Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

 

 

Бабаев Эдуард Рафаилович

Современная тактика гормональной терапии местно-распространенного и диссеминированного рака предстательной железы в амбулаторных условиях

14.01.12 Ц онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина

Российской академии медицинских наук

(директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Матвеев Всеволод Борисович

                       

Официальные оппоненты: 

Широкорад Валерий Иванович	Доктор медицинских наук, Московская городская онкологическая больница №62 Департамента здравоохранения города Москвы.  Заведующий отделением урологии
Мещеряков Андрей Альбертович	Кандидат  медицинских наук, Отделение химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН Ведущий научный сотрудник

Ведущая организация:

ФГБУ Российский научный центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится  _______________ 2012 года

на заседании Диссертационного Совета (Д001.017.01) Федерального государственного бюджетного учреждения Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук (115478, Москва, Каширское шоссе, 23)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук. (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

Автореферат разослан  _______________ 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор Шишкин Юрий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В структуре онкологической заболеваемости мужчин России рак предстательной железы находится на третьем ранговом месте. В связи с совершенствованием методов диагностики за последние годы отмечено повышение частоты выявления локализованных опухолей простаты. Тем не менее, при первичном обращении у 35% пациентов уже диагностируются местно-распространенные, а у 16% - диссеминированные формы заболевания.

Единственным эффективным видом лечебного воздействия при распространенных формах заболевания (T1-4N0/+M1) остается гормонотерапия, подразумевающая блокаду андрогенной стимуляции опухоли. Несмотря на огромное количество исследований, посвященных данному вопросу, ряд принципиальных аспектов, касающихся гормонального лечения, до сих пор не решен и является предметом оживленных дискуссий. Наиболее актуальными для амбулаторной практики представляются проблемы выбора вида и режима андрогенной аблации, предоставляющих оптимальные онкологические и социально-экономические результаты.

При распространенном раке простаты предложено использование нескольких видов гормонотерапии, в том числе - кастрации, монотерапии антиандрогенами, максимальной и минимальной андрогенной блокады. Единственным антиандрогеном с доказанной эффективностью в режиме монотерапии при распространенном раке простаты является бикалутамид. До сих пор неизвестно, возможно ли использование монотерапии другими антиандрогенами без ущерба выживаемости.

Предложено два основных режима гормонотерапии распространенного рака предстательной железы: постоянный и интермиттирующий. По некоторым данным, интермиттирующая гормонотерапия не приводит к  уменьшению общей выживаемости. Остается неясным, способствует ли этот режим лечения удлинению периода до развития гормонорефрактерности. Также не определены критерии отбора кандидатов для интермиттирующей гормонотерапии. Эмпирическими остаются длительность индукции и пороговый уровень простатического специфического антигена (ПСА), служащий показанием к возобновлению лечения.

В отечественной литературе отсутствуют данные о влиянии гормонотерапии на качество жизни больных распространенным раком простаты, а также информация, касающаяся социально-экономической эффективности эндокринного лечения у данной категории пациентов.

К настоящему времени разработано огромное количество моделей, позволяющих прогнозировать течение опухолевого процесса при раке простаты и в соответствии с этим адекватно отбирать кандидатов для того или иного вида лечения. Однако выделение прогностических подгрупп среди пациентов, страдающих распространенным раком простаты, практически не проводилось.

Таким образом, в настоящее время не определены оптимальные вид и режим гормонотерапии, позволяющие добиться наилучших онкологических и социально-экономических результатов амбулаторного лечения больных распространенным раком простаты. Не выделены факторы прогноза заболевания у данной категории пациентов. Отсутствие ответов на эти вопросы обуславливает актуальность проблемы, освещенной в данном исследовании.

Цель исследования

       Улучшить результаты гормонального лечения больных распространенным раком простаты.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность гормонотерапии у больных местно-распространенным и диссеминированным раком предстательной железы. Выделить факторы, влияющие на эффективность гормонотерапии у данной категории пациентов.

2.        Оценить выживаемость больных местно-распространенным и диссеминированным раком простаты, получающих гормонотерапию.

3.        Выделить факторы прогноза выживаемости у больных местно-распространенным и диссеминированным раком простаты, получающих гормонотерапию.

4.        Оценить токсичность гормонотерапии при местно-распространенном и диссеминированном раке предстательной железы. 

5.        Оценить влияние гормонотерапии на качество жизни больных местно-распространенным и диссеминированным раком предстательной железы.

Научная новизна

В данном исследовании на репрезентативной выборке доказано, что проведение гормонотерапии эффективно у 91,2% больных распространенным раком простаты. Впервые выделены факторы благоприятного прогноза биохимического эффекта андрогенной аблации. Произведена оценка выживаемости пациентов с местно-распространенными и диссеминированными опухолями, и выявлены факторы, влияющие на продолжительность жизни данной категории больных. Впервые выделены группы прогноза общей выживаемости при распространенном раке простаты. Произведена оценка токсичности эндокринного лечения. Впервые в отечественной литературе изучено влияние гормонотерапии на качество жизни больных с распространенными опухолями. 

Практическое значение

На основании анализа собственного клинического материала сформулированы практические рекомендации по проведению гормонального лечения больных местно-распространенным и диссеминированным раком простаты в амбулаторных условиях. Обосновано применение интермиттирующего режима гормонотерапии у данной категории пациентов. Выделены критерии для прекращения и возобновления лечения при использовании прерывистой андрогенной блокады. 

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научной конференции НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН  24 июня 2011 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ в отечественной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных данных, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, дискуссии, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает в себя 134 источника, из которых 5 отечественных и 129 зарубежных. Работа иллюстрирована 44 таблицами, 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В данное исследование включено 113 больных распространенным раком простаты cT2b-4N0-1M0-1, получавших гормональное лечение в Онкологическом диспансере №4 Южного Административного Округа г. Москвы с июля 2001 г. по декабрь 2008 г. Медиана возраста - 70,07,3 (55-88) года.

На момент включения в исследование жалобы предъявляли 112 (99,1%) из 113 мужчин. Основными симптомами заболевания являлись нарушения мочеиспускания (77,9% случаев), боли различной локализации, обусловленные первичной опухолью (5,3% наблюдений), метастазами в кости (37,2% пациентов), а также нарушением оттока мочи из чашечно-лоханочной системы (5,3% больных). Более половины мужчин (54,0%) отмечали общую слабость.

Средняя концентрация ПСА до лечения у 113 больных составила 309,8 (9,9-4069) нг/мл (ПСА<100 нг/мл - 62 (54,9%), ПСА100 нг/мл - 51 (45,1%)). Категория сТ расценена как сТ2 у 12 (10,6%), сТ3 - у 85 (75,2%), сТ4 - у 16 (14,2%) из 113 больных. Метастазы рака простаты выявлены у 79 (69,9%) пациентов (категория сN+ - 32 (28,3%), категория М+ - 74 (65,5%)). Клинически только регионарные метастазы зарегистрированы у 5 (4,4%), только отдаленные - у 47 (41,6%), регионарные и отдаленные - у 27 (23,9%) пациентов. Ограниченное число метастатических очагов (менее 5) до начала лечения имелось в 35 (31,0%), множественные отсевы (5 и более) - в 44 (38,9%) случаях.  Во всех наблюдениях до начала лечения морфологически верифицирована аденокарцинома. Медиана исходного показателя Глисона - 3,00,8 + 4,00,9 = 7,01,6 (показатель Глисона <7 - 45 (39,8%), показатель Глисона 7 - 68 (60,2%)).

Всем пациентам сразу после установления диагноза распространенного рака предстательной железы начато гормональное лечение. Только кастрационная терапия проводилась 2 (1,8%), максимальная андрогенная блокада (МАБ) - 96 (85,0%), монотерапия антиандрогенами (МА) - 15 (13,3%) из 113 больных. В 80 (70,8%) случаях использовали постоянный (ПГТ), в 33 (29,2%) - интермиттирующий режимы (ИГТ) гормонального лечения. ИГТ подразумевала проведение индукционной андрогенной аблации с последующей отменой лечения при снижении ПСА<4 нг/мл или на 90% от исходного уровня маркера. Гормонотерапию возобновляли при повышении ПСА20 нг/мл или на 90% по сравнению с достигнутым надиром. Лечение вновь прерывали после снижения ПСА и возобновляли при повышении маркера до указанных выше значений. Одному из двух больных, получавших только кастрационное лечение, выполнена двухсторонняя орхэктомия, второму назначен агонист рилизинг гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Из 96 пациентов, подвергнутых МАБ, хирургическая кастрация выполнена 55 (57,3%), агонисты ЛГРГ были назначены 41 (42,7%) больному. В качестве антиандрогенов использовались нестероидные препараты. Семидесяти трем (76,0%) больным назначали МАБ в постоянном, 23 (24,0%) - в интермиттирующем режиме. Из 15 пациентов, получавших только антиандрогены, 5 (33,3%) мужчинам монотерапия проводилась в постоянном, 10 (66,7%) - в интермиттирующем режимах.

В связи с тем, что лишь двое больных, включенных в исследование, получали только кастрационную терапию, их данные исключены из сравнительного анализа результатов разных видов гормонотерапии. Группы пациентов, получавших МАБ и МА, были несопоставимы по возрасту, ПСА и сумме Глисона 7, что обусловлено сознательным отбором для монотерапии пациентов с более благоприятным прогнозом (таблица 1).

Таблица 1.

Сравнительная характеристика больных распространенным раком простаты, получавших максимальную андрогенную блокаду и монотерапию антиандрогенами.

Признак	Максимальная андрогенная блокада (n 96)		Антиандрогены (n 15)		P
	Абс.	%	Абс.	%
Возраст, медиана (годы)	69,77,1	-	74,37,0	-	0,023
ПСА, медиана (нг/мл) <100 нг/мл 100 нг/мл	337,5650,8 50 46	- 52,1 47,9	128,72 12 3	- 80 20	0,222 0,038
сТ2 сТ3 сТ4	10 73 13	10,4 76,0 13,5	1 11 3	6,7 73,3 20,0	0,751
cN1	27	28,1	4	26,7	0,589
cM+	64	66,7	8	53,3	0,234
cT3-4N0M0 cT2-4N+ и/или M+	27 69	28,1 71,9	7 8	46,7 53,3	0,127
Сумма Глисона <7 Сумма Глисона 7	34 62	35,4 64,6	10 5	66,7 33,3	0,044

Когорты, в которых применялись разные режимы гормонотерапии, были несопоставимы в отношении уровня ПСА, категории М и суммы Глисона. Это объясняется селекцией пациентов с более благоприятным прогнозом для проведения гормонотерапии в прерывистом режиме (таблица 2).

Таблица 2.

Сравнительная характеристика больных распространенным раком простаты, получавших постоянную и интермиттирующую гормонотерапию.

Признак	Постоянная терапия (n 80)		Интермиттирующая терапия (n 33)		P
	Абс.	%	Абс.	%
Возраст, медиана (годы)	69,97,7	-	71,15,9	-	0,454
ПСА, медиана (нг/мл) <100 нг/мл 100 нг/мл	393,7704,5 39 41	- 48,8 51,3	106,3191,9 24 9	- 72,7 27,3	0,023 0,016
сТ2 сТ3 сТ4	9 57 14	11,3 71,3 17,5	3 28 2	9,1 84,8 6,1	0,242
cN1	23	28,8	9	27,3	0,534
cM+	57	71,3	17	51,1	0,038
cT3-4N0M0 cT2-4N+ и/или M+	20 60	25,0 75,0	14 19	42,4 57,6	0,550
Сумма Глисона <7 Сумма Глисона 7	25 55	31,3 68,7	20 13	60,6 39,4	0,007

Исследование качества жизни больных проводилось при помощи русской версии опросника Европейской организации по изучению и лечению рака EORTC QLQ-C30 (версия 3). В исследовании проанализированы анкеты 30 больных, доступных для обработки: 10 пациентов, получавших МА (5 - постоянную, 5 - интермиттирующую), 20 больных, подвергнутых МАБ (10 - постоянной, 10 - интермиттирующей).

Для расчета социально-экономической эффективности гормонотерапии распространенного рака простаты использован усредненный прейскурант на лекарственные препараты и лечебно-диагностические процедуры урологических клиник г. Москвы.

Для статистической обработки все данные о пациентах и результатах их лечения формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока статистических программ УSPSS 13.0 for WindowsФ.

Результаты

Результаты гормонотерапии распространенного рака простаты

Через 3 месяца после начала андрогенной аблации снижение концентрации ПСА50% зарегистрировано у 103 (91,2%) из 113 пациентов. Медиана надира ПСА, достигнутого на фоне андрогенной аблации, составила 0,6562,3 (0,00-562,01) нг/мл (ПСА<4 нг/мл - 79 (69,9%), 4 нг/мл - 34 (30,1%)). Независимыми факторами неблагоприятного прогноза снижения ПСА<4 нг/мл являлись исходный ПСА100 нг/мл (р=0,015), а также наличие метастазов  (р=0,019). Среди 112 пациентов, имевших клинические проявления заболевания до начала лечения, субъективное улучшение отметили 107 (95,5%).

Прогрессирование распространенного рака простаты на фоне андрогенной депривации зарегистрировано в 55,8% (63/113) случаев. Первым проявлением прогрессирования во всех наблюдениях являлось повышение ПСА. Переход заболевания в гормонорефрактерную фазу диагностирован у всех 63 больных с прогрессированием (у 58 (51,3%) кастрированных пациентов - на момент регистрации прогрессирования, у 5 (4,5%) больных, получавших МА, - после прогрессирования на фоне кастрационной терапии, назначенной в качестве лечения второй линии). При медиане наблюдения 31,917,7 (1-83) месяца 38 (33,6%) больных живы с признаками болезни, 75 (66,4%) - умерли: 53 (46,9%) пациента - от прогрессирования рака простаты, 22 (19,5%) - от причин, не связанных с основным заболеванием, имея признаки опухоли.

Пятилетняя общая, специфическая, беспрогрессивная выживаемость и выживаемость без гормонорефрактерности у больных распространенным раком предстательной железы, получающих гормонотерапию, составили 26,0%, 39,3%, 31,8% и 31,8% соответственно. Независимыми факторами благоприятного прогноза общей выживаемости являлись: отсутствие боли в костях (р=0,043), категория сТ<Т4 (р=0,029), категория М0 (р=0,020) и надир ПСА<4 нг/мл (<0,0001); отмечается тенденция к увеличению общей выживаемости при исходном ПСА<100 нг/мл (р=0,057).

На основании проведенного анализа выделены две прогностических подгруппы в зависимости от наличия факторов, влияющих на выживаемость: 1. группа хорошего прогноза (нет боли в костях, ПСА<100 нг/мл, сТ<T4, М0); 2. группа плохого прогноза (боль в костях и/или ПСА100 нг/мл и/или сТ4 и/или М1). В группу хорошего прогноза вошло 28 (24,8%), плохого прогноза - 85 (75,2%) пациентов. Многофакторный анализ подтвердил достоверное влияние совокупности выделенных признаков на прогноз жизни больных распространенным раком простаты (таблица 3, рисунок 1).

Таблица 3.

Выживаемость больных раком простаты T2-4N0/+M0/+ в зависимости от группы прогноза.

Выживаемость			Группа прогноза		Р
			Хороший (n 28)	Плохой (n 85)	ОФ	МФ
	Беспрогрессивная	1 год, %	92,3	71,7	0,006	0,008
		Медиана (М)	58,07,5	18,04,4
	Без гормонорефрактерности	1 год, %	92,3	71,1	0,007	0,010
		Медиана (М)	58,30,0	18,34,4
	Специфическая	1 год, %	100,0	85,4	<0,0001	<0,0001
		Медиана (М)	Не достигнута	34,87,4
	Общая	1 год, %	96,4	83,5	0,0168	0,048
		Медиана (М)	39,83,9	29,84,2

ОФ - однофакторный анализ

МФ - многофакторный анализ

Рисунок 1.

Общая выживаемость больных распространенным раком простаты в зависимости от группы прогноза.

Явления токсичности зарегистрированы у 107  (94,7%) из 113 больных распространенным раком простаты, получавших гормонотерапию. Из 74 пациентов, сохранявших половое влечение и копулятивную функцию до начала лечения, 87,8% предъявляли жалобы на импотенцию. Почти половина (52,2%) больных отметила появление приливов. В 47,8% случаев зарегистрирована гинекомастия. У 1 (0,9%) пациента, получавшего флутамид, диагностирована гепатотоксичность. Все проявления токсичности  имели низкую степень выраженности. Ни в одном наблюдении не потребовалось отмены лечения из-за побочных эффектов.

При анкетировании 30 больных распространенным раком простаты с использованием опросника EORTC QLQ-C30 выявлено достоверное улучшение общего состояния здоровья и качества жизни на фоне гормонотерапии по сравнению с самочувствием до лечения (78,716,1 и 65,714,9 баллов соответственно, р=0,002). Андрогенная аблация не приводила к существенным изменениям показателей по шкалам, отражающим физические, ролевые, эмоциональные, социальные и когнитивные  функции (р>0,05). Среди шкал и вопросов, направленных на выявление интенсивности симптомов заболевания, достоверные различия состояния пациентов до и во время лечения продемонстрировали шкалы слабости и боли. При этом выявлено значительное снижение данных показателей на фоне гормонотерапии (р<0,05).

Медиана стоимости всего курса гормонального лечения одного больного распространенным раком простаты составила 81а672,00205а075,2 (1083-1а059а358) рублей, медиана стоимости одного месяца гормонотерапии - 6а806,004899,81 (571,16-17а919,00) рублей. Корреляционный анализ не продемонстрировал связи стоимости лечения с продолжительностью жизни больных распространенным раком простаты (rSq lin =0,006, p 0,399).

Сравнительный анализ результатов максимальной андрогенной блокады и монотерапии антиандрогенами

Вид гормонального лечения на частоту регистрации надира ПСА<4 нг/мл не влиял. В группе больных, подвергнутых МАБ, ПСА<4 нг/мл регистрировался в 72,4%, в группе МА - в 53,3% наблюдений (р=0,117).

Вид гормонотерапии (МАБ или МА) достоверного влияния на выживаемость больных распространенным раком простаты не оказывал (р>0,05) (таблица 4).

Таблица 4.

Выживаемость больных раком простаты T2-4N0/+M0/+ в зависимости от вида гормонотерапии.

Выживаемость		Вид гормонотерапии		р
		МАБ (n 96)	Монотерапия антиандрогенами (n 15)
Беспрогрессивная	1 год, %	76,3	86,2	0,406
	Медиана (М)	26,77,2	Не достигнута
Без гормоно- рефрактерности	1 год, %	76,3	77,5	0,409
	Медиана (М)	26,97,3	Не достигнута
Специфическая	1 год, %	90,7	92,9	0,894
	Медиана (М)	42,96,9	Не достигнута
Общая	1 год, %	87,8	73,3	0,457
	Медиана (М)	34,85,2	31,312,1

МАБ - максимальная андрогенная блокада

Осложнения гормонотерапии достоверно чаще регистрировались у пациентов, получавших МАБ, по сравнению больными, которым назначали МА (100% и 60% соответственно, р<0,0001). МАБ была ассоциирована с развитием импотенции во всех случаях, тогда как на фоне МА данное осложнение отметил только 1 (10,0%) пациент (р<0,0001). Также МА предоставляла достоверное преимущество по сравнению с МАБ в отношении приливов (0,0% и 60,4% соответственно, р<0,0001). Частота гинекомастии в группах не различалась. Гепатотоксичность была зарегистрирована только у одного больного, получавшего флутамид в составе МАБ.

Показатели качества жизни, отражающие общее состояние здоровья, функциональной активности и интенсивности симптомов заболевания, до начала и на фоне проведения гормонотерапии не различались между группами пациентов, которым проводились разные виды лечения (р>0,05). МАБ приводила к значимому улучшению общего состояния здоровья по сравнению с состоянием до лечения (79,915,6 и 70,816,7 соответственно, р=0,038). На фоне терапии в данной группе не обнаружено существенных изменений показателей по функциональным шкалам (р>0,05). Зарегистрировано значимое снижение проявлений слабости (с 11,910,4 до 5,74,3, р=0,019) и тенденция к уменьшению интенсивности боли на фоне МАБ (с 18,421,8 до 18,421,8, р=0,080). МА также ассоциирована с достоверным улучшением общего состояния больных распространенным раком простаты (с 65,69,1 до76,313,9, р=0,001). Других статистически значимых изменений показателей по функциональным и симптомным шкалам в группе не зарегистрировано.

Средняя стоимость одного месяца терапии, а также всего курса гормонального лечения в режиме МАБ оказалась достоверно выше, чем при монотерапии антиандрогенами (р<0,05). Не выявлено корреляции между стоимостью одного месяца различных видов гормонотерапии и продолжительностью жизни пациентов (в группе МАБ r=0,026 (р>0,05), МА - r=0,024, (р>0,05)).

Сравнительный анализ результатов постоянной и интермиттирующей гормонотерапии

В группе интермиттирующей терапии медиана числа лечебных циклов составила 42,1 (2-10). Длительность лечебного цикла колебалась от 6,02,3 до 12,03,2 месяца. Время вне лечения составляло, в среднем, 56,58,6% продолжительности цикла гормонотерапии. Зарегистрирован статистически незначимый рост надира ПСА, достигавшегося в каждом последующем лечебном цикле, с 1,3 нг/мл во время первого до 2,7 нг/мл во время четвертого курса эндокринного лечения. 

В группе пациентов, получавших ИГТ, снижение ПСА<4 нг/мл отмечалось значительно чаще, чем при использовании ПГТ (90,9% и 61,3% соответственно, р=0,005). Наиболее вероятным объяснением данному факту служит преобладание среди больных, подвергнутых прерывистому лечению, исходного ПСА<100 нг/мл, что является доказанным фактором благоприятного прогноза снижения маркера.

Отмечено достоверное преимущество беспрогрессивной выживаемости больных, получавших ИГТ, по сравнению с группой пациентов, подвергнутых ПГТ, транслирующееся в увеличение специфической и общей выживаемости (таблица 5).

Таблица 5.

Выживаемость больных раком простаты T2-4N0/+M0/+ в зависимости от режима гормонотерапии.

Выживаемость		Режим гормонотерапии		Р
		Постоянный (n 80)	Интермит-тирующий (n 33)	ОФ	МФ
Беспрогрессивная	1 год, %	69,0	93,6	0,001	0,052
	Медиана (М)	18,04,4	58,08,8
Без гормоно-рефрактерности	1 год, %	69,0	93,6	0,001	0,010
	Медиана (М)	18,04,4	58,08,8
Специфическая	1 год, %	87,1	96,7	<0,0001	0,010
	Медиана (М)	29,84,7	82,90,0
Общая	1 год, %	85,0	90,9	0,001	0,031
	Медиана (М)	25,22,8	57,811,6

ОФ - однофакторный анализ

МФ - многофакторный анализ

Учитывая несопоставимые характеристики групп пациентов,  получавших гормонотерапию в разных режимах, для выявления истинных различий выживаемости проведена стратификация результатов  по принадлежности больных к подгруппам хорошего и плохого прогноза. Соответствующие подгруппы ПГТ (n=16 и n=64 соответственно) и ИГТ (n=12 и n=21 соответственно) оказались сопоставимы по всем признакам, кроме количества больных. Различия общей выживаемости отсутствовали среди пациентов с хорошим прогнозом. В группе плохого прогноза медиана общей выживаемости оказалась достоверно больше среди пациентов, которым проводилась ИГТ, по сравнению с больными, получавшими ПГТ (таблица 6, рисунок 2).

Таблица 6.

Общая выживаемость больных распространенным раком простаты в зависимости от режима гормонотерапии и группы прогноза. 

Группа прогноза	Режим терапии	N	Общая выживаемость		P
			1 год, %	Медиана (М)	ОФ	МФ
Хороший прогноз	Постоянный	16	87,5	39,70,0	>0,05	>0,05
	Интермитирующий	12	83,3	39,91,1
Плохой прогноз	Постоянный	64	81,3	23,51,8	0,001	0,002
	Интермитирующий	21	85,7	82,90,0

ОФ - однофакторный анализ

МФ - многофакторный анализ

Значимых различий частоты осложнений ИГТ и ПГТ не зарегистрировано. Жалобы на импотенцию реже предъявляли пациенты, получавшие прерывистое лечение (за счет восстановления потенции в периоды без терапии) по сравнению с больными группы постоянной аблации (68,2% и 96,2% соответственно, р=0,002). Различий частоты приливов, гинекомастии и гепатотоксичности между группами не отмечено (р>0,05).

Рисунок 2.

Общая выживаемость больных распространенным раком простаты группы плохого прогноза в зависимости от режима гормонотерапии.

Показатели качества жизни, отражающие общее состояние здоровья, функциональной активности и интенсивности симптомов заболевания, до начала и на фоне лечения не различались между группами пациентов, которым проводилась гормонотерапия в разных режимах (р>0,05). ПГТ приводила к значимому улучшению общего состояния здоровья по сравнению с состоянием до лечения (61,817,2 и 76,619,3 соответственно, р=0,035). Существенных изменений показателей по функциональным шкалам на фоне лечения в данной группе не обнаружено (р>0,05). Зарегистрировано значимое снижение проявлений слабости (с 11,812,2 до 7,35,7, р=0,010) и интенсивности боли (с 19,523,3 до 4,913,3, р=0,044) на фоне постоянного лечения. ИГТ также ассоциирована с достоверным улучшением общего состояния больных распространенным раком простаты (с 69,614,5 до 80,78,9, р=0,019). Других статистически значимых изменений показателей по функциональным и симптомным шкалам в группе не зарегистрировано.

Средняя стоимость одного месяца ИГТ ПГТ достоверно не различалась (р=0,830). Средняя стоимость одного года прерывистого лечебного курса оказалась закономерно ниже, чем у лечения в постоянном режиме (50586,7 руб. и 72996,0 руб. соответственно, р<0,0001). Средняя стоимость всего курса интермиттирующей гормонотерапии была больше, чем у лечения в постоянном режиме (р=0,01). Данный парадокс объясняется достоверным преимуществом выживаемости у пациентов, получавших ИГТ, обуславливающим значимо большую длительность лечения в группе.  При равной стоимости терапии за единицу времени цена более длительного курса будет закономерно больше.

Выводы

1. Биохимический эффект гормонотерапии регистрируется у 91,2%, симптоматический - у 95,5% больных распространенным раком предстательной железы. Факторы благоприятного прогноза биохимического эффекта (надир ПСА <4 нг/мл): исходный ПСА<100 нг/мл (р=0,015) и отсутствие регионарных и/или отдаленных метастазов  (р=0,019).

2. Пятилетняя общая, специфическая и беспрогрессивная выживаемость больных распространенным раком предстательной железы, получающих гормонотерапию, составляют 26,0%, 39,3% и 31,8% соответственно. Факторы благоприятного прогноза общей выживаемости: отсутствие боли в костях (р=0,043), категория сТ<Т4 (р=0,029), категория М0 (р=0,020) и надир ПСА<4 нг/мл (<0,0001); отмечается тенденция к увеличению общей выживаемости при исходном ПСА<100 нг/мл (р=0,057).

3. Выделено две группы прогноза общей выживаемости у больных распространенным раком простаты, получающих гормонотерапию: 1. хороший прогноз - нет боли в костях, ПСА<100 нг/мл, сТ<T4 и М0; 2. плохой прогноз - боль в костях и/или ПСА100 нг/мл и/или сТ4 и/или М1. Разница общей выживаемости между группами достоверна (медиана в группе хорошего прогноза - 39,83,9, плохого прогноза - 29,84,2 месяца, р=0,048).

4. Гормонотерапия распространенного рака простаты переносится удовлетворительно. Частота ее побочных эффектов составляет 94,7%. Интенсивность проявлений токсичности низкая, частота отмены лечения из-за побочных эффектов - 0%.

5. Гормонотерапия распространенного рака простаты приводит к достоверному улучшению общего состояния здоровья и качества жизни (р=0,002),  снижению интенсивности болевого синдрома (р=0,028) и уменьшению слабости (р=0,007).

Практические рекомендации

1. Всем больным местно-распространенным раком простаты, не являющимся кандидатами для радикального лечения, и пациентам, страдающим диссеминированным раком простаты показано проведение гормонотерапии.

2. Для оценки эффективности и своевременной коррекции тактики лечения распространенного рака простаты до и на фоне проведения гормонотерапии необходимо регулярное получение информации о субъективных симптомах заболевания, ПСА и степени распространенности опухолевого процесса.

3. Использование интермиттирующего режима гормонотерапии при распространенном раке предстательной железы оправдано и экономически целесообразно. Критериями для прекращения лечения могут являться снижение ПСА до концентрации <4 нг/мл или на 90% от исходного уровня маркера; критериями для возобновления лечения - повышение ПСА до 20 нг/мл или на 90% по сравнению с достигнутым надиром. 

4. Во время проведения гормонотерапии больным распространенным раком предстательной железы необходима регистрация проявлений токсичности и оценка степени ее выраженности. Это позволяет осуществлять своевременную коррекцию лечебной тактики и избежать серьезных осложнений, угрожающих жизни.

Список научных работ, опубликованных в журналах,

рекомендованных ВАК РФ

1. Бабаев, Э.Р. Влияние гормонотерапии на качество жизни больных распространенным раком предстательной железы / Бабаев Э.Р., Матвеев В.Б., Волкова М.И. // Вестник РНЦРР. 2011. - № 11.
2. Бабаев, Э.Р. Сравнительный анализ результатов постоянной и интермиттирующей  гормонотерапии распространенного рака предстательной железы / Бабаев Э.Р., Матвеев В.Б., Волкова М.И. // Журнал Онкоурология. 2011. - № 1. - С. 51-56.
3. Бабаев, Э.Р. Факторы прогноза выживаемости больных распространенным раком  предстательной железы, получающих гормонотерапию // Бабаев Э.Р., Матвеев В.Б., Волкова М.И./ Журнал Онкоурология. 2011. - № 2. - С. 79-84.

Опубликованные научные работы

4. Бабаев, Э.Р. Факторы прогноза выживаемости больных распространенным раком  предстательной железы, получающих гормонотерапию / Бабаев Э.Р., Матвеев В.Б., Волкова М.И. / Материалы VI конгресса Российского общества онкоурологов // 5-7 октября 2011 г., Москва. - С.52
5. Бабаев, Э.Р. Сравнительный анализ результатов постоянной и интермиттирующей гормонотерапии распространенного рака предстательной железы / Бабаев Э.Р., Матвеев В.Б., Волкова М.И. Материалы VI конгресса Российского общества онкоурологов // 5-7 октября 2011 г., Москва.  С. 53
6. Бабаев, Э.Р. Влияние гормонотерапии на качество жизни больных распространенным раком предстательной железы / Бабаев Э.Р., Матвеев В.Б., Волкова М.И. // Материалы VI конгресса Российского общества онкоурологов / 5-7 октября 2011 г., Москва. - С.53 
7. Сергева, Н.С., Русаков И.Г., Мишунина М.П., Маршутина Н.В., Стороженко И.В., Ахмедова С.А., Алексеев Б.Я., Бабаев Э.Р. / Роль простат-специфического антигена в диагностике и мониторинге больных раком предстательной железы // Пособие для врачей. Москва.2000. - 18 с.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине