (Москва, 2011); на конференции Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии (Геленджик, 2011).

Результаты исследования нашли применение в практической работе хинрургических клиник ВМедА, в онкохирургическом отделении Медико-санинтарной части №70, в педагогической работе кафедры общей хирургии  ВМедА им С.М. Кирова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 189 страницах, содержит 61 рисунок и 38 таблиц. Библиографический указатель включает в себя 165 источников, из которых 81 отечественный и 84 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В  исследовании проанализированы результаты лечения 173 больных МРРПК, которые находились на лечении в клинике общей хирургии ВМедА им. С.М. Кирова и ее клинической базе (онкохирургическое отделение Медико-санитарной части № 70) с 2000 по 2011г. Источником информации служили истории болезней и данные, полученные при личном наблюдении за пациентами в период с 2009 по 2011 год.  Изучение отдаленных онкологических  результатов завершено по состоянию на декабрь 2011 года.

В работе изучены непосредственные и отдаленные результаты комбиннированного лечения больных МРРПК (рТ3-4N0-2M0) с использованием неоадъювантной регионарной, системной адъювантной химиотерапии, неоадъювантной лучевой терапии в сравнении с хирургическим методом лечения и между собой. 

В анализируемую группу вошли 97 (55,8%) мужчин и 76 (44,2%) женщин в возрасте от 26 до 85 лет. Средний возраст мужчин составил 64,6±9,4 года, женщин - 61,8±11,8 лет.

Опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе прямой кишки у 43 (24,7%) больных, в среднеампулярном отделе - у 69 (39,8%) пациентов и в верхнеампулярном отделе - у 61 (35,3%) больных.

В зависимости от вида проведенного лечения все больные были разденлены на следующие группы:

I группа - больные, которым проведено только хирургическое лечение (49 человек);

II группа - оперированные пациенты, получившие предоперационную лучевую терапию (26 человек);

III группа - больные, которым выполнено хирургическое лечение в комбинации с адъювантной химиотерапией (71 человек);

IV группа - пациенты, которым проведена неоадъювантная лучевая и регионарная химиотерапия с последующей операцией (27 человек).

Всем больным I группы проводилось только хирургическое лечение.

Больным II группы в процессе комбинированного лечения рака прямой кишки проводилась предоперационная лучевая терапия. В облучение включали область первичного очага и субклинические зоны распространения опухоли.

Облучение проводили на гамматерапевтическом аппарате АГАТ-С (отделение лучевой терапии ВМедА) в статическом режиме 3-мя полями: прямое (крестцовое) и два ягодичных (под углами 60).

При комбинированном лечении использовали методику концентрированного предоперационного облучения разовыми дозами 4-5 Гр ежедневно до СОД 20-25 Гр с последующей операцией в ближайшие 48-72 часа.

Больным III группы выполнено хирургическое лечение в сочетании с адъювантной химиотерапией. Мы применяли следующие режимы химиотерапии: по схеме Мейо и FOLFOX.

Больным IV группы проведено комбинированное лечение по схеме: предоперационная крупнофракционная лучевая терапия в СОД 22-25 Гр и эндоваскулярная масляная химиоэмболизация верхней прямокишечной артерии (ЭМХЭВПА) в неоадъювантном режиме. Все больные были оперированы в течение 72 часов после выполнения ЭМХЭВПА.

С целью точного определения степени распространенности опухолевого процесса и выбора тактики лечения, а также выявления сопутствующих заболеваний больные обследовались с применением общепринятых лабораторных и инструментальных методов, включая трансректальную ультрасонографию, МРТ малого таза, КТ грудной и брюшной полости.

По степени распространенности опухолевого процесса наибольшее число пациентов соответствовало T3N2M0 - 38 больных (21,9%), примерно одинаковое количество больных соответствовало T3N0M0 и  T3N1M0 - 35 (20,3%) и 36 (20,8%) соответственно. По 23 пациента (13,3%) пришлось на группы  T4N0M0 и  T4N1M0. И лишь в 18 случаях (10,4%) степень распространения опухолевого процесса составляла T4N2M0.

Распределение больных по стадиям заболевания и по группам представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных раком прямой кишки по стадиям заболевания и группам (n=173)

№ п/п	Группы больных	Стадия заболевания				Кол-во больных
		Dukes В2 T3N0M0	Dukes B3 T4N0M0	Dukes C2 T3N1-2M0	Dukes С3 T4N1-2M0
1.	I группа	20	14	10	5	49
2.	II группа	6	4	7	9	26
3.	III группа	2	4	40	25	71
4.	IV группа	7	1	17	2	27
Итого		35	23	74	41	173

Хирургическое и комбинированное лечение больных МРРПК

Всем больным выполнены радикальные операции. Распределение больных по видам оперативных вмешательств в исследуемых группах представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных раком прямой кишки по видам оперативных вмешательств и группам (n=173)

№ п/п	Вид оперативного вмешательства	Группы больных				Кол-во больных
		I	II	III	IV
1.	ПАРПК	18	11	43	12	84
2.	НПАРПК	2	1	3	1	7
3.	БАР	9	2	7	6	23
4.	БАР + Э	4	-	1	1	6
5.	БПЭ	10	6	14	6	36
7.	БПЭ +Э	4	5	1	1	11
10.	Операция Гартмана (I этап)	2	1	3	-	6
Итого		49	26	71	27	173

Брюшно-промежностная экстирпация (БПЭ) прямой кишки выполнена 36 больным (22 мужчины и 14 женщин) раком прямой кишки в возрасте от 26 до 86 лет (59,8±12,3).

Среднее расстояние от анокутанной линии до нижнего края опухоли при выполнении брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки составило 5,3±1,5 см (3,0-9,0 см). При этом у 32 пациентов (88,8%) опухоль находилась в нижненампулярном отделе прямой кишки. Выраженнная местная инвазия и распространенность рака среднеампулярного отдела прямой кишки (рТ3-4) в сочетании с признаками лимфогенного метастазирования (pN1-2), по данным эндоректальной сонографии или МРТ органов малого таза, подтвержденным результатами интраоперационной ревизии органов брюшной полости и малого таза, явились у 4 больных (11,2%) причиной отказа от выполнения в этих случаях сфинктеросохраняющих вмешательств.

При гистологическом исследовании удаленных препаратов опухоль прорастала все слои кишечной стенки у 18 (50,0%)  больных, и в 50,0% случаев (18 пациентов)  отмечена ее инвазия в близлежащие анатомические структуры и образования (параректальная клетчатка, влагалище, предстательная железа). Поражение регионарных лимфоузлов было выявлено у 26 (72,2%) пациентов.

Брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки с низведением сигмовидной кишки в рану промежности, формированием Э-образного толстокишечного резервуара и глютеопластикой в области промежностной сигмостомы (БПЭ+Э) выполнили 11 больным (5 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 35 до 73 лет (60,7±12,3) по понвонду рака нижнеампулярного отдела прямой кишки. Среднее расстояние от анонннкутанной складки до нижнего края опухоли составляло 4 см (3-5 см).

Наличие опухоли с инвазией в окружающие органы и ткани мы рассмантринвали как противопоказание к выполнению данной опенрации. При стадировании степень местного распространения рака прямой кишки расценена как Т3 у 11 пациентов, метастатическое поражение параректальных лимфатических узлов отмечено в 2 случаях.

На основании данных предоперационного стадирования показанием к выполнению брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки  с низведением сигмовидной кишки в рану промежности, формированием Э-образного толстокишечного резервуара и глютеопластикой в области промежностной сигмостомы считали рак нижнеампулярного отдела прямой кишки T3N0-1M0.

Брюшно-анальную резекцию (БАР) прямой кишки с низведением выполняли при раке среднеампулярного отдела прямой кишки независимо от прорастания опухоли в окружающие органы и ткани, наличия регионарных метастазов - T3-4N0-2М0.

Наличие сонографических и/или МРТ признаков увеличения паранрекнтальнных лимфатических узлов, данных за инвазию в окружающие органы и ткани мы не рассматривали как противопоказание к вынполннению брюшно-анальной резекции прямой кишки. Основными кринтенриянми, позволяющими выполнять данную операцию, мы считали возможность радикального удаления опунхоли единым блоком с параректальной клетчаткой и соблюдение диснтальнного клиренса резекции 2 см.

Брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной выполнена 23 больнным (11 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 40 до 86 лет (63,8±7,5) по поводу рака среднеампулярного отдела прямой кишки. Расстояние от анокутанной линии до нижнего края опухоли варьинронванло от 7,0 до 9,0 см, составляя в среднем 7,6±0,4 см.

Гистологические исследования показали, что у 11 (48,0%) больных, пенреннесших брюшно-анальную резекцию, рост опухоли ограничивался кишечной стенкой. Гистологические признаки экстраорганного роста выявлены у 12 (52,0%) больных. Метастатическое поражение параректальных лимфатических узлов подтверждено морфологически у пациентов 17(74,0%) больных.

Брюшно-анальная резекция с формированием Э-образного толстокишечного резервуара (БАР+Э) выполнена 6 пациентам (4 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 44 до 72 лет (57,2±2,8) по поводу рака среднеампулярного отдела прянмой кишки. Среднее расстояние от анокутанной складки до нижнего края опухоли составило 8,9±1,2 см (7,0-11,0 см).

Гистологическое исследование операционных препаратов показало, что у 6 пациентов (100,0%) опухоль прорастала все слои стенки прямой кишки. У 3 пациентов (50%) выявлены метастазы в параректальных лимфатических узлах.

На основании данных предоперационного стадирования показанием к выполнению брюшно-анальной резекции прямой кишки с низведением сигмовидной и формированием Э-образного толстокишечного резервуара считали рак среднеампулярного отдела прямой кишки T3N0-2M0.

Передняя аппаратная резекция прямой кишки (ПАРПК) выполнена 84 больным (39 мужчин и 45 женщин) в возрасте от 48 до 80 лет (64,2±16,5) по поводу рака средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки. Среднее расстояние от анокутанной складки до нижнего края опухоли составило 10,4±1,4 см (7,0-15,0 см).

При гистологическом исследовании выявлено, что у большинства больных - 54 (64,2%), которым была выполнена передняя резекция прямой кишки,  рост опухоли ограничивался кишечной стенкой. Гистологические признаки экстраорганного роста выявлены у 30 (35,8%) больных. Метастатическое поражение параректальных лимфатических узлов подтверждено морфологически у 60 пациентов (71,4%).

Таким образом, переднюю аппаратную резекцию прямой кишки выполняли при раке средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки, независимо от прорастания опухоли в окружающие органы и ткани, наличия регионарных метастазов - pT3-4N0-2M0. Наличие опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки (на расстоянии 7-8 см от анокутанной складки), соответствующей стадии T3N0M0, предполагает техническую возможность выполнения низкой передней аппаратной резекции прямой кишки. Низкая ПАРПК выполнена нами в семи случаях при локализации опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки.

Операцию Гартмана (обструктивную резекцию прямой кишки) выполняли при раке средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки, независимо от прорастания опухоли в окружающие органы и ткани, наличия регионарных метастазов - T3-4N0-2М0. Основными показанием к  выполнению обструктивной резекции прямой кишки являлись наличие острой обтурационной толстокишечной непроходимости при стенозирующих опухолях прямой кишки.

Операция Гартмана выполнена 6 больнным (3 мужчин и 3 женщин) в возрасте от 35 лет до 76 лет (60,6±4,3) по поводу рака среднеампулярного и верхнеампулярного отделов прямой кишки. Расстояние от анокутанной линии до нижнего края опухоли варьинронванло от 10,0 до 15,0 см, составляя в среднем 12,4±1,3 см.

Гистологические исследования показали, что прорастание всех слоев кишечной стенки с инвазией опухоли в окружающие органы и ткани отмечено в 4 слунчанях (66,7%). Метастатическое поражение параректальных лимфатических узлов обннаннружено у 5 (83,3%) больных.

Расширенные операции выполнены 45 (26,0%) больным.

Подвздошнотазовая лимфаденэктомия выполнена у 13 больных в возрасте от 45 до 72 лет (6 мужчин и 7 женщин). Аортоподвздошнотазовая лимфаденэктомия нами выполнена у 32 больных в возрасте от 43 до 75 лет (19 мужчин и 13 женщин).

Показания к выполнению лимфаденэктомии устанавливали на основании предоперационного стадирования и интраоперационной ревизии органов брюшной полости. При подозрении на наличие увелинченных ренгионнарных лимннфатических узлов опенранцию дополняли подвздошнотазовой (ПТЛ) или аортонподвздошнотазовой (АПТЛ) лимфнаденэктомией.

Распределение больных, перенесших расширенные оперативные вмешательства,  по стадиям опухолевого процесса представлено в таблице 3.

Таблица 3

Стадии опухолевого процесса у больных, перенесших расширенные оперативные вмешательства (n=45)

TNM	ПТЛ (число больных)	АПТЛ (число больных)	Итого
T3N1M0	1	7	8
T3N2M0	4	8	12
T4N1M0	5	11	16
T4N2M0	3	6	9
Итого	13	32	45

Интраоперационных осложнений, связанных с выполнением подвздошнонтазовой и аортоподвздошнотазовой лимфодиснсекции не было.

Комбинированные оперативные вмешательства выполнены у 57 больнных (30 мужчин и 27 женщин) раком нижне-, средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки в возрасте от 26 до 76 лет (58,4±22,6). В общей структуре операций комбинированные оперативные вмешательства составили 32,9% (таблица 4).

Таблица 4

Распределение больных в зависимости от локализации первичной

опухоли и вида комбинированной операции (n=57)

Вид комбинированной операции	окализация первичной опухоли			Итого
	Н/А	С/А	В/А
ПАРПК	-	3	18	21
БАР	-	8	1	9
БПЭ	17	5	-	22
Операция Гартмана	-	2	3	5
Итого	17	18	22	57

Показанием к выполнению комбининрованных операций у всех больных было распространение опухоли на соседние органы.

Комбинированные операции на женских половых органах выполнены у 23 больных (9 экстирпаций матки с придатками, 7 резекций задней стенки влагалища, 7 тубаднексэктомий); на мочеполовой системе у 16 больных (9 резекций мочевого пузыря, 5 резекций семенных пузырьков, 1 резекция мочеточника, 1 плоскостная резекция предстательной железы), резекция петли тонкой кишки выполнена у 18 пациентов.

Комбинированная передняя аппаратная резекция прямой кишки выполнена у 21 больного раком средне- и верхнеампулярного отдела прямой кишки (10 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 38 до 74 лет (55,05,6). При этом в 4 случаях выполнена экстирпация матки с придатками, у 3 больных тубаднексэктомия, у 2 больных - резекция мочевого пузыря, у 1 больного - резекция семенных пузырьков, у 1 больного - резекция мочеточника, у 10 больных произведена резекция петли тонкой кишки. 

Комбинированная брюшно-анальная резекция прямой кишки выполнена у 8 больных раком среднеампулярного и 1 больного раком верхнеампулярного отделов прямой кишки (3 мужчины и 5 женщин) в возрасте от 46 до 77 лет (53,014,7). При этом при брюшно-анальной резекции прямой кишки выполнена резекция задней стенки влагалища - у 2 больных, резекция семенных пузырьков - у 2 больных, односторонняя тубаднексэктомия - у 1 больной, резекция петли тонкой кишки произведена у 4 больных.

Комбинированная брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки выполнена у 22 больных, (8 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 41 до 76 лет (54,0±11,1). У 4 больных выполнена экстирпация матки с придатками, у 3 больных - односторонняя тубаднексэктомия, у 4 больных - резекция задней стенки влагалища, у 6 больных - резекция мочевого пузыря, у 2 больных - резекция семенных пузырьков, у 2 больных произведена резекция петли тонкой кишки и у одного пациента выполнена плоскостная резекция предстательной железы.

Комбинированная операция Гартмана (I этап) выполнены у 5 больных (2 мужчин и 3 женщин). У 1 больной выполнена экстирпация матки с придатками, у 1 больного - резекция мочевого пузыря,  у 1 больной - резекция задней стенки влагалища, у 2 больных произведена резекция петли тонкой кишки и у одного пациента выполнена плоскостная резекция предстательной железы.

Системную адъювантную химиотерапию начинали через 2Ц8 недель после операции на прямой кишке, она выполнена 71 пациенту (41,0%): по схеме Мейо (5-фторуранцил 425 мг/м/сутки в виде 2-часовой инфузии, лейковорин 20 мг/м в день Ч струйно 1-5-й дни, каждые 28 дней) - 51 пациенту, по схеме FOLFOX (оксалиплатин 100 мг/м в виде двухчасовой инфузии на 5% глюкозе, лейковорин 200 мг/м Ч двухчасовая инфузия, 5-фторнурацил 400 мг/м болюсное введение, с последующим введением 5-фторнурацила 600 мг/м внутривенно капельно) - 20 пациентам.

В рамках комбинированного лечения в неоадъювантном режиме 53 (30,6%)  пациентам выполннена крупнофракционная лучевая терапия в СОД 22-25 Гр.

Осложнений лучевой терапии, требующих отмены или снижения СОД, мы не наблюдали.

Регионарную химиотерапию выполняли в неоадъювантном режиме 27 пациентам в виде эндоваскулярной масляной химиоэмболизации верхней прямокишечной артерии (ЭМХЭВПА). В данную группу больных вошли 14 женщин и 13 мужчин. Среднний возраст мужчин составил 63,4±4,8 лет (41 - 78 лет), женнщин - 70,8±2,9 лет (53 - 75 лет).

ЭМХЭВПА осуществляли за 3 суток до операции.

После пункции и катетеризации правой бедренной артерии по Сельдингеру устанавливали интродьюсер и выполняли аортографию. Далее производили селективную катетеризацию нижней брыжеечной артерии, нижнюю мезентерикопортографию, суперселективную катетеризацию верхней прямокишечной артерии.

Затем катетер продвигали в дистальный отдел верхней прямокишечной артерии и под контролем рентгеноскопии в просвет сосуда вводили суспензию химиопрепарата (оксалиплатин 100 мг) в масляном контрастном препарате (сверхжидкий липиодол 6-10 мл).

Эмболизацию осуществляли до полной редукции кровотока в верхней прямокишечной артерии (рисунок 1а и 1б).

а б

Рисунок 1а и 1б. Эндоваскулярная масляная химиоэмболизация верхней прямокишечной артерии.

Осложнений во время процедуры ЭМХЭВПА не было. При интраоперационной ревизии органов брюшной полости признаков критической ишемии, связанных с эмболизацией верхней прямокишечной артерии, нами выявлено не было. Отмечалась очаговая застойная гиперемия со стороны серозной оболочки прямой кишки. При изучении макропрепаратов изменений со стороны слизистой оболочки, связанных с эмболизацией, выявлено не было.

Результаты исследования

Количественное и качественное определение платины в опухолевых тканях выполняли методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой на приборе ICP-MS X Series фирмы Thermo Elemental (США).

С целью определения эффективности ЭВМХЭВПА нами было проведено исследование по качественному и количественному определению платины в опухолевых тканях (опухоль, регионарные лимфоузлы, параректальная клетчатка) и плазме периферической крови больных после ЭВМХЭВПА. С целью сравнения было выполнено определение концентрации платины в плазме периферической крови больных, получавших оксалиплатин в виде внутривенных инфузий в рамках адъювантной системной химиотерапии после перенесенных оперативных вмешательств по поводу рака прямой кишки.

Изучение концентрации платины в опухолевых тканях (опухоль, регионарные лимфоузлы, параректальная клетчатка) было выполнено у 6 пациентов с локализацией опухоли во всех отделах прямой кишки.  Наибольшая концентрация платины в опухолевых тканях (8,7 мкг/г) определялась при локализации новообразования  в среднеампулярном отделе прямой кишки. Значительно ниже концентрация платины была при локализации опухоли в верхнеампулярном отделе - 3,09 мкг/г. Наименьшая концентрация платины - 1,87 мкг/г выявлена при локализации опухоли в нижнеампулярном отделе (рис. 2).

Рисунок 2. Концентрация платины (мкг/г) в тканях опухоли при локализации ее в различных отделах прямой кишки (В/А - верхнеампулярный, С/А - среднеампулярный, Н/А - нижнеампулярный отдел).

Зависимости концентрации платины в параректальной клетчатке и лимфоузлах от локализации опухоли в прямой кишке нами выявлено не было (рис. 3, 4).

Рисунок 3. Концентрация платины (мкг/г) в параректальных лимфоузлах при локализации опухоли в различных отделах прямой кишки.

Концентрация платины в лимфоузлах составила: при локализации опухоли в верхнеампулярном отделе - 0,99 мкг/г, в среднеампулярном - 1,05 мкг/г, в нижнеампулярном - 0,69 мкг/г.

Рисунок 4. Концентрация платины (мкг/г) в параректальной клетчатке при локализации опухоли в различных отделах прямой кишки.

Концентрация платины в  параректальной клетчатке составила: при локализации опухоли в верхнеампулярном отделе - 0,3 мкг/г, в среднеампулярном - 1,08 мкг/г, в нижнеампулярном - 0,51 мкг/г.

У четырех больных, которым была выполнена ЭМХЭВПА, произведено определение концентрации платины в плазме периферической крови.

Наибольшая концентрация платины в плазме крови отмечалась  в первые минуты после ЭМХЭВПА с нарастанием до максимальной концентрации - 2,09 мкг/мл через пятнадцать минут после химиоэмболизации верхней прямокишечной артерии. В течение последующих трех суток концентрация платины постепенно снижалась до 0,12 мкг/мл. С четвертых до тринадцатых суток определялись небольшие концентрации платины 0,05-1,1 мкг/мл. На 14 сутки и далее платина в плазме крови не определялась (рис.  5).

Рисунок 5. Концентрация платины (мкг/мл) в плазме периферической крови больных после ЭМХЭВПА.

При изучении концентрации платины в периферической крови у больных контрольной группы (7 пациентов, получавших оксалиплатин внутривенно в дозе 150 мг) максимальные значения отмечены в первые 5 минут после внутривенного введения - 3,38 мкг/мл с постепенным снижением до 1,3 мкг/мл в течение восьми часов.

К исходу первых суток отмечалось резкое снижение концентрации платины до 0,07 мкг/мл, далее платина в крови не определялась (рисунок 6).

Рисунок 6. Концентрация платины (мкг/мл) в плазме периферической крови больных после внутривенного введения.

В исследуемых  группах больных (n = 173) у 124 (71,7%) пациентов отмечено неосложненное течение раннего послеоперационного периода. Оснложннения отмечены в 49 (28,3%) наблюдениях. В структуре ранних посленопенранционных осложнений преобладали гнойно-воспалительные процессы, они были отмечены у 19  пациентов (38,8% случаев).

Послеоперационная лентальнность при лечении больных местно-распространенным раком прямой кишки составила 4,6% (8 больных). Из них брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки была выполнена 3 больным, передняя аппаратная резекция прямой кишки - 5 пациентам.

Причиной одного летального иснхонда явилось кровотечение в полости малого таза, в одном случае -  разлитой перитонит (несостоятельность энтеро-энтероанастомоза), в четырех случаях - развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности и в двух случаях - развитие ДВС-синдрома.

Наиболее часто различные осложнения развивались у больных, перенесших БАР - 11 случаев (22,5%)  и БПЭ - 15 случаев (30,6%). Наименьшее число  ранних послеоперационных осложнений отмечено после операции Гартмана -  2,0% (1 больной).

Наиболее часто встречаемым осложнением было нагноение операционной раны, оно отмечено у 12 пациентов (24,5%). Также достаточно часто отмечено развитие в послеоперационном периоде пневмонии - у 7 пациентов (14,3%).

Одним из наиболее опасных осложнений явилось интраоперационное (или в ближайшем послеоперационном периоде) кровотечение из вен малого таза, возникшее у 3 (6,1%) пациентов.

При анализе частоты возникновения послеоперационных осложнений в зависимости от вида комбинированного лечения выявлено, что в I и III группах послеоперационные осложнения  возникали чаще - в 34,7% и 28,2% случаев соответственно, когда во II и IV группах этот показатель составил 23,1% и 22,2% соответственно (рисунок 7).

Рисунок 7. Частота послеоперационных осложнений в исследуемых группах.

Рецидивы РПК возникли у 31 пациента (17,9%) пациентов.

В данную группу вошли 18 мужчин и 13 женщин с  раком нижне-, средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки в возрасте от 36 до 77 лет (56,5±1,8). В зависимости от места возникновения выявлено 17 (54,8%) интраорганных и  14 (45,2%)  экстраорганных рециндивов рака прямой кишки. Первичная опухоль у 9 больнных располагалась в нижнеампулярном отделе, у 10 больных - в среднеампулярнном отделе и у 12 больных - в верхнеампулярном отделе прямой кишнки.

Наиболее часто рецидивы развивались в группе больных после хирургического лечения в монорежиме - у 9 пациентов (18,3%) и в группе больных, которые получали адъювантную химиотерапию - 16 больных (22,5%), наименьшее количество рецидивов отмечено в группе больных, получавших неоадъювантную лучевую терапию - 4 случая (15,4%) и неоадъювантную химио- и лучевую терапию с хирургическим лечением - 2 случая (7,4%) (рисунок 8).

Рисунок 8. Частота возникновения рецидивов в исследуемых группах.

Наибольшая доля местных рецидивов отмечена у пациентов  с инвазией опухоли в соседние органы и ткани (рТ4) . При инвазии опухоли в соседние органы и ткани развитие местного рецидива выявлено у 21 пациента (67,7%), когда при прорастании всех слоев стенки кишки рецидивы выявлены у 10 (32,3%) больных.

При изучении зависимости развития рецидивов от стадии опухолевого процесса (по классификации Dukes) выявлено более частое развитие рецидива при наличии метастатически пораженных регионарных лимфоузлов (стадия Dukes С). Так, при поражении регионарных лимфоузлов рецидивы отмечены у 24 пациентов (77,4%), когда у пациентов без метастатического поражения регионарных лимфоузлов рецидивы отмечены в 7 (22,6%) случаях.

Общая однолетняя выживаемость у больных местнораспространенным раком прямой кишки составила:

55,12,7%  после хирургического лечения (I группа);

76,93,1% - неоадъювантной лучевой терапии и хирургического лечения (II группа); 

74,65,2% - хирургического лечения и адъювантной химиотерапии  (III группа);

81,53,6% в группе больных, получивших неоадъювантную крупнофракционную лучевую терапию СОД 20-25 Гр, неоадъювантную регионарную химиотерапию (ЭМХЭВПА) с последующей операцией  (IV группа).

Общая пятилетняя выживаемость у больных местнораспространенным раком прямой кишки составила:

24,51,3%  после хирургического лечения (I группа);

46,12,7% - неоадъювантной лучевой терапии и хирургического лечения (II группа); 

33,84,2% - хирургического лечения и адъювантной химиотерапии (III группа);

59,33,3% в группе больных, получивших неоадъювантную крупнофракционную лучевую терапию СОД 20-25 Гр, неоадъювантную регионарную химиотерапию (ЭМХЭВПА) с последующей операцией  (IV группа).

Структура общей выживаемости больных в исследуемых группах представлена на рисунке 9.

Рисунок 9. Общая выживаемость больных при различных вариантах лечения.

Безрецидивная однолетняя выживаемость у больных местнораспространенным раком прямой кишки составила:

61,21,3%  после хирургического лечения (I группа);

84,52,2% - неоадъювантной лучевой терапии и хирургического лечения (II группа); 

73,23,7% - хирургического лечения и адъювантной химиотерапии (III группа);

100% в группе больных, получивших неоадъювантную крупнофракционную лучевую терапию СОД 20-25 Гр, неоадъювантную регионарную химиотерапию (ЭМХЭВПА) с последующей операцией  (IV группа).

Безрецидивная пятилетняя выживаемость у больных местнораспространенным раком прямой кишки составила:

3062,8%  после хирургического лечения (I группа);

65,41,2% - неоадъювантной лучевой терапии и хирургического лечения (II группа); 

52,13,5% - хирургического лечения и адъювантной химиотерапии (III группа);

92,63,3% в группе больных, получивших неоадъювантную крупнофракционную лучевую терапию СОД 20-25 Гр, неоадъювантную регионарную химиотерапию (ЭМХЭВПА) с последующей операцией  (IV группа).

Безрецидивная выживаемость проиллюстрирована на  рисунке 10.

Рисунок 10. Безрецидивная выживаемость больных при различных вариантах лечения.

Таким образом, дифференцированный подход к комбинированному лечению больных раком  прямой кишки с учетом предоперационного стадирования и окончательной стадии опухолевого процесса позволяет определить адекватный объем и вид оперативного вмешательства, необходимость дополнительных методов лечения, что приводит к увеличению общей и безрецидивной выживаемости.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее эффективной схемой комбинированного лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки является проведение  предоперационной лучевой терапии с неоадъювантной регионарной химиотерапией (ЭМХЭВПА) и последующим хирургическим лечением;
2. Наибольшая концентрация платины в опухолевых тканях при ЭМХЭВПА создается при локализации опухоли в верхне- и среднеампулярном отделах прямой кишки;
3. После ЭМХЭВПА платина определяется и в периферической крови с максимальными концентрациями в течение первых трех суток.
4. Применение лучевой и регионарной  химиотерапии в неоадъювантном режиме позволяет улучшить показатели общей выживаемости в два раза,  безрецидивной выживаемости - в три раза по сравнению с хирургическим методом лечения в монорежиме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью улучшения результатов лечения больных местно-распространенным РПК целесообразно проведение  предоперационной лучевой терапии (СОД 22-25 Гр) с неоадъювантной регионарной химиотерапией (ЭВМХЭВПА) и последующим хирургическим лечением;
2. Метод регионарной эндоваскулярной неоадъювантной химиотерапии целесообразно применять при локализации опухоли в верхне- и среднеампулярном отделах прямой кишки.
3. После ЭМХЭВПА операцию целесообразно выполнять через трое суток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Соловьев И.А. Возможности оценки степени лечебного патоморфоза с помощью иммуногистохимичеснкого анализа у больных раком прямой кишки / Р.В. Деев, И.Г. Игнатович,  О.А. Литвинов, Д.П. Абраменков //  Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. Ц Москва. Ц 2010. Ц Т.5, №1. Ц С. 32-38.
2. Соловьев И.А. Современные методы комбинированного лечения больных раком прямой кишки / П.Н. Зубарев, С.А Алентьев, И.Г. Игнатович, М.В. Лазуткин, О.А. Литвинов, Д.П. Абраменков // Сборник научных трудов Диагноснтика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы, посвященный 90-летию профессора М.З. Сигала. - Казань: Медицина, 2010. - С. 107-109.
3. Соловьев И.А. Математическая модель прогнозирования разннвития рецидива рака прямой кишки у радикально оперированных больных / П.Н. Зубарев, М.В. Резванцев, И.Г. Игнатович, В.Г. Федоров, М.Л. Гринев, О.А. Литвинов, Д.П. Абраменков // Вестнник Российской Военнно-медицинской академии. Ц СПб. Ц 2010. Ц Т.30, №2. Ц С. 19-25.
4. Соловьев И.А. Возможности выявления химиопрепаратов в опухолевых тканях при комбинированном лечении больных ранком прямой кишки / Р.В. Деев, И.Г. Игнатович,  О.А. Литвинов, Д.П. Абраменков // Материалы научной конференции, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова. - СПб. - 2010. - С. 259.
5. Соловьев И.А. Возможности прогнозирования развития рецидива у больных раком прямой кишки / Р.В. Деев, И.Г. Игнатович,  О.А. Литвинов, Д.П. Абраменков // Материалы научной конференции, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова. - СПб. - 2010. - С. 259-260.
6. Соловьев И.А. Методика определения концентрации оксалиплатина в опухолевых тканях  после выполнения регионарной  неоадъювантной химиотерапии у больных раком прямой кишки / О.А. Литвинов, Д.П. Абраменков //  Тезисы конференции, посвященной памяти профессора В.И. Кныша. - М. Ц  2011. - С. 8-9.
7. Саакян А.Р. Частота регионарного и отдаленного метастазирования у больных раком прямой кишки / Д.П. Абраменков // Вестник хирургической гастроэнтерологии. Ц М. Ц 2011. Ц №3. Ц С. 70.
8. Соловьев И.А. Первый опыт определения концентрации оксалиплатина в крови больных раком прямой кишки после неоадъювантной регионарной химиотерапии  / Д.П. Абраменков, О.А. Литвинов, А.Р. Саакян // Вестник хирургической гастроэнтерологии. Ц М. Ц 2011. Ц №3. Ц С. 71.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине