Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
ЗАГИДУЛЛИН АЛЬБЕРТ АЛИКОВИЧ
СИНТЕЗ МОНО- И ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ КАРБОКСИЛИРОВАНИЕМ ЛИТИЙАРИЛМЕТАНОВ И 1-ГАЛОГЕН-1-ЛИТИЙЦИКЛОПРОПАНОВ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Уфа-2012
Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Уфимский государственный нефтяной технический университет.
Научный руководитель доктор химических наук, профессор Зорин Владимир Викторович.
Официальные оппоненты: Кузнецов Валерий Владимирович доктор химических наук, профессор кафедры физики Уфимского государственного авиационного технического университета Ермолаева Надежда Александровна кандидат химических наук, младший научный сотрудник Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук Ведущая организация ФГБОУ ВПО Башкирский государственный университет
Защита состоится л20 декабря 2012 года в 16 ч на заседании диссертационного совета Д 212.289.01 при ФГБОУ ВПО Уфимский государственный нефтяной технический университет по адресу: 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО Уфимский государственный нефтяной технический университет.
Автореферат диссертации разослан л20 ноября 2012 года.
Ученый секретарь диссертационного совета Сыркин А. М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Литийорагнические соединения, получаемые из различных классов органических соединений под действием металлирующих агентов, являются доступными промежуточными продуктами в синтезе практически важных соединений.
Реакции нуклеофильного замещения, присоединения по кратным C=C-, C=N-, C=Oсвязям и др., протекающие с их участием лежат в основе построения углеродных скелетов сложных органических соединений. В литературе описаны методы синтеза моно- и дикарбоновых кислот, базирующиеся на различных реакциях литиевых карбанионов (карбоксилирование, окисление, нуклеофильное замещение, окислительное сочетание). Особое место среди них занимает реакция карбоксилирования, которая имеет высокий синтетический потенциал и широко применяется для фиксирования металлорганических соединений, в том числе литийорганических.
Несмотря на имеющиеся литературные данные по карбоксилированию карбанионов, генерируемых из арилзамещенных метанов, их синтетические возможности раскрыты недостаточно полно. Перспективным методом синтеза 1галогенциклопропанкарбоновых кислот является карбоксилирование соответствующих 1-галоген-1-литийциклопропанов, получаемых на основе доступных 1,1дигалогенциклопропанов. Однако в литературе приведено лишь несколько примеров синтеза карбоновых кислот на основе 1-галоген-1-литийциклопропанов. При этом отсутствуют сведения о влиянии их строения на реакционную способность и выходы целевых продуктов, а также влиянии различных факторов на их стабильность и селективность протекания реакции. Недостаточно исследованы стереохимические аспекты образования 2-замещенных 1-галогенциклопропанкарбоновых кислот на основе 1,1-дигалогенциклопропанов.
В связи с этим исследование реакционной способности арилметанов и 1,1дигалогенциклопропанов, а также карбанионов, получаемых на их основе с целью создания эффективных методов синтеза арилзамещенных моно- и дикарбоновых и 1галогенциклопропанкарбоновых кислот является актуальной задачей и перспективным направлением научных исследований.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР УГНТУ Разработка перспективных методов синтеза би- и полифункциональных органических соединений на основе фундаментальных исследований свойств новых реагентов, катализаторов и нетрадиционных методов интенсификации химических реакций (номер государственной регистрации НИР: 01.2.006 07784) и в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР УГНТУ Направленный органический и металлоорганический синтез функциональных гетероорганических соединений с использованием металлокомплексных, ферментных, нанокаталитических систем и физических воздействий (номер государственной регистрации НИР: И110930152809).
Целью работы является создание методов синтеза моно- и дикарбоновых арилзамещенных и -галогенциклопропанкарбоновых кислот карбоксилированием литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов углекислым газом.
Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи:
- изучение возможности синтеза арилуксусных и арилмалоновых кислот карбоксилированием бензиллития и его производных углекислым газом;
- поиск условий селективного образования арилмалоновых кислот при карбоксилировании бензиллития и его производных углекислым газом;
- разработка эффективных методов синтеза 2-замещенных галогенциклопропанкарбоновых кислот путем карбоксилирования 1-галоген-1литийциклопропанов;
- исследование стереоселективности образования 2-замещенных 1галогенциклопропанкарбоновых кислот при карбоксилировании 2-алкил(фенил)-1галоген-1-литийциклопропанов;
- изучение факторов, влияющих на реакционную способность 1,1дигалогенциклопропанов и выходы продуктов карбоксилирования карбанионов, полученных на их основе.
Научная новизна. Научно обоснованы эффективные методы синтеза моно- и дикарбоновых арилзамещенных и -галогенциклопропанкарбоновых кислот карбоксилированием литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов углекислым газом.
Впервые установлено, что при взаимодействии углекислого газа с литийарилметанами в отличие от твердой углекислоты образуются смеси арилуксусных и арилмалоновых кислот. Образование последних связано с переметаллированием продуктов карбоксилирования и декарбоксилированием солей арилметантрикарбоновых кислот. Селективность образования арилуксусных и арилмалоновых кислот зависит от температуры реакционной смеси и скорости подачи углекислого газа. Найдено, что при медленном прибавлении углекислого газа при 20С селективно образуются арилуксусные кислоты, а с повышением температуры до 35С в тех же условиях - арилмалоновые.
Найдено, что карбоксилирование 2-замещенных 1-литий-1-хлорциклопропанов, генерируемых из 2-замещенных гем-дихлорциклопропанов под действием бутиллития в ТГФ, углекислым газом протекает стереоселективно с преимущественным образованием транс-изомеров 2-алкил(фенил)-1-хлорциклопропанкарбоновых кислот. Показано, что стереоселективность реакции возрастает при переходе от 2-фенил- к 2 алкилзамещенным дихлорциклопропанам. В отличие от 2-замещенных 1-литий-1хлорциклопропанов при карбоксилировании 2-замещенных 1-бром-1литийциклопропанов, генерируемых в обменной реакции 2-замещенных гемдибромциклопропанов с бутиллитием в ТГФ, стереоспецифично образуются транс-2алкил(фенил)-1-бромциклопропанкарбоновые кислоты.
Впервые установлено, что реакционная способность 2-замещенных гемдибромциклопропанов в реакции обмена галогена на литий с бутиллитием выше активности соответствующих дихлорзамещенных аналогов, причем разница в активности дихлорциклопропанов и дибромциклопропанов возрастает при переходе от 2-фенил- к 2-алкилзамещенным 1,1-дигалогенциклопропанам.
Найдено, что активность 2-замещенных гем-дигалогенциклопропанов в обменной реакции с бутиллитием увеличивается с ростом длины алкильного заместителя во втором положении циклопропильного кольца, а 2-фенилзамещенные 1,1дигалогенциклопропаны активнее 2-алкилзамещенных аналогов, при этом разница в реакционной способности наиболее выражена в ряду дихлорциклопропанов.
Впервые показано, что выходы -галогенциклопропанкарбоновых кислот, образующихся при карбоксилировании 1-галоген-1-литийциклопропанов, зависят от устойчивости последних, которая определяет вклад побочной реакции - их мономолекулярного расщепления в карбены.
Впервые установлен солевой эффект стабилизации 1-галоген-1литийциклопропанов под действием хлорида лития. Показано, что величина солевого эффекта определяется степенью дисперсности соли. Наиболее высокие солевой эффект и выходы целевых продуктов наблюдаются при использовании хлорида лития, полученного in situ.
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза практически ценных арилуксусных, арилмалоновых и -галогенциклопропанкарбоновых кислот на основе реакций карбоксилирования литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов, генерируемых из доступных арилметанов и гем-дигалогенциклопропанов. Полученные арилмалоновые кислоты являются предшественниками фармакозначимых соединений группы барбитуратов, -галогенциклопропанкарбоновые кислоты - аналогами природных пиретринов (пиретроидов).
Для ряда полученных соединений обнаружена бактерицидная активность.
Испытания проводились на кафедре биохимии и технологии микробиологических производств Уфимского государственного нефтяного технического университета.
Результаты научных исследований используются в лабораторном практикуме магистрантами направления 240700 Биотехнология Уфимского государственного нефтяного технического университета по дисциплинам: Методологические основы исследований в биотехнологии, Технологии био- и органического синтеза лекарственных препаратов, Технологии био- и органического синтеза средств защиты растений.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях и семинарах: Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья (Уфа, 2010); Международной научнопрактической конференции Инновационные технологии в производстве, науке и образовании (Грозный, 2010); VIII Республиканской конференции молодых ученых Научное и экологическое обеспечение современных технологий (Уфа, 2011);
Международной научно-технической конференции Реактив-2011, (Уфа, 2011); IV Всерос. науч. конф. Теория и практика массообменных процессов химической технологии Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования, и тезисы докладов.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, научных выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 9 рисунков и 11 таблиц. Список литературы включает 1наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Функционально-замещенные карбоновые кислоты являются практически важными продуктами, поскольку обладают совокупностью ценных свойств: проявляют широкий спектр биологической активности, являются предшественниками многих биоактивных соединений, в том числе природных и др. Вследствие этого создание удобных и эффективных методов их синтеза из доступного сырья является актуальной задачей.
В данной работе нами с целью создания методов синтеза функциональнозамещенных моно- и дикарбоновых кислот исследованы реакции карбоксилирования карбанионов, генерируемых из доступных арилметанов и 2-замещенных 1,1дигалогенциклопропанов, углекислым газом.
1 Синтез арилуксусных и арилмалоновых кислот карбоксилированием бензиллития и его производных Известно, что взаимодействие бензиллития, полученного металлированием толуола н-бутиллитием в присутствии трет-бутилата калия при 20оС, с размельченной углекислотой, приводит к селективному образованию фенилуксусной кислоты.
Нами установлено, что направление протекания этой реакции зависит от условий. С целью изучения е синтетического потенциала в настоящем разделе исследовано карбоксилирование бензиллития (1a) и его производных (2a-4a) непосредственно углекислым газом, а также зависимость характера образующихся продуктов от условий проведения реакции.
Установлено, что взаимодействие бензиллития (1a), 4-метилбензиллития (2a), 3,5-диметилбензиллития (3a), 2,4,5-триметилбензиллития (4a), полученных металлированием толуола (1), п-ксилола (2), 1,3,5-триметилбензола (3), 1,2,4,5тетраметилбензола (4) соответственно н-бутиллитием (5) в присутствии третбутилата калия (6) в атмосфере аргона, с осушенным углекислым газом при температуре 20-35С и последующая обработка реакционных смесей раствором соляной кислоты во всех случаях приводят к образованию смесей соответствующих фенил(арил)уксусных (7-10) и фенил(арил)малоновых (11-14) кислот с общим выходом от 40 до 60% в соотношении равном 1.5:15:1 (таблица 1).
С целью определения пути протекания реакции был исследован состав промежуточно образующихся солей (15-26) до их перевода в соответствующие кислоты. После отгонки растворителя из реакционной смеси карбоксилирования до е обработки раствором соляной кислоты были выделены соли карбоновых кислот (1526). При их исследовании в D2O методом ядерного магнитного резонанса 13С во всех случаях помимо сигналов вторичных бензильных атомов углерода (40Е50 м. д.) были обнаружены сигналы в области 64Е67 м. д., соответствующие четвертичному бензильному атому углерода. При этом сигнал третичного бензильного атома углерода, соответствующего соли замещенной малоновой кислоты обнаружен лишь в случае карбоксилирования бензиллития (1a).
С учетом полученных данных о составе промежуточных соединений образование конечных продуктов реакции можно представить следующей схемой:
C4H9Li + ButOK COCOArCH3 ArCHLi+ ArCH2COO-Li+ +(1a-4a) Li+CH(Ar)COO-Li+ - (1-4) 1-4 1a-4a 15-15a-18a COArCH(COO- Li+)2 + (1a-4a) Li+C(Ar)(COO- Li+)2 ArC(COO- Li+)- (1-4) 19-19a-22a 23- + n H+ ArCH3-n(COO- Li+)n ArCH3-n(COOH)n - n Li+ 15-22 7-+ 3 H+ ArC(COO- Li+)3 ArCH(COOH)- 3 Li+ 23-11-- COn=1 (15-18, 7-10), 2 (19-22, 11-14) Ar=C6H5 (1, 1a, 7, 11, 15, 19, 19a, 23;
Ar=4-CH3C6H4 (2, 2a, 8, 12, 16, 20, 20a, 24);
Ar=3,5-(CH3)2C6H3 (3, 3a, 9, 13, 17, 21, 21a, 25);
Ar=2,4,5-(CH3)3C6H2 (4, 4a, 10, 14, 18, 22, 22a, 26).
Образующиеся в ходе карбоксилирования соли фенил(арил)уксусных кислот (15-18) (их рКа оценочно составляет 20Е24) металлируются непрореагировавшим Таблица 1 - Состав продуктов карбоксилирования бензиллития и его замещенных производных углекислым газом t=20-35 С, аргон.
Соотношение Продукты Суммарный моно- и Субстрат выход дикарбоновых А Б (А+Б), % кислот (А/Б) HOOC COOH COOH 41 1.7:(1) (7) (11) COOH HOOC COOH 60 1.5:(2) (8) (12) HOOC COOH COOH 48 5:(3) (9) (13) COOH HOOC COOH 46 4:(4) (10) (14) остаточным бензиллитием (1a) (или его замещенными производными (2a-4a) (рКа35). Возникающие при этом енолят-анионы фенил(арил)ацетатов (15a-18a) карбоксилируются углекислым газом до солей фенил(арил)малоновых кислот (1922). Поскольку рКа полученных солей значительно меньше рКа исходных толуола (или его замещенных производных) и фенил(арил)ацетатов (15-18), очевидно, что соли образовавшихся дикарбоновых кислот (19-22) подвергаются повторному переметаллированию с образованием енолятов фенил(арил)малонатов (19a-22a), которые в условиях реакции также карбокслируются углекислым газом с образованием солей фенил(арил)метантрикарбоновых кислот (23-26).
По-видимому, при действии раствора соляной кислоты на соли трикарбоновых кислот (23-26) протекает их декарбоксилирование до солей соответствующих фенил(арил)малоновых кислот (19-22), в связи с чем в продуктах реакций трикарбоновые кислоты отсутствуют. При этом практически полное отсутствие солей дикарбоновых кислот (19-22) в реакционных смесях карбоксилирования указывает на то, что они более активно металлируются в условиях реакции, чем соли фенил(арил)уксусных кислот (15-18) практически полностью переходят в еноляты (19a-22a) и в дальнейшем в соли фенил(арил)метантрикарбоновых кислот (23-26).
Выход и селективность образования продуктов зависят от скорости подачи углекислого газа. Можно предположить, что при медленной подаче CO2 реакции переметаллирования будут протекать более полно. Однако, установлено, что при медленном продувании углекислого газа через раствор бензиллития или его производных при 20С напротив возрастает селективность образования арилуксусных кислот. Полученный результат показывает, что в этих условиях реакция карбоксилирования протекает достаточно быстро, а переметаллирование - неэффективно.
Увеличение температуры до 35С при проведении реакции в условиях медленного прибавления углекислого газа напротив приводит к селективному образованию арилмалоновых кислоты. По-видимому, энергия активации реакции переметаллирования заметно выше энергии активации реакции карбоксилирования литийарилметанов и с ростом температуры скорость переметаллирования увеличивается быстрее, чем скорость присоединения к CO2. Так, при продувании сухого углекислого газ через растворы бензиллития (или 4-метилбензиллития) в течение 12 часов при температуре 35С и последующем подкислении водной вытяжки реакционной смеси до рН 3-5 образуются соответственно фенилмалоновая (или 4-метилфенилмалоновая) кислоты, практически не загрязненные монокарбоновыми кислотами (7, 8) с выходами 65 и 63%.
Таким образом, показано, что в отличие от измельченной углекислоты при взаимодействии углекислого газа с литийарилметанами образуется смесь арилуксусных и арилмалоновых кислот. Найдены условия, позволяющие селективно получать арилуксусные и арилмалоновые кислоты. Показано, что в ходе реакции образуются соли арилметантрикарбоновых кислот, которые при обработке реакционной смеси раствором соляной кислоты декарбоксилируются до арилмалоновых кислот.
2 Синтез -галогенциклопропанкарбоновых кислот Известно, что гем-дигалогенциклопропаны под действием бутиллития образуют 1-галоген-1-литийциклопропаны. Карбоксилирование последних углекислым газом приводит к образованию -галогенциклопропанкарбоновых кислот. Исходные гем-дигалогенциклопропаны доступны и легко образуются в реакциях циклоприсоединения дигалогенкарбенов к олефинам. Несмотря на привлекательность такого синтеза -галогенциклопропанкарбоновых кислот, в известных нам источниках имеется всего несколько примеров подобных превращений. В связи с этим в настоящем разделе нами изучено влияние строения исходных гем-дигалогенциклопропанов на выходы и стереоселективность образования целевых продуктов.
По реакции Макоши на основе стирола (27), гексена-1 (28), гептена-1 (29), нонена-1 (30) были синтезированы соответствующие гем-дигалогенциклопропаны (31-38):
CHX3 R R NaOH ТЭБАХ X X 27-30 31-R=Ph (27, 31, 35), C4H9 (28, 32, 36), C5H11 (29, 33, 37), C7H15 (30, 34, 38) X=Cl (31-34), Br (35-38) Установлено, что при взаимодействии гем-дигалогенциклопропанов (31-38) с н-бутиллитием в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при температуре -75 - -60 оС в течение 10-15 минут и последующем пропускании через реакционную смесь о осушенного углекислого газа при -75 С в течение 2 часов образуются соответствующие -хлорциклопропанкарбоновые (39-42) или бромциклопропанкарбоновые кислоты (43-46) с выходами от 35% до 56%.
Образование продуктов (39-46) можно представить следующей схемой:
R R COBuLi X X X Li 31-31a-38a R R H+ O O X X OLi OH 31b-38b 39-R=Ph (31, 35, 31a, 35a, 31b, 35b, 39, 43), C4H9 (32, 36, 32a, 36a, 32b, 36b, 40, 44), C5H11 (33, 37, 33a, 37a, 33b, 37b, 41, 45), C7H15 (34, 38, 34a, 38a, 34b, 38b, 42, 46) X=Cl (31-34, 31a-34a, 31b-34b, 39-42), Br (35-38, 35a-38a, 35b-38b, 43-46) 2-Фенил-1-гем-дигалогенциклопропаны (31, 35) или 2-алкил-1-гемдигалогенциклопропаны (32-34, 36-38) вступают в реакцию обмена с бутиллитием, в ходе которой образуются 2-замещенные 1-галоген-1-литийциклопропаны (31a-38a).
Последующая реакция литийорганических соединений (31a-38a) с углекислым газом приводит к солям циклопропанкарбоновых кислот (31b-38b), которые под действием HCl переходят в соответствующие кислоты (39-46) с выходами 30-56% (таблица 2).
В результате ЯМР-спектроскопического, хроматомасс-спектрометрического и хроматографического исследований образующихся продуктов установлено, что в случае гем-дихлорциклопропанов (31-34) реакция протекает стереоселективно и 2алкил(фенил)-1-хлорциклопропанкарбоновые кислоты (39-42) представляют собой смеси цис- и транс-изомеров (39a-42a, 39b-42b) в соотношении цис:транс 1:21:43.
В случае гем-дибромциклопропанов (35-38) реакция протекает стереоспецифично с образованием одного изомера бромциклопропанкарбоновых кислот (43-46).
Отнесение преимущественно образующегося изомера к транс-конфигурации (по положению заместителя относительно галогена) было сделано на основании спектральных (ЯМР) характеристик цис- и транс-изомеров 2-фенил-1хлорциклопропанкарбоновой кислоты (39a, 39b). Вследствие ничтожно малых выходов цис-2-алкил--хлорциклопрпанкарбоновых кислот (40-42) не удалось сопоставить спектральные характеристики их цис- и транс-изомеров.
Преобладающие продукты в этих случаях также были отнесены к трансконфигурации (таблица 3). Из анализа литературных данных, касающихся замещения галогена в 2-замещенных гем-дигалогенциклопропанах следует, что преимущественно образуются транс-изомеры.
Таблица 2 - Выходы продуктов карбоксилирования 2алкил(фенил)-1-галоген-1-литийциклопропанов углекислым газом t=-78C, растворитель - ТГФ, аргон, н-бутиллитий, 10-15 мин; углекислый газ, осушенный серной кислотой, 3 ч.
-Галогенциклопропанкарбоновая Выход, 1-Гем-дигалогенциклопропан кислота % Cl COOH Cl Cl (31) (39) Br COOH Br Br (35) (43) Cl COOH Cl Cl (32) (40) Br COOH Br Br (36) (44) Cl COOH Cl Cl (33) (41) Br COOH Br Br (37) (45) Cl COOH Cl Cl (34) (42) Br COOH Br Br (38) (46) В отличие от 2-алкил-1,1-дихлорциклопропанов в случае 2-фенил-1,1дихлорциклопропана реакция протекает с меньшей стереоселективностью. Повидимому, стереоселективное протекание реакции связано с различной реакционной способностью двух атомов хлора, обусловленной влиянием заместителя во втором положении циклопропанового кольца.
Таблица 3 - Соотношение цис- и транс-изомеров галогенциклопропанкарбоновых кислот, полученных при карбоксилировании 2-замещенных 1-галоген-1-литийциклопропанов t=-78C, растворитель - ТГФ, аргон, н-бутиллитий, 15 мин; углекислый газ, осушенный серной кислотой, 3 ч.
-Галогенциклопропанкарбоновая кислота Соотно1-Гемшение дигалогенцик цис-изомер транс-изомер изомеров лопропан цис:транс H H Ph H Ph Cl Cl 1:H H Ph H Cl Cl COOH COOH (31) (39a) (39b) H H C4H9 H C4HCl Cl 1:H H C4H9 H Cl Cl COOH COOH (32) (40a) (40b) H H C5H11 H C5HCl Cl 1:H H C5H11 H Cl Cl COOH COOH (33) (41a) (41b) H H C7H15 H C7HCl Cl 1:H H C7H15 H Cl Cl COOH COOH (34) (42a) (42b) В целом из сопоставления выходов -галогенциклопропанкарбоновых кислот следует, что природа галогена мало влияет на выход кислот, однако обнаруживается некоторая тенденция к снижению выхода при переходе от -хлор- к бромциклопропанкарбоновым кислотам (таблица 2). По-видимому, 1-бром-1литийциклопропаны менее стабильны по сравнению с 1-хлор-1литийциклопропанами и легче подвергаются мономолекулярному распаду с образованием карбенов. Полученные результаты показывают, что выходы галогенциклопропанкарбоновых кислот снижаются с увеличением длины алкильного заместителя во втором положении циклопропанового кольца (таблица 2).
Таким образом, показана возможность синтеза галогенциклопропанкарбоновых кислот с алкильными и фенильным заместителями во втором положении циклопропанового кольца как на основе гемдибромциклопропанов, так и на основе гем-дихлорциклопропанов.
Полученные хлорзамещенные кислоты образуются преимущественно в трансконфигурации. 2-Замщенные гем-дибромциклопропаны под действием н-бутиллития в исследованных условиях стереоспецифично образуют карбеноиды в трансоидной форме, и при последующем их карбоксилировании углекислым газом - транс-2замещенные -бромциклопропанкарбоновые кислоты. Стереоселективность образования транс-изомеров уменьшается при переходе от 2-алкил- к 2фенилзамещенным гем-дихлорциклопропанам.
Из сопоставления выходов продуктов реакции карбоксилирования следует, что карбеноиды, образующиеся из 2-алкил-1,1-дигалогенциклопропанов несколько менее стабильны, чем из 2-фенил-1,1-дигалогенциклопропанов, что обуславливает более высокие выходы циклопропанкарбоновых кислот в последнем случае (таблица 2).
3 Исследование относительной реакционной способности гем-дихлор- и гем-дибромциклопропанов в реакции с н-бутиллитием Как отмечалось выше, выходы -бромциклопропанкарбоновых и хлорциклопропанкарбоновых кислот мало зависят от природы галогена, хотя обнаруживается некоторая тенденция снижения выходов циклопропанкарбоновых кислот при переходе от гем-дихлорциклопропанов к гем-дибромциклопропанам. В связи с этим и с целью определения связи строения исходных соединений с их реакционной способностью нами была исследована относительная активность гемдигалогенциклопропанов в реакции обмена атома галогена на литий с образованием синтетически ценных карбеноидов (31a-38a):
R R BuLi ТГФ X Li X X -78oC 31-31a-38a Для фиксирования полученных карбеноидов (31a-38a) использовали реакцию их протонирования водой:
R R H2O ТГФ X X Li H -78oC 47-31a-38a При изучении относительной реакционной способности нами был использован метод конкурирующих реакций. 1-Галоген-1-литийциклопропан, образующийся в обменной реакции н-бутиллития с 2-замещенным 1,1-дигалогенциклопропаном далее расходуется по двум направлениям: в реакции мономолекулярного расщепления в карбен, который в отсутствии этиленовых углеводородов способен стабилизироваться за счет димеризации, и в бимолекулярной реакции карбоксилирования под действием СО2 (или протонирования под действием Н2О). В связи с этим при использовании метода конкурирующих реакций в данном случае предпочтительным является определение изменения концентраций исходных соединений, а не прироста конечных продуктов:
R H2O X Li R R ТГФ -LiX 31a-38a -78oC C..
X H Нами были исследованы относительные константы скоростей реакции обмена галогена на литий в конкурирующих парах соответствующих 2-замещенных гемдихлорциклопропанов (31-34) и гем-дибромциклопропанов (35-38):
R R ka BuLi BuBr + + ТГФ Br Li Br Br -78oC 35a-38a 35-R R kb BuLi BuCl + + ТГФ Cl Li Cl Cl -78oC 31a-34a 31-R=Ph (31, 35, 31a, 35a), C4H9 (32, 36, 32a, 36a), C5H11 (33, 37, 33a, 37a), C7H15 (34, 38, 34a, 38a).
Отношение ka/kb рассчитывали по уравнению (1):
[A]0 ka ln[A] , (1) kb ln[B] [B]0 где ka - константа скорости реакции обмена брома на литий в замещенном гемдибромциклопропане, kb - константа скорости реакции обмена хлора на литий в замещенном гем-дихлорциклопропане, [A]0 - начальная концентрация 2-замещенного 1,1-дибромциклопропана, [A] - текущая концентрация 2-замещенного 1,1дибромциклопропана в момент времени , [B]0 - начальная концентрация 2замещенного 1,1-дихлорциклопропана, [B] - текущая концентрация 2-замещенного 1,1-дихлорциклопропана в момент времени .
За текущими концентрациями конкурирующих субстратов [A] и [B] следили хроматографически с испльзованием метода внутреннего стандарта. Измерение величин [A] и [B] на различных степенях превращения использовали для расчета параметра ka/kb, характеризующего относительную реакционную способность конкурирующих субстратов (таблица 4).
Таблица 4 - Отношение констант скоростей реакций обмена галогена на литий в гем-дихлор- и гем-дибромциклопропанах под действием нбутиллития t=-78C, растворитель - ТГФ, аргон, н-бутиллитий, 10 мин; H2O, 5 мин.
2-Замещенный 1,1- 2-Замещенный 1,1ka/kb дибромциклопропан дихлорциклопропан >1Br Cl Br Cl (36) (32) >1Br Cl Br Cl (37) (33) Br Cl Br Cl (38) (34) 8,Br Cl Br Cl (35) (31) Из анализа полученных результатов видно, что константы скоростей обмена галогена на литий в 2-алкил-1,1-дибромциклопропанах при взаимодействии с нбутиллитием на 1-2 порядка превышают константы скоростей реакции аналогичных 1,1-дихлорзамещенных циклопропанов. При этом с увеличением длины алкильного заместителя во втором положении циклопропанового кольца разница в реакционной способности дихлор- и дибромциклопропанов уменьшается, а при переходе к 2фенилзамещенным-1-гем-дигалогенциклопропанам разница в их активности снижается до ka/kb=8.6 (таблица 4). По-видимому, это связано с дополнительной активацией галогена фенильным заместителем вне зависимости от его природы, и наибольший эффект активации проявляется у менее реакционноспособного хлора по сравнению с бромом (таблица 4).
Были изучены относительные константы скоростей реакции обмена хлора на литий в ряду различных 2-алкил- и 2-фенилзамещенных гем-дихлорциклопропанов:
R R ki BuLi BuCl + + ТГФ Cl Li Cl Cl -78oC 34a-34a 32-Ph Ph kBuLi BuCl + + ТГФ Cl Li Cl Cl -78oC 31a R=C4H9 (32, 32a), C5H11 (33, 33a), C7H15 (34, 34a).
В качестве объекта сравнения в этом ряду соединений (31-34) был выбран 1фенил-2-гем-дихлорциклопропан (31), а отношение ki/k31, определенное по уравнению (2), являлось мерой относительной реакционной способности.
i ln[B] [B]i ki 0 , 31 (2) k31 ln[B] [B]31 0 где ki - константа скорост обмена хлора на литий в алкилзамещенном гемдихлорциклопропане (32-34), k31 - константа скорост обмена хлора на литий в 1фенил-2,2-дихлорциклопропане (31), [B]0i - начальная концентрация 2алкилзамещенного 1,1-дихлорциклопропана (32-34), [B]i - текущая концентрация 2алкилзамещенного 1,1-дихлорциклопропана в момент времени (32-34), [B]031 - начальная концентрация 2-фенил-1,1-дихлорциклопропана (31), [B]31 - текущая концентрация 2-фенил-1,1-дихлорциклопропана (31) в момент времени .
Текущие концентрации конкурирующих субстратов [B]i и [B]31 определяли хроматографически с испльзованием метода внутреннего стандарта. Измерение величин [B]i и [B]31 на различных степенях превращения использовали для расчета относительной реакционной способности ki/k31 (таблица 5).
Полученные результаты показывают, что относительная активность 1,1дихлорциклопропанов в реакции с н-бутиллитием увеличивается с ростом длины алкильного заместителя во втором положении циклопропанового кольца. Фенильный заместитель существенно увеличивает реакционную способность 1,1дихлорциклопропана.
Таблица 5 - Относительные константы скоростей обмена хлора на литий в гем-дихлорциклопропанах под действием нбутиллития t=-78C, растворитель - ТГФ, аргон, н-бутиллитий 10 мин;
H2O, 5 мин.
2-Замещенный 1,1-дихлорциклопропан ki/kCl Cl (31) 0.Cl Cl (34) 0.Cl Cl (33) 0.Cl Cl (32) Аналогично при исследовании реакционной способности в ряду 2-замещенных гем-дибромциклопропанов (35-38) в реакции с н-бутиллитием по отношению к 2фенил-1,1-дибромциклопропану получены относительные константы скоростей реакции обмена брома на литий (ki/k35):
R R ki BuLi BuBr + + ТГФ Br Br Br Li -78oC 36a-38a 36-Ph Ph kBuLi BuBr + + ТГФ Br Li Br Br -78oC 35a R=C4H9 (36, 36a), C5H11 (37, 37a), C7H15 (38, 38a).
Как и в случае реакции обмена хлора на литий, в ряду 2-замещенных 1,1дибромциклопропанов относительная активность соединений (35-38) в реакции с нбутиллитием возрастает по мере увеличения длины алкильного заместителя во втором положении циклопропанового кольца (таблица 6). Однако разница в реакционной способности дибромциклопропанов менее выражена по сравнению с изменением активности в ряду дихлорциклопропанов. Вероятно, это связано с большей подвижностью брома по сравнению с хлором, и влияние природы заместителя циклопропанового кольца в этом случае становится менее существенным.
Таблица 6 - Относительные константы скоростей обмена брома на литий в гем-дибромциклопропанах под действием нбутиллития t=-78C, растворитель - ТГФ, аргон, н-бутиллитий 10 мин; H2O, 5 мин.
2-Замещенный 1,1-дибромциклопропан ki/kBr Br (35) 0.Br Br (38) 0.Br Br (37) Таким образом, показано, что 2-замещенные 1,1-дибромциклопропаны обладают большей активностью в реакции с н-бутиллитием, чем соответствующие 2замещенные дихлорциклопропаны. При переходе от 2-алкилзамещенных 1-гемдигалогенциклопропанов к 2-фенилзамещенным разница в реакционной способности между дихлорциклопропанами и дибромциклопропанами уменьшается. С увеличением длины алкильного заместителя реакционная способность гемдигалогенциклопропанов в исследованной реакции увеличивается.
4 Солевой эффект стабилизации 1-галоген-1-литийциклопропанов, генерируемых из 1,1-дихлор- и 1,1-дибромциклопропанов под действием н-бутиллития Известно, что хлориды и бромиды лития способны стабилизировать галогенлитийорганические соединения (карбеноиды). В молекуле карбеноида существует внутримолекулярное взаимодействие между галогеном и литием, которое является причиной нестабильности литиевых -галогенидов и их легкого превращения в карбены. Стабилизирующее действие солей лития осуществляется за счет кислотности Льюиса добавленной соли. Катион соли ассоциируется с галогеном карбеноида. Благодаря этому внутримолекулярная координация металл - галоген нарушается:
Hlg...Li Hlg' Hlg C LiHlg' C + Li Li Стабильность 2-замещенных 1-галоген-1-литийциклопропанов влияет на вклад реакции мономолекулярного расщепления и следовательно выход продуктов их карбоксилирования. С целью увеличения выхода -галогенциклопропанкарбоновых кислот, образующихся из гем-дигалогенциклопропанов нами была исследоана возможность стабилизации промежуточных 1-галоген-1-литийциклопропанов хлоридом лития. Установлено, что добавление эквимолярного количества LiCl в реакционную смесь приводит к существенному увеличению выходов конечных продуктов (таблица 7):
1. LiCl 2. BuLi R R 3. CO4. H+ O ТГФ X X X -78oC OH 39-31-R=Ph (31, 35, 39, 43), C4H9 (32, 36, 40, 44), C5H11 (33, 37, 41, 45), C7H15 (34, 38, 42, 46) X=Cl (31-34, 39-42), Br (35-38, 43-46) Вероятно, ассоциаты 1-галоген-1-литийциклопропанов с хлоридом лития при исследованной температуре более стабильны и существенно меньше подвергаются мономолекулярному расщеплению с образованием карбена. При этом активность ассоциатов вполне достаточна для эффективного протекания реакции карбоксилирования. Снижение вклада мономолекулярного распада карбеноида обеспечивает более высокий выход целевых продуктов и не влияет на стереонаправленность реакции:
...
LiCl Hlg H H H Li R При проведении синтеза в описанных условиях реакционная смесь представляет собой гетерофазную систему, что связано с ограниченной растворимостью стабилизирующего хлорида лития в тетрагидрофуране. Вероятно, в изученных условиях при добавлении эквимолярного количества LiCl к 1-галоген-1литийциклопропану не весь хлорид лития ассоциируется с карбеноидом, и часть его Таблица 7 Выходы продуктов карбоксилирования 2-замещенных 1-галоген-1литийциклопропанов в присутствии хлорида лития t=-78C, растворитель - ТГФ, аргон, н-бутиллитий 15 мин; углекислый газ, осушенный серной кислотой, 3 ч.
Выход продуктов, % 2-Алкил(фенил)-1в присутствии в присутствии галогенциклопропанкарбоновая без LiCl внесенного LiCl, полученного кислота LiCl in situ 56 85 COOH Cl (39) 46 78 COOH Br (43) 48 81 COOH Cl (40) 45 81 COOH Br (44) 48 83 COOH Cl (41) 41 81 COOH Br (45) 35 78 COOH Cl (42) 30 76 COOH Br (46) остатся нестабилизированной. Можно предположить, что солевой эффект будет более значительным при переходе от гетерофазной к микрогетерофазной системе. С целью перехода к микрогетерофазной системе вместо добавления готового хлорида лития его получали в реакционной смеси in situ из пропилхлорида и н-бутиллития.
Установлено, что при использовании хлорида лития, полученного in situ, выходы продуктов карбоксилирования заметно увеличиваются по сравнению с выходами, полученными при проведении синтезов с нестабилизированными карбеноидами, а также карбеноидами, стабилизированными внесенным хлоридом лития (таблица 7). Описанные результаты убедительно свидетельствуют о солевом эффекте, а полученный in situ LiCl более эффективно стабилизирует исследованные карбеноиды (31a-38a).
Таким образом, найдены условия эффективного карбоксилирования 1-галоген1-литийциклопропанов с применением в качестве агента, стабилизирующего карбеноиды, хлорид лития, что позволило добиться существенного увеличения выходов (от 30Ц56% до 76Ц83%) -галогенциклопропанкарбоновых кислот. Показано, что солевой эффект стабилизации 1-литий-1-галогенциклопропанов в присутствии LiCl и, как следствие, увеличение выходов продуктов карбоксилирования определяются степенью дисперсности соли в гетерофазной реакционной смеси.
Наиболее высокие солевой эффект и выходы целевых продуктов (до 88Ц96%) наблюдаются при использовании хлорида лития, полученного in situ.
5 Оценка биологической активности синтезированных соединений Была оценена возможность использования синтезированных соединений в качестве бактерицидных препаратов. Оценку биологической активности препаратов проводили в лабораторных условиях на культурах Micrococcus sp. и Pseudomonas putida. Испытания показали, что ряд синтезированных соединений обладает бактерицидной активностью, проявляющейся как на грамотрицательных, так и на грамположительных бактериях.
Соединения, содержащие циклопропановое кольцо, ароматические заместители и кислотную функцию представляют значительный интерес как потенциально биологически активные соединения. С целью выяснения потенциала биологической активности синтезированных соединений была произведена их оценка с помощью компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), разработанной в НИИБМХ РАМН.
Проведенные расчеты показали, что ряд синтезированных соединений могут проявлять разнообразную биологическую активность.
ВЫВОДЫ 1. Установлено, что при пропускании углекислого газа через раствор бензиллития или его гомологов, полученных действием н-бутиллития в присутствии третбутилата калия на арилзамещенные метаны в тетрагидрофуране при температуре 2035С в атмосфере аргона, образуются смеси арилуксусных и арилмалоновых кислот в соотношениях 1.5:15:1. Образование последних связано с переметаллированием продуктов карбоксилирования и декарбоксилированием солей арилметантрикарбоновых кислот.
2. Показано, что карбоксилирование бензиллития или его гомологов при 35С, при медленном прибавлении углекислого газа, приводит к селективному образованию арилмалоновых кислот. Снижение температуры реакции до 20С в условиях медленного прибавления углекислого газа приводит к обратному эффекту - селективному образованию арилуксусных кислот.
3. Установлено, что при карбоксилировании 2-замещенных 1-литий-1хлорциклопропанов, генерируемых в обменной реакции 2-замещенных 1-гемдихлорциклопропанов с н-бутиллитием при -78С в ТГФ в атмосфере аргона, стереоселективно образуются 2-алкил(фенил)-1-хлорциклопропанкарбоновые кислоты с выходами 35-56%, представляющие смесь цис- и транс-изомеров в соотношениях 1:201:43 (1:2).
4. Показано, что при карбоксилировании 2-замещенных 1-литий-1бромциклопропанов, генерируемых в обменной реакции 2-замещенных 1-гемдибромциклопропанов с н-бутиллитием при -78С в ТГФ в атмосфере аргона, в отличие от 2-алкил(фенил)-1-хлорциклопропанкарбоновых кислот стереоспецифично образуются транс-2-алкил(фенил)-1-бромциклопропанкарбоновые кислоты с выходами 30-46%.
5. Методом конкурирующих реакций установлено, что реакционная способность 2-замещенных 1-гем-дибромциклопропанов в реакции обмена галогена на литий с нбутиллитием при температуре -78С в ТГФ в атмосфере аргона на 1-2 порядка выше активности соответствующих дихлорзамещенных аналогов. При переходе от 2алкилзамещенных 1-гем-дигалогенциклопропанов к 2-фенилзамещенным разница в реакционной способности между дихлорциклопропанами и дибромциклопропанами уменьшается.
6. Активность гем-дигалогенциклопропанов в реакции обмена галогена на литий с н-бутиллитием при температуре -78С в ТГФ в атмосфере аргона зависит от природы заместителя во втором положении алицикла. С увеличением длины алкильного заместителя реакционная способность гем-дигалогенциклопропанов в исследованной реакции увеличивается. 2-Фенилзамещенные гем-дигалогенциклопропаны активнее 2-алкилзамещенных гем-дигалогенциклопропанов. Разница в реакционной способности наиболее выражена в ряду дихлорциклопропанов по сравнению с дибромциклопропанами.
7. Показано, что выходы -галогенциклопропанкарбоновых кислот, образующихся при карбоксилировании 1-литий-1-галогенциклопропанов (карбеноидов), зависят от устойчивости последних, которая определяет вклад побочной реакции - их мономолекулярного расщепления в карбены. Установлено, что 1-литий-1-галогенциклопропаны стабилизируются эквимолярным количеством хлорида лития, что существенно повышает выходы продуктов их карбоксилирования (76Ц83%).
8. Солевой эффект стабилизации 1-литий-1-галогенциклопропанов в присутствии LiCl и, как следствие, увеличение выходов продуктов карбоксилирования определяются степенью дисперсности соли в гетерофазной реакционной смеси.
Наиболее высокие солевой эффект и выходы целевых продуктов наблюдаются при использовании хлорида лития, полученного in situ (88Ц96%).
Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Взаимодействие бензиллития с углекислым газом // Башкирский химический журнал. - 2010. ЦТ.17, №3. - С.37-38.
2. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Взаимодействие металлированных алкилароматических углеводородов с углекислым газом // Башкирский химический журнал. - 2011. - Т.18, №4. - С.11-13.
3. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Синтез 2-бутил-1-галоген-1циклопропанкарбоновых кислот // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т.19, №2. - С.58-60.
4. Загидуллин А. А., Зорин А. В. Взаимодействие п-метилбензиллития с углекислым газом // Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Уфа, 2010. - С. 95-96.
5. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Синтез фенилуксусной кислоты из толуола // Инновационные технологии в производстве, науке и образовании: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Грозный, 2010. - С.38-39.
6. Загидуллин А.А., Зорин А. В. Взаимодействие 2,4,5-триметилбензиллития с углекислым газом // Научное и экологическое обеспечение современных технологий: материалы VIII Республиканской конференции молодых ученых. - Уфа, 2011. - С. 51-52.
7. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорина Л. Н. Реакции бензиллития и его производных с углекислым газом // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы XXV Юбилейной Международной научнотехнической конференции. - Уфа, 2011. - С.48-49.