ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ 14.00.01 - Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Иркутск-2009

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

На правах рукописи.

АБЫГИНА

Альбина Владимировна.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Иркутск-2009

Работа выполнена в лУчреждении РАМН Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН (НЦ ПЗСРЧ СО РАМН)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, проф.,

член-корр. РАМН Колесникова Любовь Ильинична

доктор медицинских наук, проф. Сутурина Лариса Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Артымук Наталья Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Семендяев Андрей Александрович

доктор медицинских наук, профессор Кулинич Светлана Ивановна

Ведущая организация: Государственное учреждение НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится л25 декабря 2009 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д.001.038.02 при Учреждении РАМН Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева,16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения РАМН Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева,16).

Автореферат разослан л24 сентября 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук .Ф. Шолохов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последние годы в России отмечается увеличение частоты бесплодных браков, которая достигает в некоторых регионах Сибири 15% -17,4% [Филиппов О.С., 1999; Кулаков В.И., Лопатина Т.В., 2005].

Одной из ведущих причин бесплодия являются эндокринные нарушения, составляющие в структуре бесплодного брака до 30-40% [Филиппов О.С., Радионченко А.А., Болотова В.П. и др., 1997; Аншина М.Б., 2004; Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Чечурова Т.Н. и др., 2005], при этом синдром поликистозных яичников выявляется у 8,5% - 73% [R.B. Barnes в 1998г; И.Б. Манухин, 2004], гиперпролактинемический гипогонадизм - у 40%; дисфункции яичников Цу 12% женщин с бесплодием [Овсянникова Т.В., 2006; Fluckiger E., Del Pozo E., von Werden K., 1982].

Значительно увеличилась частота гормонозависимых заболеваний в структуре женского бесплодия. Так, частота миомы матки по данным многих исследователей составляет 30-51% [Вихляева Е.М., Паллади Г.А., 1982; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000], эндометриоза - 43-70% [Адамян Л.В., 2006; Ермолова Е.В., 2006; Кузьменко Е.Т., 2007]. Однако ведущей причиной репродуктивных нарушений при гормонозависимых заболеваниях являются нарушения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, так гиперпролактинемия, гиперандрогения, неполноценная лютеиновая фаза выявляются у значительной доли женщин с данной патологией и требуют проведения патогенетически обоснованной гормональной терапии [Т.В.Овсянникова, Т.Д.Гуриев, 2002]. Отмечается уменьшение частоты лизолированных форм и рост сочетаний нескольких факторов, приводящих к бесплодию (до 85%) [Кулаков В.И., Назаренко Т.А., 2003]; особенно эндокринного, трубно-перитонеального фактора и эндометриоза [Адамян Л.В., 2006]. Так в сочетании с НГЭ миома матки является причиной бесплодия в 44% случаев, а с трубно-перитонеальным фактором - в 36% (Dubuisson J.B., Chapron C.Н., Fauconnier A., 1977; Pritts E.A., 2001). Около 10 % женщин с миомой матки подлежат лечению с помощью методов вспомогательных репродуктивных технологий (Т.В.Овсянникова, Т.Д.Гуриев, 2002; Darai E., Dechaud H., 1997).

По данным многих исследователей, одной из причин возникновения репродуктивных нарушений могут служить поломки аллельных вариантов генов суперсемейства глютатион-S-трансфераз, продукты которых ответственны за биотрансформацию и детоксикацию ксенобиотиков [О.Н. Беспалова, О.Н. Ажалова, И.Н. Иващенко и др., 2001; Т.С. Ковалевская, Н.Н. Вассерман, С.М.Тверская, А.В. Поляков, 2003; F. Sata, H.Yamada, T.Kondo et al., 2003; Баранов В.С., 2004]. Повреждающее действие ксенобиотиков может реализоваться на этапах гаметогенеза, оплодотворения, имплантации и эмбриогенеза [И.Н. Фетисова, Т.С. Бескоровайная, Л.В. Посисеева и др., 2006].

В условиях длительного воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды на репродуктивную систему особое значение имеет его индивидуальная чувствительность к данным воздействиям [Гичев Ю.П., 2000, Прохоров Б.Б., Рященко А.Б., Косолапов А.Б. и др., 2002 Айламазян Э.К., Арутюнян А.Г. 1999, 2004], в том числе - состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем [C.С.К.Йен, Р.Б.Джаффе, 1998, Арутюнян А.В., Степанов М.Г., 1999;Сутурина Л.В., 2002; Шолохов Л.Ф., 2004], процессов перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной защиты [Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г.,1988, Никифорова Н.Г., 2002; Колесникова Л.И., 2004]. Хотя существует ряд работ, посвященных гормональным, метаболическим аспектам патогенеза нарушений репродуктивной функции женщин в Сибирском регионе [Колесникова Л.И., Сутурина Л.В., Шолохов Л.Ф., 1996, 2001], данные о характере и частоте генетических и гормонально-метаболических нарушений при различных сочетанных формах бесплодия отсутствуют.

Все вышеизложенное определило целесообразность проведения научно-исследовательской работы по данной теме, и сформулировать следующие цель и задачи:

Цель:

Выявить частоту, структуру, клинические особенности и основные механизмы формирования эндокринных форм бесплодия в Иркутской области

Задачи:

Изучить частоту, структуру и основные клинические формы эндокринного бесплодия в Иркутской области.
Изучить состояние основных звеньев нейроэндокринной регуляции овариальной функции, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и функции надпочечников у женщин с эндокринными формами бесплодия и гормонозависимыми заболеваниями.
Изучить особенности метаболизма эстрогенов при различных формах эндокринного бесплодия.
Оценить состояние процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты у женщин с эндокринным бесподием
Установить наиболее информативные показатели гормонально-метаболических нарушений при различных формах эндокринного бесплодия
Провести анализ делеционного полиморфизма в генах системы детоксикации у пациенток с различными формами эндокринного бесплодия.

Научная новизна:

Впервые установлено, что в патогенезе репродуктивных нарушений у женщин с эндокринным бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями, не зависимо от вида патологии, происходит активация пролактинергической функции гипофиза и глюкокортикоидной функции надпочечников.

Новыми являются данные о нарушениях метаболизма эстрогенов при различных формах эндокринного бесплодия и гормонозависимых заболеваниях. Установлено, что дисбаланс пролиферативно нейтральных и пролиферативно активных метаболитов эстрогенов определяется существенным снижением у женщин с эндокринным бесплодием метаболизма по пути образования 2-гидрокси-эстрона с закономерным уменьшением соотношения 2/16 метаболитов. Показано, что наиболее существенные изменения метаболизма эстрогенов отмечаются у бесплодных пациенток с миомой матки, за счет повышения концентрации пролиферативно активного 16--ОН-эстрона.

Впервые установлено, что у всех пациенток с эндокринным бесплодием состояние антиоксидантной системы характеризуется повышением общей антиокислительной активности сыворотки крови и снижением содержания ретинола и цинка по сравнению с контрольной группой фертильных женщин.

Впервые на основе изучения полиморфизма генов системы глутатион-S- трансфераз выявлены новые факторы риска развития некоторых форм эндокринного бесплодия. Установлено, что носительство гаплотипов GSTM1+/GSTT1+ наиболее характерно для женщин с бесплодием и СПКЯ; носительство GSTM1-0/GSTT1+ и нулевых аллелей генов GSTM1-0/GSTT1-0 - для женщин с эндометриозом (а также при сочетаниях эндометриоза с миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия и эндокринными нарушениями).

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования позволяют обосновать исследование соотношения пролиферативно нейтральных и активных метаболитов эстрогенов, продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантов (ретинол, цинк, МДА), а также генов системы глутатион-S- трансфераз GSTM1 и GSTT1 в качестве значимых диагностических маркеров гормонально-метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста с наличием эндокринных нарушений и гормонозависимых заболеваний.

Установленные закономерности изменений гормональной регуляции, метаболизма эстрогенов, процессов ПОЛ-АОЗ и ассоциации с носительством определенных аллелей генов системы глутатион-S- трансфераз GSTM1 и GSTT1 могут служить основой для разработки эффективных, патогенетически - оправданных методов прогнозирования и лечения бесплодия.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Универсальными механизмами патогенеза репродуктивных нарушений у женщин с изученными эндокринными формами бесплодия и гормонозависимыми заболеваниями, наряду с гонадотропной дисфункцией и нарушениями пролактинергической функции гипофиза, являются: активация глюкокортикоидной функции надпочечников, относительное снижение продукции эстрадиола в фолликулярной фазе менструального цикла с повышением эстрона и нарушение метаболизма эстрогенов со снижением соотношения 2-ОН/16-ОН-эстрона.

2. Активация пролактинергической функции гипофиза у женшин с эндокринными формами бесплодия и гормонозависимыми заболеваниями ассоциирована с возрастанием общей антиокислительной активности, на фоне дефицита ретинола и цинка. У женщин с дисфункцией яичников и гиперпролактинемией активность процессов пероксидации липидов, ограничена благодаря действию антиоксидантов различной природы, тогда как пациентки с СПКЯ характеризуются развитием оксидативного стресса на фоне истощения антиоксидантной защиты.

3. Фактором риска развития эндокринного бесплодия является носительство мутантных нулевых гаплотипов GSTT1 и GSTM1. Носительство гаплотипов GSTM1+/GSTT1+ наиболее характерно для женщин с бесплодием и СПКЯ; GSTM1-0/GSTT1+ и GSTM1-0/GSTT1-0 - для женщин с гормонозависимыми заболеваниями.

4. Информативными показателями гормонально-метаболических нарушений у женщин с бесплодием являются: при гиперпролактинемии и миоме матки - соотношение 2-ОН/16-ОН-эстрона и ретинол; при СПКЯ и дисфункции яичников - малоновый диальдегид и ретинол; и при эндометриоз-ассоциированном бесплодии - ретинол; субстраты пероксидации липидов; трийодтиронин и тестостерон.

Апробация диссертационного материала проведена на заседании Ученого совета учреждения РАМН Научный Центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН 22.09.2009.

Материалы диссертации представлены в докладах на VIII и IX Международных форумах Мать и дитя (Москва, 2003-2007гг); XIII и IX Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2006-2008гг); Международном конгрессе Практическая гинекология (Москва, 2006-2008гг); Областных конференциях акушеров, гинекологов, неонатологов (Иркутск, 2004-2008гг); 11-й научно-практической конференции Актуальные вопросы акушерства и гинекологии (Кемерово, апрель 2007), Межрегиональной научно-практической конференции Актуальные вопросы бесплодного брака (Иркутск, май 2007), Всероссийской конференции Проблемы медико-демографического развития и воспроизводства населения в России и регионах Сибири (Иркутск, 2007), XVII-XIX ежегодных международных конференциях РАРЧ Репродуктивные технологии сегодня и завтра (Казань, 2007; Самара, 2008; Иркутск, 2009); XIII международном конгрессе по приполярной медицине (Новосибирск, 2006); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008).

На международных конгрессах: the 2nd Asian pacific congress Controversies in obstetrics gynecology & infertility (Shanghai, China, 2007); 13th World Congress of Gynecological Endocrinology. - Florence, Italia, 2008; the 10th Congress of the European Society of Contraception (Prague Czech Republic, 2008); the 11th World Congress on Contraversies in Obstetrics, Gynaecology & Infertility (COGI) (Paris France,2008), the 3d Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI) Beijing, China, 2009.

Публикации: по материалам выполненных исследований опубликовано 72 печатных работы, из них - 12 в журналах, рекомендованных к публикациям ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации: диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Работа иллюстрирована 111 таблицами и 46 рисунками и схемами. Библиографический указатель включает 411 источников, из них 163 Циностранных авторов.

Объекты и методы исследования

Работа выполнена в период с 2004 по 2009 гг. на базе лабораторий, входящих в состав ГУ Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН: лаборатории гинекологической эндокринологии (зав. лабораторией д.м.н., профессор Л.В. Сутурина), лаборатории патофизиологии репродукции (зав. лабораторией член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор Л.И. Колесникова), лаборатории физиологии и патологии эндокринной системы (зав. лабораторией д.м.н. Л.Ф. Шолохов), лаборатории генетико-биохимических проблем онтогенеза (зав. лабораторией, д.б.н. В.А. Шенин); лаборатории мониторинга состояния здоровья матери и ребенка (и.о. зав. лабораторией к.м.н. Кулеш Д.В.). Обследование женщин с бесплодием проводилось на базе Центра инновационной медицины клиники ГУ НЦ МЭ Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН (главный врач д.м.н. проф. Долгих В.В.)и в гинекологическом отделении Иркутской областной ордена Знак Почета клинической больницы (главный врач к.м.н. П.Е.Дудин, зав. отд. к.м.н. М.А.Шарифулин).

В работе с больными соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki (1964, 2000 ред.).

На первом этапе работы проводилось исследование частоты и структуры бесплодия в браке в популяции женщин репродуктивного возраcта методом анкетирования в городах (г. Иркутск, г. Шелехов, г. Братск, г.Усолье-Сибирское) и сельской местности (п. Белореченский, с. Хомутово) Иркутской области. Всего проанкетировано 4900 женщин.

На втором этапе для уточнения структуры бесплодия проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование 335 пациенток, состоящих в бесплодном браке. Обследование проводилось по стандартному протоколу, включающему обязательное эндоскопическое исследование для всех бесплодных женщин.

На третьем этапе для изучения структуры эндокринного бесплодия и патогенетических механизмов его развития проводилось углубленное исследование 890 женщин с эндокринным бесплодием и / или бесплодием, ассоциированным с гормонозависимыми заболеваниями, репродуктивного возраста (от 27 до 45 лет), проживающих в Иркутске и Иркутской области.

Было сформировано 5 групп бесплодных женщин с различными наиболее распространенными эндокринными факторами бесплодия и гормонозависимыми заболеваниями: I-женщины с бесплодием и гиперпролактинемией (N=349); II- с бесплодием и СПКЯ (N= 322); III-с бесплодием и нормогонадотропной дисфункцией яичников (N= 140); IV - с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (N=155); V - с бесплодием и миомой матки (N=99).

Контрольную группу составили фертильные женщины без нейроэндокринных нарушений (N=141; средний возраст 26,85,6 лет). Критерием включения в контрольную группу было: наличие в анамнезе беременности, закончившейся родами в течение последних 2х лет; отсутствие нейроэндокринных нарушений и лактации; регулярный менструальный цикл; отсутствие тяжелой соматической патологии.

I - диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием гиперпролактинемией (N=349; средний возраст 28,45,6 лет) были: повышение уровня ПРЛ выше 600 МЕ/мл в сыворотке крови в фолликулиновую фазу менструального цикла (при повышении выше референтных значений не менее 2х циклов); отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; нарушения менструального цикла по типу олигоменореи на фоне ановуляции или недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), или НЛФ с регулярным ритмом менструаций; галакторея. Обязательное МСКТ или МРТ гипофиза для исключения/подтверждения органической патологии гипофиза и пограничных областей: микро - и макроаденомы гипофиза, синдрома пустого турецкого седла, опухолей ЦНС [Дедов И.И. и др., 2004].

Группу сравнения (2) составили 429 женщин с бесплодием без гиперпролактинемии (средний возраст 295,7 лет).

II - диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием и СПКЯ (N=322; средний возраст 27,5 5,2 г.), согласно заключительному документу международного симпозиума по проблемам диагностики СПКЯ (Роттердамский консенсус, 2003г.), были наличие двух из трех следующих признаков: симптомы избыточной активности или избыточной секреции андрогенов; олигоовуляция или ановуляция; поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании (если при этом исключены другие причины, способные вызвать поликистоз яичников).

Критериями включения в группу сравнения женщин с бесплодием без СПКЯ (N=453,средний возраст 29,7 5,2 лет) было отсутствие клинических, эхографических и лаборатрных признаков СПКЯ.

III - диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием и дисфункцией яичников (N=140,средний возраст 29,4 5 лет) были: отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; нарушения менструального цикла по типу опсо - олигоменореи, дисменореи, ациклических маточных кровотечений на фоне ановуляции или НЛФ; отсутствие клинических, эхографических и лабораторных признаков СПКЯ при наличии других эндокринных и гормонозависимых нарушений.

Группу сравнения составили 456 женщин с бесплодием без дисфункции яичников (средний возраст 295,7 лет).

IV - диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием и миомой матки (N=99,средний возраст 28,4 5,2 лет) были: отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; наличие миомы матки любой локализации и размеров узлов на основании клинических, эхографических и лапароскопических критериев диагностики.

Диагностическими критериями включения в группу сравнения женщин с бесплодием без миомы матки (N=456; средний возраст 285,4 лет) было отсутствие миомы матки.

V - диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (N=155,средний возраст 31,3 5,4 года) были: отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; наличие аденомиоза или НГЭ любой локализации на основании клинических, эхографических и лапароскопических критериев диагностики.

Диагностическими критериями включения в группу сравнения женщин с бесплодием без эндометриоза (N=456, средний возраст 28,25,6 лет) было отсутствие эндометриоза любой локализции.

Женщины всех групп были сопоставимы по возрасту и ИМТ; возрасту menarche и длительности бесплодия.

В дальнейшем в группах женщин с бесплодием был проведен анализ клинических, инструментальных и лабораторных показателей в зависимости от наличия или отсутствия этих факторов, а также в сравнении с контрольной группой.

Рис.1.

Дизайн исследования женщин с бесплодием в зависимости от наличия или отсутствия: гиперпролактинемии, СПКЯ, дисфункции яичников, миомы матки и эндометриоза

Методы исследования

Анкетирование и анализ медицинской документации: сбор информации проводился путем анкетирования, выкопировки данных из первичных медицинских документов: медицинской карты амбулаторного больного, выписки из историй болезни, протоколы лапароскопических операций.

Общеклиническое обследование: объективный осмотр включал оценку физического развития по индексу массы тела, предложенному G. Brey в 1978 году (отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенной в квадрат); измерение артериального давления (АД), температуры тела; оценка наличия или отсутствия трофических изменений кожи Гирсутизм регистрировался по диаграмме и шкале, разработанными D.Ferriman, I.Galwey, 1961году (Ю.А. Гуркин, 2000). Проводился осмотр молочных желез, гинекологическое бимануальное исследование, применялись тесты функциональной диагностики (измерение ректальной температуры, шеечные тесты). Все женщины были осмотрены терапевтом, гинекологом, венерологом и психологом. По показаниям был проведен осмотр невропатологом, окулистом с исследованием глазного дна и ЛОР - врачом.

Венерологическое исследование: лабораторную диагностику ИППП проводили в соответствии с Методическими материалами и действующими приказами МЗ России (№ 936, 1570, 286, 415) на базах лаборатории кожной клиники ГОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, микробиологического отдела центральной научно - исследовательской лаборатории Иркутского государственного медицинского университета и Иркутского городского центра молекулярной диагностики. Метод световой микроскопии применялся для исследования осадка свежевыпущенной утренней мочи и мазков, окрашенных метиленовым синим, по Грамму и Романовскому - Гимзе, с целью обнаружения N. gonorrhoeae, T. vaginalis, G. vaginalis, Mobiluncua, Leptotrihii и грибы рода Candida. С помощью культурального метода диагностировали N. gonorrhoeae, T. vaginalis, Ur. urealyticum, M. hominis, M. genitalium, Chl. trachomatis выявляли двумя методами: реакцией прямой иммунофлуоресценции в материале, взятом из цервикального канала и уретры и методом иммуноферментного анализа или полимеразной цепной реакцией.

Инструментальные методы исследования

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось на базе Центра инновационной медицины ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН при помощи прибора Aloka-5500 с вагинальным датчиком 7 МГц в режиме двухмерной визуализации. Объем яичников вычислялся по формуле (М.В. Медведев, В.В. Митьков, 1997): U = L * H * F * 0,52, где L - длина яичника, H - толщина яичника, F - высота яичника, 0,52 - коэффициент.

Для оценки анатомического состояния щитовидной железы проводили

ультразвуковое исследование при помощи прибора Aloka-5500 с каротидным датчиком 5 МГц. Степень увеличения щитовидной железы устанавливали согласно принятой классификации ВОЗ, Женева, 1994г.

Проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости (оценивали анатомическое состояние и структуру печени, поджелудочной железы, селезенки, желчного пузыря) и почек.

Проходимость маточных труб уточняли с помощью методов Гистеросальпингографии (ГСГ), с использованием цифрового рентгеновского аппарата PHILIPS DIAGNOST-94 (Япония); и гидрогистеросальпингоэхографии (ГГСЭГ) - с использованием аппарата Toshiba Nemio (Япония). Гистероскопия и лапароскопия были проведены на базе гинекологического отделения Иркутской областной клинической больницы с использованием аппарата OLIMPUS (Япония) и STORZ (Германия).

Рентгенография черепа и турецкого седла проводилась для исключения органической патологии селлярной области с использованием цифрового рентгеновского аппарата PHILIPS DIAGNOST-94 (Япония); магниторезонансная томография (МРТ) головного мозга с использованием аппарата PHILIPS GYROSCAN T5-NT со сверхпроводящим магнитом мощностью 0,5 Тесла (Япония).

абораторные методы исследования

Определение концентраций гормонов: пролактина (ПРЛ), тиреотропного гормона (ТТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тироксина (Т4) проводилось радиоиммунологическим набором Диас (Россия) с использованием анализатора Иммунотест, уровень содержания трийодтиронина (Т3) и сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ) оценивали иммуноферментным методом с использованием тест-систем АЛКОР-БИО (Россия) и анализатора EL 808 (США). Концентрацию гормонов ПРЛ, ТТГ, ЛГ, ФСГ выражали в мЕД/мл, Т3, Т4 - в нмоль/л, нормативные показатели которых следующие: ПРЛ (72 - 480 мЕД/мл), ТТГ (0,5-5,0 мЕД/мл), ЛГ (фол. фаза 0,5-5,0 мЕД/мл), ФСГ ( фол. фаза 1,8-10,5 мЕД/мл), Т3 (1,0-3,0 нмоль/л), Т4 (53,0-158,0 нмоль/л). Определение свободного тестостерона (св. тестостерон) проводили с помощью наборов реактивов DLabs USA (референтные значения 4,16-22,9 пМ/л), инсулина - с помощью наборов реактивов Accub-Bind USA (референтные значения 0,7 - 9,0 мкЕд/мл). Забор крови для гормональных и биохимических исследований осуществлялся с учетом фаз менструального цикла (на 5-9 день цикла) или на фоне аменореи в утренние часы, натощак из локтевой вены.

Особенности конверсии эстрогенов оценивали, определяя соотношение в моче 2-гидроксиэстрона, не обладающего пролиферативной активностью и 16-альфа гидроксиэстрона, являющегося агонистом рецепторов к эстрогенам (2OHE1/16αOHE1), c использованием набора ESTRAMET 2/16 ELISA - основан на конкурентном методе твердофазного иммуноферментного анализа.

В качестве материала для биохимических исследований использовали сыворотку, плазму крови и гемолизат, приготовленный из эритроцитов. На спектрофлюорофотометре Shimadzu RT=5000 (Япония) измеряли содержание малонового диальдегида (МДА, мкмоль/л) по методу В.Б. Гаврилова с соавт. (1987); измерение активности супероксиддисмутазы (СОД, усл. ед.) методом H.P. Misra, I.Fridovich (1972); определение концентраций α -токоферола и ретинола (мкмоль/л) методом Р.Ч. Черняускене с соавт. (1984); уровни восстановленного и окисленного глутатиона (GSH, GSSG, мкмоль/л) методом P.Y. Hissin, R. Hilf (1976).

Спектрофотометрическими методами определяли содержание в сыворотке крови общих липидов (ОЛ, г/л) с помощью набора реагентов PLIVA-Lachema, Чешская Республика; общего холестерина (ОХС, ммоль/л), липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП, ммоль/л) и триглицеридов (ТГ, ммоль/л) с использованием коммерческих наборов Bio Systems (Испания). Измерения производили на биохимическом анализаторе BTS-330 (Испания). Содержание субстратов с сопряженными двойными связями (Дв.св.) регистрировали по методу И.А. Волчегорского с соавт. (1989). Диеновые коньюгаты (ДК), кетодиены и сопряженные триены (КД-СТ) определяли тем же методом, основанном на интенсивном поглощении конъюгированных диеновых структур гидроперекисей липидов в области 220 (Дв.св), 232 (ДК) и 278 (КД-СТ) нм. Содержание Дв.cв., КД-СТ, ДК выражали в усл. ед. и в мкмоль/л (ДК). Оценку общей антиокислительной активности крови (АОА, усл.ед.) проводили по методу Г.И. Клебанова с соавт. (1988). Определение аскорбиновой кислоты (мкмоль/л) проводили колориметрическим методом (Н.И. Портяная с соавт., 1990).

Определение содержания биоэлементов: Mg (мМ/л), Zn (мкМ/л) и Cu (мкМ/л) в сыворотке крови проводилось с помощью стандартных сертифицированных методик спектрофотометрическим способом с наборами реактивов фирмы Биокон.

Исследование генов семейства глутатионтрансфераз GSTT1 и GSTM1 проводилось методом ПЦР - типирования. Образцы ДНК были выделены у 85 женщин из группы с бесплодием и у 31 фертильной женщины из контрольной группы (всего было исследовано 116 образцов ДНК). Венозная кровь с ЭДТА антикоагулянтом объёмом 0,5 мл собиралась на базе Центра инновационной медицины ГУ НЦ медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН. Для выделения ДНК использовали наборы реактивов DNA Prep. Исследовали делеционный полиморфизм генов глютатион S-трансфераз GSTM1, GSTТ1.

Фрагменты генов GSTM1 и GSTT1 были амплифицированы в мультиплекстном формате (набор реагентов для ПЦР амплификации ООО Центр Молекулярной Генетики, г. Москва). Продукты амплификации анализировались в 2% агарозном геле, содержащем 0,5 мкг/мл этидиум бромида. Нормальные л+ аллели определялись по наличию ампликона 213 п.н. для GSTM1 и 459 п.н. для GSTT1. В качестве внутреннего контроля амплифицировался фрагмент гена -глобина 375 п.н. При отсутствии ампликонов 213 п.н. или 459 п.н. препарат ДНК типировался как GSTM10/0 и GSTT10/0 соответственно. Гетерозиготы +/0 данной системой типирования не различаются от гомозигот +/+.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.0. Для представления качественных данных использовали как абсолютные, так и относительные показатели (n,а%). Поскольку выборка характеризовалась преимущественно неправильным распределением, для сравнительного анализа использовали непараметрический анализ для независимых выборок с использованием критериев Манна-Уитни (Mann-Whitney U-Test), Вальда-Вольфовица (Wald-Wolfowitz Runs Test (W-W test) и Колмогорова-Смирнова (Kolmogorov-Smirnov Two-Sample Test (К-S test). Для представления количественных данных приводили описательные статистики: среднее, стандартное отклонение, медиана, 25-й и 75-й процентиль в случае ненормально распределенных величин. Для оценки различий относительных величин использовали анализ таблиц сопряженности (2). Выбранный критический уровень значимости равнялся 5а% (0,05), что является общепринятым в медико-биологических исследованиях (Флетчер Р. и др., 2004; Гринхальх Г., 2006). Для анализа внутригрупповой взаимосвязи количественных признаков применялся корреляционный анализ Пирсона (для нормально распределенных величин) и непараметрический метод Спирмана. Для оценки информативности отдельных показателей гормонально-метаболических систем и степени их влияния на развитие бесплодия применяли метод многофакторного дискриминантного анализа, с помощью модуля ANOVA/MANOVA ППП STATISTICA (В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, 2002).

Результаты собственных исследований

Частота и структура бесплодия в Иркутской области

(по данным эпидемиологического исследования).

Клинико-эпидемиологическая характеристика

женщин с эндокринным бесплодием.

Рис.2.

Распределение женщин по группам фертильности в Иркутской области (n = 4900)

На первом этапе нашей работы было проведено эпидемиологическое исследование методом анкетирования 4900 женщин репродуктивного возраста, проживающих на территории Иркутской области. При анкетировании 4900 женщин все респондентки были разделены на пять категорий в соответствии с классификационным алгоритмом ВОЗ: фертильные, предположительно фертильные, первично бесплодные, вторично бесплодные, с неизвестной фертильностью. В результате проведенного исследования частота бесплодия в Иркутской области составила 19,56 1,1% [рис.2].

Таким образом, эпидемиологическое исследование позволило ответить на вопрос о частоте бесплодия в Иркутской области, значительно превышающей установленный ВОЗ л15% рубеж, при котором бесплодный брак значительно влияет на демографические показатели, превышая суммарное воздействие невынашивания беременности и перинатальной патологии [Маргиани Ф.А., 2002]. Однако проведенное эпидемиологическое исследование не позволило ответить на вопрос о частоте и структуре эндокринных форм бесплодия, так как для этого требуется проведение комплекса диагностических мероприятий, установленных ВОЗ.

На втором этапе для установления структуры бесплодия нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 335 пациенток, состоящих в бесплодном браке (из них 200 женщин проживали в городе, 135-в сельской местности; средний возраст 29,24 4,5 лет). Обследование проводилось по стандартному протоколу, включающему обязательное эндоскопическое исследование для всех бесплодных женщин.

При углубленном исследовании причин бесплодия в браке на первом месте было женское бесплодие трубного происхождения (N 97.1)- 62%, на втором месте - женское бесплодие, связанное с нарушением овуляции (N 97.0)- 56%, на третьем месте по частоте встречаемости оказались эндометриоз (N 80) - 37% и женское бесплодие, связанное с мужским фактором (N 97.4)- 36%, что подтверждается данными многих исследователей [Кулаков В.И.,2003; Адамян Л.В., 2006; Ермолова Е.В., 2006]. Достаточно редко встречалось женское бесплодие маточного происхождения (N 97.2)- 0,7% и бесплодие невыясненного генеза (N 97.9)- 2%) [рис. 3].

Характерной особенностью женщин из бесплодных супружеских пар было сочетание нескольких факторов бесплодия, так, у 83 % женщин наблюдалось сочетание двух и более причин бесплодия.

Рис.3.

Структура женского бесплодия по данным углубленного исследования супружеских пар.

На третьем этапе при изучении структуры эндокринного бесплодия ведущими оказались гиперпролактинемический гипогонадизм (N 97.0)- 39,2% и СПКЯ (Е 28.2)- 36,2%, а также нормогонадотропная дисфункция яичников (Е 28)- 15,7%.

Гипофункция яичников, связанная со сниженной продукцией гонадотропинов (Е 23) или повышенной продукцией гонадотропинов в ответ на преждевременное прекращение функции яичников (Е. 28.3) была выявлена у 34 человек, что составило 6% от группы исследования. Также достаточно редко (4,5%) в нашем исследовании были выявлены женщины с врожденной дисфункцией коры надпочечников (Е 25). У женщин с эндокринным бесплодием частота эндометриоза составила 21%; миомы матки -11%; гиперпластических процессов эндометрия - 6,5 %. Выявлена высокая частота ПМС и ФКМ у женщин с бесплодием (13% и 15,7%).

При анализе клинических и анамнестических характеристик у женщин с бесплодием в сформированных группах (I - с гиперпролактинемией; II с бесплодием и СПКЯ; III с бесплодием и дисфункцией яичников; IV- с бесплодием и миомой матки; V - с эндометриоз-ассоциированным бесплодием) были выявлены некоторые особенности. Так, первичное бесплодие чаще встречалось у женщин с гиперпролактинемией; СПКЯ и дисфункцией яичников; вторичное бесплодие - у женщин с бесплодием и наличием гормонозависимых заболеваний (миома матки и эндометриоз).

Ановуляция, являющаяся наиболее характерной для женщин с СПКЯ и бесплодием, достаточно часто встречалась и в других группах, а НЛФ была наиболее характерной для групп женщин с бесплодием и дисфункцией яичников и миомой матки. Поликистозные изменения яичников, помимо группы с СПКЯ, часто встречались у женщин с гиперпролактинемией, а также у женщин с эндометриоз - ассоциированным бесплодием.

В группе женщин с бесплодием и гиперпролактинемией изолированная гиперпролактинемия (как единственный фактор бесплодия) был выявлен у 41 женщины, что составило 11,7% от группы женщин с гиперпролактинемией в целом; и 4,6% от всей группы женщин с бесплодием. У остальных 308 (87,3%) женщин из группы исследования гиперпролактинемия сочеталась с другими факторами: с трубно-перитонеальным фактором в 32,3%; ПКЯ - в 46,1%; миомой матки - в 14,3%; эндометриозом - в 19,3%. МАГ была выявлена у 43 женщин (12,4%) с гиперпролактинемией. Таким образом, гиперпролактинемия как самостоятельное патологическое состояние встречается крайне редко - менее 5%, в основном являясь симптомом других патологических состояний, хотя несомненна роль гипепролактинемии в развитии ановуляции и НЛФ.

СПКЯ как единственная причина бесплодия был выявлен у 31 женщины (3,5%). Чаще всего СПКЯ сочетался с гиперпролактинемией (51,1%), трубный фактор выявлен у 20% женщин с СПКЯ и бесплодием, эндометриоз - у 11,8%, патология эндометрия - у 9,4%, миома матки - у 5,5%; надпочечниковая гиперандрогения - у 6,6%. Группа женщин с СПКЯ и бесплодием характеризовалась также большой частотой гиперпластических процессов эндометрия; ожирения и ГСНЭФ, а также НМЦ (аменорей; олигоЦи- опсоменорей; ациклических маточных кровотечений). У женщин с бесплодием и СПКЯ реже встречались: эндометриоз; миома матки; дисменореи; предменструальный синдром и дисгормональная мастопатия; трубно - перитонеальный фактор; ВЗОМТ и спаечный процесс ОМТ. У женщин с бесплодием и СПКЯ частота 2-го бесплодия была значимо ниже; в анамнезе было меньше медицинских абортов и их осложнений; но значимо больше - частота невынашивания беременности.

Группа женщин с бесплодием и дисфункцией яичников, кроме присущих ей НЛФ и НМЦ, характеризовалась большой частотой ВЗОМТ, хронического эндометрита, трубно-перитонеального фактора, невынашивания беременности, ПМС, дисгормональной мастопатии, диффузного нетоксического зоба.

Группа женщин с бесплодием и миомой матки отличалась большой частотой невынашивания беременности; сочетаний миомы с эндометриозом; трубно-перитонеальным фактором; наличием гиперпластических процессов эндометрия; фолликулярных кист яичников; хронического эндометрита и хронического сальпингита, высокой частотой патологии щитовидной железы (диффузного нетоксического зоба, АИТ, эутиреоза). У женщин бесплодием и миомой матки НЛФ встречалась в 2 раза чаще, а ановуляция в 1,4 раза реже, чем у женщин бесплодием без миомы матки.

Группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием характеризовалась большой частотой: трубно-перитонеального фактора бесплодия, сочетаний с миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия, фолликулярными кистами и доброкачественными опухолями яичников; высокой частотой гипергонадотропных состояний, большой частотой медицинских абортов и неразвивающихся беременностей; высокой частотой ВЗОМТ, хронического эндометрита и сальпингита; дисменорей; ПМС и диффузной мастопатии по сравнению с группой женщин с бесплодием без эндометриоза. Отличительной особенностью группы женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием было увеличение частоты АИТ; низкая частота ПКЯ и ановуляторного менструального цикла; олиго - и - оспоменорей; а также ожирения по сравнению с группой женщин с бесплодием без эндометриоза.

Состояние основных звеньев нейроэндокринной регуляции, овариальной функции и метаболизма эстрогенов у женщин с эндокринным бесплодием

Группа женщин с бесплодием и гиперпролактинемией, кроме закономерного повышения концентраций пролактина, по сравнению с контрольной группой фертильных женщин, характеризовалась значимым повышением ЛГ и ФСГ, снижением концентраций эстрадиола в фолликулиновую фазу и периовуляторный период, повышением концентраций эстрона, свободных фракций тестостерона, кортизола и 17-ОН-прогестерона (в пределах референтных значений); снижением концентраций метаболитов эстрогенов: 2-ОН-прогестерона на 67,6%; 16-ОН- прогестерона на 45,4%; соотношения 2-ОН/16-ОН на 47% по сравнению с контрольной группой [табл. 1-5].

При сравнении с группой женщин с бесплодием без гиперпролактинемии у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией было выявлено, наряду с характерным повышением ПРЛ, значительное снижение соотношений ЛГ/ФСГ (в 2,4 раза) и соотношений метаболитов эстрогенов 2-ОН/16-ОН; снижение концентраций инсулина в 3 раза; повышение уровней кортизола без отличий по концентрация 17-ОН-прогестерона и ДГЭА-С [табл. 1-5].

Группа женщин с бесплодием и СПКЯ наряду с характерным для СПКЯ повышением уровней ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ, уровней общего и свободного тестостерона, инсулина, являющихся группообразующими факторами, отличалась от фертильных женщин повышением пролактина, эстрона, 17-ОН-прогестерона и кортизола, снижением содержания эстрадиола в фолликулиновую фазу, снижением метаболитов эстрогенов и их соотношений, снижением концентраций СССГ [табл. 1-5].

Группа женщин с бесплодием и дисфункцией яичников отличалась от фертильных женщин относительным повышением уровней ПРЛ, ЛГ, ФСГ, свободного тестостерона без отличий по концентрациям общего тестостерона, инсулина, СССГ и соотношений ЛГ/ФСГ; повышением кортизола в пределах референтных значений; повышением содержания эстрона и снижением эстрадиола в фолликулиновую фазу, снижением метаболитов эстрогенов и их соотношений [табл. 1-5].

От группы женщин с бесплодием без дисфункции яичников женщины с дисфункцией яичников и бесплодием отличались повышенным содержанием ЛГ и ФСГ (в пределах референтных значений); снижением соотношений ЛГ/ФСГ и уровней инсулина, снижением эстрадиола и повышением эстрона в фолликулиновую фазу, без значимых отличий концентраций эстрадиола в периовуляторный период, а также метаболитов эстрогенов в моче и их соотношений [табл. 1-5].

Группа женщин с бесплодием и миомой матки отличались от контрольной группы фертильных женщин повышением уровней пролактина и ФСГ и снижением концентраций прогестерона. Метаболизм эстрогенов у женщин с миомой и бесплодием характеризовался снижением уровней эстрадиола в фолликулиновую фазу с параллельным повышением эстрона; снижением уровня 2-ОН-прогестерона в 3 раза; 16-ОН - прогестерона в 1,5 раза и соотношения 2-ОН/16-ОН в 2,3 раза по сравнению с контрольной группой [табл. 1-5]. Группа женщин с миомой матки и бесплодием не отличалась от здоровых фертильных женщин по медианам концентраций общего тестостерона, СССГ, инсулина, 17-ОН-прогестерона и ДГЭА-С. Однако нами выявлено повышенное содержание активного свободного тестостерона и кортизола у женщин с миомой матки, а также снижение соотношения 2-ОН/16-ОН (на 21%) у женщин с миомой и бесплодием по сравнению с группой женщин с бесплодием без миомы матки (за счет повышения (на 24,4%) 16-ОН - прогестерона) [табл. 1-5].

Группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием отличались от контрольной группы фертильных женщин повышением уровней пролактина, ЛГ и ФСГ при отсутствии значимых различий по соотношениям ЛГ/ФСГ; снижением эстрадиола в фолликулиновую фазу и периовуляторный период. Кроме того, группа женщин с эндометриоз ассоциированным бесплодием характеризовалась снижением концентраций прогестерона; повышением свободного тестостерона, кортизола, снижением уровня 2-ОН-прогестерона в 3 раза; 16-ОН - прогестерона в 1,8 раза и соотношения 2-ОН/16-ОН в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой [табл. 1-5].

В группе женщин с эндометриозом и бесплодием по сравнению с группой женщины с бесплодием без эндометриоза отмечалось повышение концентраций ФСГ со снижением ЛГ и соотношений ЛГ/ФСГ; эстрона, общего тестостерона [табл. 1-5].

Табл.1

Концентрации гормонов гипофиза у женщин с эндокринным бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями

Показатели

Единицы измерения

(референтные значения)

бесплодие

с гиперпролак

тинемией

бесплодие

с СПКЯ

бесплодие с дисфункцией

яичников

бесплодие с миомой

матки

бесплодие с эндометриозом

Контрольная

Группа

Маа; Me; (25-й и 75-й процентиль)

Пролактин, мЕД/мл

(72 - 480)

830,97а79,03

713,50*

(608,5 и 904,00)

578,41а378,73

504,00*

(319,30 и 709,00)

567,66а325,35

500,00*

(345,00 и 715,00)

618,75аа413,94

549,00*

(334,50 и 761,00)

565,74а364,16

500,00*

(289,00 и 678,00)

287,07аа 99,35

271,00

(204,00 и 345,00)

Г,

мЕД/мл

(0,5 Ц 5,0)

7,27аа6,4

5,6*

(3,35 и 9,00)

8,58аа1,88

7,00*

(4,00 и 11,30)

7,74 а7,25

5,80*

(3,30 и 8,90)

5,18аа3,09

4,30

(3,20 и 7,60)

5,03аа1,79

4,55*

(2,75 и 6,00)

4,43аа1,96

4,35

(3,00 и 5,85)

ФСГ, мЕД/мл

(1,8 -10,5)

6,38аа6,2

5,6*

(3,9 и 7,20)

5,32а2,67а

5,00

(3,60 и 6,60)

7,18 а8,73

5,70*

(4,20 и 7,60)

7,32аа5,54

5,25*

(4,10 и 7,90)

8,58аа3,65

5,7*

(4,30 и 7,90)

4,76аа2,18

4,75

(2,85 и 6,30)

Г/ФСГ

2,13аа0,46

1,08

(0,56 и 1,89)

2,43аа0,47

2,52*

(0,60 и 1,43)

1,51аа0,43

1,11

(0,53 и 1,17)

1,07аа0,90

0,80

(0,50 и 1,40)

1,06аа0,09

0,75

(0,45 и 1,46)

1,23аа0,09

0,92

(0,60 и 1,43)

*- р < 0,05 по отношению к контролю; - значимые различия у данной группы женщин с бесплодием от группы сравнения (при наличии различий не менее 2-х из 3-х критериев (Mann-Whitney U-Test), Wald-Wolfowitz Runs Test (W-W test) и Kolmogorov-Smirnov Two-Sample Test (К-S test), при р < 0,05).

Табл.2

Концентрации половых стероидов, инсулина и сексстероидсвязывающего глобулина у женщин с эндокринным бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями

Показатели

Единицы измерения

(референтные значения)

бесплодие

с гиперпролак

тинемией

бесплодие

с СПКЯ

бесплодие с дисфункцией

яичников

бесплодие с миомой

матки

бесплодие с эндометриозом

Контрольная

Группа

Маа; Me; (25-й и 75-й процентиль)

тестостерон, пМ/л

(0,5-4,3)

2,81 а2,04

2,4

(1,7 и 3,40)

3,23 1,98а

3,00*

(1,8 и 4,60)

2,63 а2,257

2,40

(1,70 и 3,00)

2,50 а1,19

2,20

(1,70 и 3,10)

2,59 а1,46

2,2

(1,80 и 3,10)

2,34 а1,22

2,50

(1,40 и 3,30)

тестостерон

свободный, пМ/л (4,16-22,90)

4,58 а2,21

4,1*

(3,5 и 5,60)

4,77 а1,36

4,6*

(3,7 и 5,90)

4,63 а2,00

5,10*

(3,70 и 5,90)

4,42 а2,28

4,60*

(1,90 и 6,80)

4,38 а2,53

4,6*

(1,9 и 6,80)

2,94 а1,47

3,00

(1,90 и 3,90)

прогестерон

нМ/л

(10,0-89,0)

43,63 а38,53

39,60*

(12,20 и 65,00)

33,28 а27,15

21,00*

(18,00 и 34,10)

41,75 а6,04

39,25*

(18,00 и 59,85)

38,50 а26,12

39,60*

(14,60 и 58,10)

46,53 а4,62

46,70*

(18,60 и 72,00)

46,60 а16,76

43,00

(38,00 и 51,10)

инсулин,

мкЕд/мл

(0,7 -9,0)

6,02аа7,34

2,50

(2,20 и 10,0)

14,48 7,36

10,85*

(7,30 и 16,40)

6,34аа2,67

5,75

(2,70 и 10,90)

6,58аа2,12

2,10

(1,8 и 14,10)

4,80аа2,92

1,30

(1,10 и 12,00)

5,07аа1,15

3,05

(1,35 и 6,80)

Сексстероид

связывающий глобулин

нМ/л (14-129)

128,92 46,31

130,00

(94,10 и 155,00)

114,16 51,94

94,10*

(82,20 и 135,30)

122,51 62,29

115,65

(72,70 и 156,00)

132,42 60,69

126,40

(94,10 и 138,70)

115,06 17,42

118,00

(94,10 и 130,00)

117,33 16,50

111,70

(67,20 и 146,90)

Табл.3

Концентрации эстрогенов и их метаболитов у женщин с эндокринным бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями

Показатели

Единицы измерения

(референтные значения)

бесплодие

с гиперпролак

тинемией

бесплодием с

СПКЯ

Бесплодие с дисфункцией

бесплодие с миомой

бесплодие с эндометриозом

Контрольная

Группа

Маа; Me; (25-й и 75-й процентиль)

Эстрадиол 5-9 день менстр. цикла, пМ/л

(47,71-700,97)

122,90аа41,00

101,00*

(6,30 и 157,70)

131,58 а46,19

131,00*

(31,00 и 163,00)

102,54аа16,74

98,00*

(23,00 и 127,30)

148,78аа70,02

111,50*

(25,00 и 150,00)

129,71аа38,06

107,00*

(30,00 и 148,00)

201,18аа16,51

154,18

(104,50 и 243,00)

Эстрон

Пг/мл

(25-35)

123,2аа30,75

102,5

(53,8 и 118,8)

135,08 а60,00

134,90*

(71,90 и 191,50)

139,65аа31,43

103,40

(53,80 и 112,00)

137,54аа10,81

87,25

(50,3 и 165,45)

138,21аа15,29

73,85

(52,5 и 162,00)

90,23аа11,65

73,35

(63,75 и 107,10)

2-ОН-эстрон

Нг/мл

9,97а3,45

10,35*

(8,21 и 11,66)

9,46 а3,82

9,30*

(6,42 и 12,81)

9,73 а3,54

10,03*

(6,42 и 11,11)

9,50 а4,13

10,36*

(6,00 и 11,87)

9,96 а3,77

10,48*

(8,54и 12,81)

29,02 а3,05

31,97

(20,17 и 40,84)

16- -ОН-эстрон

Нг/мл

8,87 4,26

8,85*

(5,30 и 10,63)

9,09 4,97

8,03*

(4,79 и 13,25)

8,97 3,91

8,51*

(5,88 и 11,24)

10,72 4,64

10,54*

(8,43 и 13,25)

8,83 4,01

8,88*

(5,67 и 10,44)

15,50 0,91

16,20

(13,88 и 17,70)

Отношение

2-ОН/16-ОН

Усл.ед.

1,41 0,81

1,12*

(0,92 и 1,87)

1,29 0,68

1,07*

(0,8 и 1,61)

1,20 0,66

1,04*

(0,80 и 1,34)

1,11 0,79

0,90*

(0,65 и 1,19)

1,34 0,70

1,24*

(0,91 и 1,94)

1,95 0,21

2,11

(1,21 и 2,35)

Табл.4

Концентрации надпочечниковых гормонов у женщин с эндокринным бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями

Показатели

Единицы измерения

(референтные значения)

бесплодие

с гиперпролак

тинемией

бесплодие с

СПКЯ

бесплодие с дисфункцией

бесплодие с миомой

бесплодие с эндометриозом

Контрольная

Группа

Маа; Me; (25-й и 75-й процентиль)

Кортизол, нМ/л

(155 Ц 660)

554,07аа245,46

509,90*

(368,00 и 682,00)

517,28аа238,91

479,00

(345,00 и 665,00)

555,29аа219,75

544,50*

(368,00 и 684,00)

568,63аа241,73

517,00*

(417,00 и 679,00)

549,54аа286,65

478,00

(368,0 и 640,0)

473,06аа191,31

422,50

(345,00 и 621,00)

17-гидрокси прогестерон

нМ/л

(0,2-2,4)

2,92 1,21

2,50*

(1,45 и 3,50)

3,201,32

2,75*

(1,50 и 4,00)

2,74 1,06

2,50*

(1,50 и 2,06)

2,571,01

2,10

(1,20 и 3,40)

2,591,64

2,30

(1,40 и 3,20)

2,27 0,91

2,20

(1,90 и 2,60)

Дигидроэпиандростерон-сульфат

Мкмоль/л (2,08-10,14)

4,71 2,82

4,0

(2,70 и 6,20)

4,87 3,07

4,10

(2,40 и 6,90)

4,59 2,67

4,00

(2,60 и 5,90)

5,13 3,45

3,55*

(2,90 и 6,90)

4,19 2,42

3,50

(2,50 и 5,10)

4,70 2,37

4,40

(2,50 и 6,30)

Табл.5

Концентрации тиреотропного и тиреоидных гормонов у женщин с эндокринным бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями

Показатели

Единицы измерения

(референтные значения)

бесплодие

с гиперпролак

тинемией

бесплодие с

СПКЯ

бесплодие с дисфункцией

яичников

бесплодие с миомой

матки

бесплодие с эндометриозом

контрольная

группа

Маа; Me; (25-й и 75-й процентиль)

Тиреотропный гормон, мЕД/мл

(0,5 - 5,0)

2,14а1,38

1,90

(1,30 и 2,70)

2,07 а1,41

1,80

(1,30 и 2,50)

2,16 а0,95

1,95*

(1,50 и 2,80)

2,31 а1,20

2,00*

(1,55 и 3,10)

2,21 а1,14

2,00*

(1,30 и 3,00)

1,79аа0,81

1,70

(1,20 и 2,20)

Tрийодтиронин T3, нмоль/л

(1,0 - 3,0)

2,27аа0,74

2,20*

(1,80 и 2,60)

2,16аа0,64

2,10

(1,70 и 2,70)

2,37аа0,57

2,40*

(2,00 и 2,60)

2,36аа0,43

2,40*

(2,00 и 2,70)

2,41аа0,75

2,40*

(2,00 и 2,70)

2,07аа0,55

2,00

(1,70 и 2,40)

T3 св., пмоль/л

(2,5 -5,8)

5,19аа8,49

4,20

(3,5 и 5,0)

5,48аа2,64

4,30*

(3,40 и 5,20)

4,64аа2,11

4,25

(3,70 и 5,00)

4,69а1,90

4,25

(3,40 и 5,30)

5,42аа0,5

4,0

(3,20 и 4,80)

3,98аа0,96

3,90

(3,30 и 4,50)

T4,

нмоль/л

(53,0 Ц 158,0)

126,50аа30,32

123,00*

(110,0 и 141,00)

122,65аа29,15

121,00

(105,00 и 138,00)

130,48аа29,09

128,00

(108,50 и 146,00)

134,56аа24,58

134,00*

(120,00 и 149,00)

134,14аа33,59

134,0*

(118,50 и 146,00)

118,65аа25,42

118,50

(97,50 и 137,50)

T4 св., пмоль/л

(10,0 - 23,2)

13,69аа2,93

13,20*

(11,80 и 15,30)

13,16аа3,26

12,90*

(11,50 и 14,70)

13,72аа3,26

12,90*

(11,80 и 15,70)

13,35аа2,95

13,00*

(11,90 и 14,60)

14,03аа3,10

13,40*

(11,9 0и 15,60)

15,87аа0,71

15,9

(13,0 и 18,0)

Исследование процессов ПОЛ-АОЗ у пациенток с эндокринным бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями

Состояние процессов ПОЛ-АОЗ у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией в сравнении с контрольной группой фертильных женщин характеризовалось повышением концентраций ДВ.св, КД-СТ, ДК; снижением МДА; снижением концентраций ретинола, GSH с повышением АОА; снижением концентраций цинка [табл.6].

При сравнении с группой женщин с бесплодием без гиперпролактинемии женщины с бесплодием и гиперпролактинемией отличались повышением АОА и снижением ретинола [табл.6].

У женщин с бесплодием и СПКЯ в сравнении с контрольной группой фертильных женщин выявлено повышение концентраций ДВ.св, КД-СТ, ДК; снижение МДА; снижением концентраций ретинола, -токоферола с повышением общей АОА; снижение концентраций цинка. При сравнении с группой женщин с бесплодием без СПКЯ женщины с бесплодием и СПКЯ отличались относительным повышением содержания ретинола (в пределах референтных значений) [табл.6].

Группа женщин с бесплодием и дисфункцией яичников отличалась от фертильных женщин повышением содержания ДВ.св, КД-СТ, ДК, снижением МДА; снижением концентраций ретинола и GSH с повышением АОА и GSSG; снижением концентраций цинка [табл.6]. При сравнении группы женщин с бесплодием без дисфункции яичников женщины с дисфункцией яичников и бесплодием отличались снижением содержания ДК и МДА; более высокой общей АОА, повышением содержаний -токоферола и GSSG; со снижением концентраций ретинола, аскорбата и GSH [табл.6].

Женщины с бесплодием и миомой матки отличались от контрольной группы фертильных женщин по состоянию процессов ПОЛ-АОЗ повышением содержания ДВ.св, КД-СТ, ДК и снижением МДА; снижением концентраций ретинола, цинка и GSH с повышением АОА и GSSG [табл.6]. При сравнении группы женщин с бесплодием без миомы матки группа женщин с миомой матки и бесплодием отличалась более высоким содержанием АОА и СОД; снижением концентраций ретинола [табл.6].

В группе женщин с эндометриоз - ассоциированным бесплодием отличалось от контрольной группы фертильных женщин процессы ПОЛ-АОЗ отличались повышением содержания ДВ.св, КД-СТ, ДК; снижением МДА; снижением концентраций ретинола, цинка и GSH с повышением АОА и GSSG [табл.6].

При сравнении с группой женщин с бесплодием без эндометриоза группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием отличалась повышением содержания ДВ.св и снижением МДА; снижением концентраций ретинола [табл.6].

Для изучения комплексного влияния нескольких наиболее информативных факторов, характерных для различных форм эндокринного бесплодия, нами был использован метод многофакторного дискриминантного анализа [табл.7].

Табл.6

Наиболее значимые изменения продуктов ПОЛ-АОЗ у женщин с эндокринным бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями

Показатели

Единицы измерения

бесплодие

с гиперпролак

тинемией

бесплодие с

СПКЯ

бесплодие с дисфункцией

бесплодие с миомой

бесплодие с эндометриозом

контрольная

группа

Маа; Me; (25-й и 75-й процентиль)

АОА,

Усл. ед.

17,39 а9,83

17,03*

(12,01 и 22,32)

16,17аа10,40

15,89*

(9,28 и 21,04)

17,93 а7,33

17,71*

(13,05 и 22,82)

18,47а7,99

18,25*

(13,44 и 23,01)

17,56аа6,92

17,41*

(12,95 и 22,30)

12,52аа5,74

11,73

(8,66 и 15,62)

ретинол,

мкмоль/л

1,05аа0,77

0,75*

(0,51и 1,41)

1,27аа0,88

0,92*

(0,56 и 1,81)

0,47аа0,38

0,65*

(0,47и 0,82)

0,81аа0,62

0,66*

(0,48и 0,87)

0,75аа0,49

0,63*

(0,48и 0,82)

1,62аа0,08

1,77

(1,58 и 2,23)

-токоферол,

мкмоль/л

8,05аа3,98

7,33

(5,13 и 10,50)

7,71аа4,29

7,02*

(4,40 и 9,54)

8,36аа3,78

7,34

(5,71 и 10,75)

8,18аа3,56

7,49

(5,59 и 10, 46)

8,08аа3,47

7,41

(5,00 и 10, 71)

8,53аа3,60

7,78

(5,89 и 10,10)

мкмоль/л

14,66аа5,30

14,91*

(10,59 и 17,48)

16,88аа7,42

15,80*

(12,04 и 19,64)

15,40аа6,65

15,15*

(10,36 и 19,28)

14,78аа6,56

14,53*

(10,05 и 19,10)

14,29аа5,50

13,74*

(10,35 и 16,77)

18,51аа5,04

19,01

(15,73 и 21,76)

Дв.св.,

отн. ед.

2,28аа1,08

2,06*

(1,56 и 2,87)

2,16аа1,06

2,00*

(1,45 и 2,72)

2,30аа0,99

2,15*

(1,68 и 2,90)

2,48аа0,99

2,34*

(1,78 и 3,10)

2,59аа1,11

2,48*

(1,86 и 3,28)

1,71 а0,12

1,49

(1,15 и 1,96)

ТБК-активные продукты ПОЛ (МДА)

мкмоль/л

1,50аа1,04

1,28*

(0,77и 1,89)

1,35аа0,30

1,35*

(1,80 и 2,07)

1,15аа0,67

1,03*

(0,58и 1,45)

1,42аа1,24

1,09*

(0,77 и 1,64)

1,12аа0,85

0,90*

(0,55 и 1,464)

1,69аа0,08

1,58

(1,09 и 2,18)

Таблица 7.

Наиболее информативные гормонально-метаболические показатели у пациенток с разными формами эндокринного бесплодия

Сравниваемые группы	наиболее информативные гормонально-метаболические показатели
Женщины с бесплодием и наличием или отсутствием гиперпролактинемии	пролактин; ретинол; соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОН/16-ОН
Женщины с бесплодием и наличием или отсутствием СПКЯ	малоновый диальдегид; ретинол; ЛГ/ФСГ; тестостерон; 17-ОН-прогестерон; эстрадиол
Женщины с бесплодием и наличием или отсутствием дисфункции яичников	малоновый диальдегид; ретинол; соотношение ЛГ/ФСГ; тестостерон; 17-ОН-прогестерон; эстрадиол
Женщины с бесплодием и наличием или отсутствием миомы матки	ретинол; Тироксин; соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОН/16-ОН
Женщины с бесплодием и наличием или отсутствием эндометриоза	ретинол; субстраты пероксидации с двойными связями; трийодтиронин; тестостерон

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ГЛЮТАТИОН Ц S Ц ТРАНСФЕРАЗ (GSTM1, GSTT1) У ЖЕНЩИН С ЭНДОКРИННЫМ БЕСПЛОДИЕМ

В нашем исследовании были изучены частоты аллелей генов GSTT1 и GSTM1 у 116 человек: у 85 женщин с различными формами эндокринного бесплодия (основная группа), которые были отобраны методом случайной выборки из общей группы 890 чел, и 31 фертильной женщины, которые составили контрольную группу. Возраст в исследуемой группе женщин с бесплодием был от 23 до 41 лет (в среднем 30,64,36 г.), длительность бесплодия - от 1 до 18 лет (5,363,4 лет).

Частоты аллелей генов семейства глютатион - S - трансфераз (GSTT1 и GSTM1) у женщин с бесплодием (N=85) и контрольной группы фертильных женщин (N=31) представлены на рис. 4.

Рис. 4.Частоты аллелей генов GSTT1 и GSTM1 у женщин с бесплодием и контрольной группе фертильных женщин

У пациенток с эндокринным бесплодием в 1,5 раза чаще в сравнении с группой фертильных женщин выявлено наличие мутантных аллелей генов GSTT1 и GSTM1 [рис.4].

В группе женщин с бесплодием (N=86) образовалось 4 подгруппы в зависимости от варианта носительства аллелей генов GSTM1 и GSTT1:IЦ 36 женщин с носительством аллелей (GSTM1+/ GSTT1+); II Ц 11 женщин с носительством аллелей (GSTM1+/ GSTT1- 0); III - 30 женщин с носительством аллелей (GSTM1-0/ GSTT1+); IVЦ 9 женщин с носительством аллелей GSTM1-0/ GSTT1-0.

У женщин с бесплодием и СПКЯ частота носительства гаплотипов GSTM1+/GSTT1+ составила 59%, что значимо выше по сравнению с контрольной группой (36%; (Р(2)=0,003), а частота GSTM1+/GSTT1-0 была значимо ниже (9% против 23%,(Р(2)=0,04) [рис. 5].

Рис.5.Частоты аллелей генов GSTT1 и GSTM1 у женщин с бесплодием и СПКЯ в сравнении с контрольной группой

Рис.6.Частоты аллелей генов GSTT1 и GSTM1 у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией в сравнении с контрольной группой

В группе женщин с изолированной гиперпролактинемией и бесплодием не было выявлено значимых различий по частоте носительства аллелей генов GSTT1 и GSTM1 по сравнению с контрольной группой [рис.6]. При сочетании гиперпролактинемии с гиперандрогенией частота наличия мутантных аллелей генов GSTM1 0/0 и GSTT1 0/0 составила 22,2 %, что значимо превышает показатели контрольной группы (7%; (Р(2)=0,03). В группе женщин с носительством аллелей GSTM1+/ GSTT1- 0 у 8 (из 11) была выявлена гиперпролактинемия (73%), вклад остальных факторов был незначительным. Следует отметить, что носительство аллелей GSTM1+/ GSTT1- было значимо чаще для женщин из контрольной группы по сравнению с группой женщин с эндокринным бесплодием (23% против 12%, (Р(2)=0,04).), что может нами рассматриваться как протективный фактор в отношении развития бесплодия.

При сравнении с контрольной группой женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием значимо чаще (47%) выявлено наличие гаплотипов (GSTM1-0/GSTT1+), чем в контрольной группе (36%; Р(2)=0,004), а также гаплотипов GSTM1-0/GSTT1-0 (11% против 7%; (Р(2)=0,03), отмечено снижение частоты частоты GSTM1+/GSTT1-0 (9% против 23%,(Р(2)=0,003). В целом нулевые гаплотипы GSTM1-0 в группе с эндометриоз-ассоциированным бесплодием составили 58 %, что в 1,4 раза превышало этот показатель в контрольной группе (42%; Р(2)=0,002) [рис.7].

Рис.7. Частоты аллелей генов GSTT1 и GSTM1 у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и в контрольной группе

Рис.8. Частоты гаплотипов GSTT1 и GSTM1 у женщин с бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями в сравнении с контрольной группой

Наличие аллелей генов (GSTM1-0/GSTT1+) является наиболее характерным для женщин с гормонозависимыми заболеваниями и бесплодием [рис.8.] Поскольку по частоте гаплотипов GSTM1/GSTT1 группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием сопоставима с группой женщин с бесплодием и наличием сочетаний гормонозависимых заболеваний, можно предположить единую патогенетическую роль поломок аллелей генов семейства глютатион-S-трансфераз в развитии таких гормонозависимых заболеваний, как эндометриоз, миома матки и гиперпластические процессы эндометрия.

Выводы

1. В структуре причин бесплодного брака в Иркутской области по данным углубленного исследования частота женского бесплодия, связанного с нарушением овуляции составила 56%. Среди форм эндокринного бесплодия преобладают гиперпролактинемиия (39,2%) и СПКЯ (36%), при этом изолированный эндокринный фактор обнаружен только у 4 % обследованных женщин. Наиболее частыми гормонозависимыми заболеваниями, ассоциированными с эндокринным бесплодием, являются: генитальный эндометриоз - 21,2% и миома матки -11%.

2. В группе женщин с бесплодием и гиперпролактинемией при сравнении с бесплодными пациентками без гиперпролактинемии наряду с повышением пролактина выявлено значительное снижение соотношения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, повышение уровня кортизола, снижение концентраций инсулина.

3. Пациентки с СПКЯ, в отличие от женщин с бесплодием без СПКЯ, характеризовалась наряду с повышением содержания лютеинизирующего гормона, соотношения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов; тестостерона общего и свободного, инсулина, увеличением уровней пролактина, содержания эстрадиола в фолликулиновую фазу, эстрона, 17-ОН - прогестерона и кортизола, со снижением уровней прогестерона в лютеиновую фазу.

4. Женщины с дисфункцией яичников и бесплодием отличались от пациенток с прочими факторами бесплодия относительным повышением содержаний ЛГ и ФСГ (в пределах референтных значений) со снижением соотношения ЛГ/ФСГ и уровня инсулина.

5. Группа женщин с миомой матки и бесплодием отличалась от бесплодных пациенток, не имеющих миомы, значимым уменьшением уровня тестостерона с повышением кортизола. В группе женщин с генитальным эндометриозом и бесплодием в сравнении с бесплодными пациентками, не страдающими эндометриозом, отмечалось относительное повышение концентраций ФСГ со снижением ЛГ и соотношений ЛГ/ФСГ, снижение уровней эстрона и общего тестостерона.

6. Метаболизм эстрогенов у женщин с эндокринными факторами бесплодия а также при бесплодии, ассоциированном с миомой матки и эндометриозом, характеризовался снижением концентрации метаболически - неактивного 2-ОН-гидроксиэстрона и соотношений 2-ОН/16-ОН. Наиболее выраженное снижение соотношения 2-ОН/16-ОН-эстрона (на 21%) за счет повышения (на 24,4%) метаболически активного 16-ОН - эстрона было выявлено в группе женщин с миомой матки и бесплодием.

7. При сравнении с группой женщин с бесплодием без гиперпролактинемии женщины с бесплодием и гиперпролактинемией отличались повышенным общей антиокислительной активности, увеличением содержания -токоферола и снижением ретинола. Женщины с бесплодием и СПКЯ отличались относительным увеличением содержания ретинола по сравнению с группой женщин с бесплодием без СПКЯ.

8. Группа женщин с бесплодием и дисфункцией яичников характеризовалась уменьшение содержания продуктов пероксидации - диеновых коньюгатов и малонового диальдегида; высокой общей антиокислительной активностью, и содержания -токоферола и GSSG; снижением концентраций ретинола, аскорбата и GSH при сравнении группы женщин с бесплодием без дисфункции яичников.

9. Женщины с бесплодием и миомой матки отличались от группы женщин с бесплодием без миомы повышением общей антиокислительной активности сыворотки крови с повышением содержания супероксиддисмутазы; снижением концентраций ретинола. Группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием характеризовалась повышением содержания субстратов липопероксидации с сопряженными двойными связями и снижением малонового диальдегида; снижением концентраций ретинола при сравнении с группой женщин с бесплодием без эндометриоза.

10. У пациенток с эндокринным бесплодием в 1,5 раза чаще в сравнении с группой фертильных женщин выявлено наличие мутантных аллелей генов GSTT1 и GSTM1. Носительство гаплотипов GSTM1+/GSTT1+ наиболее характерно для женщин с бесплодием и СПКЯ; а аллелей генов GSTM1+/GSTT1-0 - как для женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием, так и для пациенток с СПКЯ. Для женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием также характерно наличие аллелей генов GSTM1-0/GSTT1+ и аллелей генов GSTM1-0/GSTT1-0.

11.У женщин с изученными эндокринными формами бесплодия наиболее информативными гормонально-метаболическими показателями являются:

у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией, помимо повышения ПРЛ, - изменение соотношения 2-ОН/16-ОН-эстрона и снижение ретинола;

для женщин с СПКЯ - повышение МДА; ретинола; ЛГ/ФСГ; тестостерона, 17-ОН-прогестерона и повышение эстрадиола в фолликулиновую фазу менструального цикла; для женщин с бесплодием и дисфункцией яичников - уменьшение МДА; ретинола и повышение эстрадиола, снижение соотношения ЛГ/ФСГ; тестостерона и 17-ОН-прогестерона;

для женщин с бесплодием и миомой матки- снижение ретинола; повышение Т4; снижение соотношения метаболитов эстрогенов 2-ОН-гидроксиэстрона к 16--гидроксиэстрону (2-ОН/16-ОН); для женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием - снижение ретинола; повышение Дв. св.; повышение Т3; снижение тестостерона.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

Применение лечебного голодания и непрямого электрохимического окисления крови при гипоталамическом синдроме у женщин репродуктивного возраста /Л.В. Сутурина, В.И. Горбачев, А.В. Лабыгина и др. // Эфферентная терапия.- 2002.- том 8.- №1.-С.46-52.
Психогенные факторы при нарушении репродуктивной функции у женщин с гипоталамическим синдромом / Н.Г. Богданович, Л.И. Колесникова, А.В. Лабыгина и др. // Новые горизонты гинекологической эндокринологии: Материалы конференции 9-12 сентября 2002г., М.,2002.-С.19.
Особенности гормональной регуляции и иммунитета у больных с гипоталамическим синдромом./ А.С. Горина, Л.И. Колесникова, А.В. Лабыгина и др. // Новые горизонты гинекологической эндокринологии: Материалы конференции 9-12 сентября 2002г., М.,2002.-С.32.
Взаимодействие различных областей коры больших полушарий у женщин, страдающих гипоталамическим синдромом / Н.В. Королева, А.В. Лабыгина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-№2, 2002.-С.-112-115.
Состояние гонадотропной функции гипофиза у женщин с репродуктивными нарушениями и инфекциями, передаваемыми половым путем / Л.В. Сутурина, Н.А. Неронова, А.В. Лабыгина и др.// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН №1.- 2002.-С.-104-108.
Информативность метаболических и гормональных показателей у женщин с гипоталамическим синдромом / Н.А. Курашова, А.В. Лабыгина. //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири., Иркутск-2003.-С.143.
Эфферентные методы лечения в гинекологической практике /А.В. Лабыгина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-№6.-2003.ЦС. 133-138.
Характеристика биоэлектрической активности головного мозга у женщин, страдающих гипоталамическим синдромом /Н.В. Королева, А.В. Лабыгина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-№ 6.-2003.Ц С. 78-85.
Корреляционный анализ электроэнцефалографических показателей у женщин с гипоталамическим синдромом / Н.В.Королева, А.В. Лабыгина и др.// Эндокринология Сибири: Материалы второй сибирской конференции эндокринологов, посвященной 50-ти летию эндокринологической службы Красноярского края 23-24 октября 2003г., Красноярск, 2003.-С.83-84.
Психологическая характеристика женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями / Н.Г. Богданович, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина и др. // Эндокринология Сибири: Материалы второй сибирской конференции эндокринологов, посвященной 50-ти летию эндокринологической службы Красноярского края 23-24 октября 2003г., Красноярск, 2003.-С.23-24.
Применение экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови в комплексной терапии гипоталамического синдрома / А.В. Лабыгина и др. // Мать и Дитя: Материалы V Российского форума 6-10 октября 2003г., М.,2003.- С. 385-386.
Распространенность инфекций, передающихся половым путем, среди женщин с нейро-эндокринным синдромом и репродуктивными нарушениями / Н.А. Неронова, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина. // Актуальные вопросы перинатальной патологии: Матер. IV междунар. научно-практ. конф., 14-15- октября 2003 г.-Иркутск - Гренобль- Улан-Батор, 2003.- С. 71-73.
Изменение уровня средних молекул в результате применения эфферентных методов у больных с гипоталамическим синдромом / А.В. Лабыгина и др. //Актуальные вопросы перинатальной патологии: Матер. IV междунар. научно-практ. конф., 14-15- октября 2003 г.-Иркутск - Гренобль- Улан-Батор, 2003.- С.57-59.
Особенности электроэнцефалографических показателей у женщин с гипоталамическим синдромом / Н.В. Королева, А.В. Лабыгина и др. //Современные методы диагностики: Сборник тезисов V межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 10-летию Диагностического центра Алтайского края 10-11 июля 2003г., Барнаул.- 2003.- С.-246-247.
Роль метаболических и гормональных изменений в генезе гипоталамического синдрома у женщин репродуктивного возраста / В.П. Ильин, Л.В. Шолохов, Н.А. Курашова, А.В. Лабыгина и др.// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-№1.-2004.ЦС. 47-50
Особености гормонально-метаболических нарушений у женщин с гипоталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела / В.П. Ильин, Л.И. Колесникова, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-№1.-2004.ЦС. 39-44.
Хламидиоз в структуре инфекций, передающихся половым путем, у женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями / Н.А. Неронова, Т.И. Никифорова, Т.А. Калибердо, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина // Сибирский мед. журнал.-2004.-№1.-С.-60-62.
Патология репродуктивной системы у женщин с нейроэндокринной формой гипоталамического синдрома и ИППП / Н.А. Неронова, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина и др. // Генитальные инфекции и патология шейки матки: Материалы Российского конгресса,5-9 апреля 2004г., М.-С.-67.
Использование селективной лазерной терапии в лечении патологии шейки матки / Е.Т. Кузьменко, А.В. Лабыгина// Материалы II Российского конгресса Патология шейки матки и генитальные инфекции, М., 2004,С. 55-56.
The research of the gonadotrpic hormones and prolactinin levels in young women while using lowdosed combined oral contraceptives/ L.V. Suturina, ., Labigina A.V., L.F. Scolokhov, L.M. Lazareva// The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care/ Volume 9 Suppiement 1, June 2004., р.135
Внедрение в практическую деятельность лечебных учреждений информационных программ по планированию семьи/ Л.В.Сутурина, А.В. Лабыгина, Л.МЛазарева, Н.В.Бурдукова и др.// Материалы Всероссийского форума Человек и здоровье, сентябрь 2004г, Иркутск, С-
Сочетание различных ИППП с псевдоэрозией шейки матки / Е.Т. Кузьменко, А.В.Лабыгина // Материалы II Российского конгресса Патология шейки матки и генитальные инфекции, М., 2004,С. 55
Состояние репродуктивного здоровья, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у подростков, проживающих в крупном промышленном центре Ангарск /Л.И.Колесникова, Л.В.Сутурина, А.В.Лабыгина и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - №5(43). - С. 42-47.
Побочные эффекты и динамика некоторых гормональных показателей при использовании современных гормональных контрацептивов у женщин молодого репродуктивного возраста/ Н.М.Яцкевич, Л.В.Сутурина, А.В.Лабыгина и др.// Новые технологии в диагностике и терапии гинекологических заболеваний и нарушений полового развития у девочек Сборник трудов межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. Москва, Россия, 12-14 апреля 2005 г., С.351-353.
Особенности антиоксидантного статуса у женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями/ А.В. Лабыгина, Л.И. Колесникова, Л.В. Сутурина и др.// Материалы международного симпозиума Молекулярные механизмы регуляции функции клетки, Тюмень, 2005, С. 184-187.
Некоторые показатели антиоксидантной системы у женщин с дисгормональной мастопатией в динамике менструального цикла/ Колесникова Л.И., Сутурина Л.В., Гальченко Е.В., Лабыгина А.В.// Окружающая среда и репродуктивное здоровье женщин. Журналъ акушерства и женскихъ болъзней, 2005,том LIV, выпуск 1, С.74-77
Состояние репродуктивного здоровья, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у подростков, проживающих в крупном промышленном центре Ангарск /Л.И.Колесникова, А.В. Лабыгина, Е.В.Ермолова, Л.В.Сутурина, и др.//Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-№5 (43).-2005.ЦС. 42-47
Характеристика процессов свободнорадикального окисления липидов у больных с наружным генитальным эндометриозом и эндометриоз-ассоциированном бесплодии /Л.И.Колесникова, Е.В.Ермолова, Л.В. Сутурина, А.В.Лабыгина //Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-№1.-2005.ЦС. 47-49
Особенности становления репродуктивной функции и состояние антиоксидантных систем у девушек, родители которых работают на химическом производстве / Л.И.Колесникова, Л.В.Сутурина, А.В.Лабыгина, О.Я.Лещенко и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - №1(47). - С. 145.
Особенности процессов перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием / Л.И.Колесникова, В.А.Петрова, А.В.Лабыгина и др. // Сибирь-Восток. - 2006. - №12. - С. 10-12.
Состояние репродуктивного здоровья, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, распределение мутантных аллелей генов GSTM1, GSTT1 и GSTP1 у подростков, проживающих в крупном промышленном городе Ангарск/ Л.И.Колесникова, Л.В.Сутурина, Е.В.Осипова, А.В.Лабыгина и др.// Материалы пятого международного научно-практического конгресса Человек в экстремальных условиях: здоровье, надежность и реабилитация, Москва 16-20 октября 2006,С. 292-293
Характеристика гонадотропных гормонов, пролактина, липидного спектра крови у молодых женщин, принимающих оральные контрацептивы с целью профилактики нежелательной беременности// Лабыгина А.В. СутуринаЛ.В., ЛещенкоО.Я./ Сборник материалов конгресса Человек и лекарство, Москва, 2006, С. 549
Опыт проведения эпидемиологического исследования частоты и структуры бесплодия в браке при анкетировании женщин репродуктивного возраста в г. Шелехов Иркутской области/ Е.Т.Кузьменко, Л.В.Сутурина, А.В.Лабыгина и др.// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-№1.-2005.ЦС. 49-53.
Результаты применения неинвазивных методов диагностики трубного фактора бесплодия/ Е.Т.Кузьменко, А.В.Лабыгина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-№1.-2005.ЦС. 53-55.
Факторы риска развития побочных эффектов при использовании современных низкодозированных гормональных контрацептивов у женщин молодого репродуктивного возраста/Л.В.Сутурина, Н.Л. Сверкунова, А.В.Лабыгина и др.// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-№1.-2005.ЦС. 95-101.
Изменение показателй системы ПОЛ-АОЗ у женщин при приеме низкодозированных контрацептивов /А.В.Аталян, Л.В.Натяганова, Л.М. Лазарева, А.В.Лабыгина и др.//The 13th international congress on circumpolar health /Материалы 13 Международного конгресса по приполярной медицине (Новосибирск, 12-16 июня, 2006 г.) / Под ред. Академика РАМН Л.Е. Панина- Новосибирск: ООО РИТЦ.- 2006. ЦС. 155-156
Влияние современных оральных контрацептивов на гормональные характеристики женщин с гиперпролактинемией/ Л.В. Сутурина, Н.В. Протопопова, О.Я. Лещенко, А.В. Лабыгина//The 13th international congress on circumpolar health /Материалы 13 Международного конгресса по приполярной медицине (Новосибирск, 12-16 июня, 2006 г.) / Под ред. Академика РАМН Л.Е. Панина.- Новосибирск: ООО РИТЦ.- 2006. ЦС. 156-157
Характеристика динамики гонадотропных гормонов и пролактина у молодых женщин, принимающих оральные контрацептивы / А.В. Лабыгина, Л.В. Сутурина, О.Я. Лещенко и др.// Материалы международного конгресса Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии, Москва, 27-31 марта 2006, С.98-99
Характеристика процессов перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты у женщин с бесплодием на фоне гиперпролактинемии / Н.В. Корнакова, Л.И. Колесникова, А.В. Лабыгина и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - №1(53). - С. 78-80.
Процессы свободно-радикального окисления и оценка системы антиоксидантной защиты у женщин с различными факторами эндокринного бесплодия / Н.В. Корнакова, А.В. Лабыгина // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - №1(53). - С. 147-148.
Характеристика состояния шейки матки с различным дебютом половой жизни, страдающих бесплодием //Лещенко О.Я., Лабыгина А.В./ Бюлл. ВСНЦ СО РАМН, №1 (53),2007; С.149.
Особенности свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты у женщин с диффузной мастопатией / Л.А. Гребенкина, Л.И. Колесникова, Е.В. Гальченко, А.В. Лабыгина и др. // XII Российский национальный конгресс Человек и лекарство, Москва, 16-20 апреля 2007. - С.82.
Обеспеченность -токоферолом женщин с эндокринным бесплодием / Л.И. Колесникова, В.А. Петрова, Н.В. Корнакова, А.В. Лабыгина и др. // XII Российский национальный конгресс Человек и лекарство, Москва, 16-20 апреля 2007. - С.118.
Гормонально-метаболические показатели в компенсаторно-приспособительных реакциях у женщин с бесплодием на фоне надпочечниковой гиперандрогении / Н.В. Корнакова, В.А. Петрова, А.В. Лабыгина и др. // Сибирский консилиум. - 2007. - №7(62). - С.113-114.
Нарушение репродуктивного здоровья и репродуктивного потенциала в современных условиях Восточной Сибири/ Л.И. Колесникова, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина, и др. // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН, №2, 2007 (54), С.41-44
The use of oral contraception in women with the functional hyperprolactinaemia and the health risks /L.V. Suturina, L.M. Lasareva, A.V. Labigina, A.V. Ataljan// Controversies in obstetrics gynecology & infertility: the 2nd Asian pacific congress, Shanghai, China, 8-11 November 2007 - p.62A.
Роль нарушений гормонально-метаболических процессов в патогенезе бесплодия/Лабыгина А.В., Сутурина Л.В., Шолохов Л.Ф.// Мат-лы Всероссийской конференции Проблемы медико-демографического развития и воспроизводства населения в России и регионах Сибири, Иркутск, 2007.-С. 134-136.
Эпидемиология бесплодия и перспективы развития ВРТ в Иркутской области/ Сутурина Л.В., Протопопова Н.В., Горбатенко Д.А., Лабыгина А.В. и др.//Мат-лы XVII международной конференции РАРЧ Репродуктивные технологии сегодня и завтра, Казань, 6-8 сентября 20007 г.-С. 10-11.
Особенности процессов перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты у женщин с бесплодием гиперандрогенного генеза/ Л.И. Колесникова, Петрова В.А., Корнакова Н.В., А.В. Лабыгина //Бюлл. ВСНЦ СО РАМН, №1, 2007 (53), С.75-77
Состояние репродуктивного здоровья, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, распределение мутантных аллелей генов GSTM1, GSTT1 и GSTP1 у подростков, проживающих в крупном промышленном городе Ангарск / Л.И. Колесникова, Л.В.Сутурина, А.В. Лабыгина и др. //Человек в экстремальных условиях: здоровье, надежность и реабилитация - Сборник материалов V Международного научно-практического конгресса 16-20 октября 2006г., Москва С. 292-293
Состояние основных звеньев нейроэндокринной системы у женщин с гиперпролактинемией и различным статусом фертильности /Аталян А.В., Сутурина Л.В., Лабыгина А.В. и др.//Бюлл. СО РАМН, №1(129), 2008, С.11-16
Метаболизм эстрогенов при нарушениях репродуктивной функции у женщин /Сутурина Л.В., Шолохов Л.Ф., Лабыгина А.В. и др. // Репродуктивные технологии сегодня и завтра: материалы XVIII международной конференции РАРЧ.- Самара, 2008.-С.70-71.
Оксидативный стресс и метаболизм эстрогенов у женщин с бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями/ Сутурина Л.В., Колесникова Л.И., Лабыгина А.В. и др.// Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России -М.,2008.-С.494
К вопросу о механизмах нарушений репродуктивной функции женщин с гиперпролактинемией/ Сутурина Л.В., Аталян А.В., Колесникова Л.И., Лабыгина А.В. и др.// Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России.-М., 2008.-С.494-495
Пероксидация липидов и система антиоксидантной защиты у женщин с эндокринными факторами бесплодия / Л.И. Колесникова, В.А. Петрова, Н.В. Корнакова, Лабыгина А.В. и др. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Вып. 1. - С. 26-31.
Состояние гормонально-метаболических процессов у женщин с поликистозом яичников и бесплодием / Л.И. Колесникова, Н.В. Корнакова, А.В. Лабыгина и др. // Бюл. СО РАМН. - 2008. - №1(129). - С. 21-25.
Processes of lipid peroxidation and antioxidant defense in women with some endocrine factors of sterility / L. Suturina, L. Kolesnikova, V. Petrova, A. Labigina, et al.// Presented at the 13th World Congress of Gynecological Endocrinology. - Florence, Italia, February 28 - March 2, 2008. - P. 185-186.
Characteristic of endocrine forms of female sterility in present conditions in Eastern Siberia/ Suturina L., Labigina A., Kuzmenko E.// 13th World Congress of Gynecological Endocrinology (Florence, Febriary 28- March 2, 2008)// Gynecological endocrinology.-2008 Vol.24, suppl.1 (abstracts).
The characteristics of fertility of young women with functional hyperprolactinemia after combined oral contraceptives using/L. Lasareva, L.Suturina, A.Labigina// The 10th Congress of the European Society of Contraception, Prague, Czech Republic, 30th April - 3ed May, 2008 - p.112.
The estrogen metabolism and processes of lipid peroxidation in women with infertility and hormone-sensitive gynecological diseases/ L.V. Suturina, L.I. Kolesnikova, A.V. Labigina// Abstracts of the 11th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI) Paris 2008. - p.125.
Epidemiology of infertility in Eastern Siberia and reproductive plans of the women from infertile couples/ A.V. Labigina, L.V. Suturina, E.T. Kuzmenko// Abstracts of the 11th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI) Paris 2008. - p.89
Lasareva L.M. Reproductive outcome of women with functional hyperprolactinemia after combined oral contraceptives/ L.M. Lasareva, L.V. Suturina, A.V. Labigina// Abstracts of the 11th World Congress on Contraversies in Obstetrics, Gynaecology & Infertility (COGI) Paris 2008. - p.67
Результаты восстановления фертильности у женщин молодого репродуктивного возраста с функциональной гиперпролактинемией после отмены гормональных контрацептивов/ Колесникова Л.И., Лазарева Л.М. Сутурина Л.В. Лабыгина А.В.// Сборник мат-лов конгресса Человек и лекарство -М.-2008 г. С. 194-195
Некоторые генетические маркеры гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями у женщин, проживающих на территории Восточной Сибири/ А.В.Лабыгина, Л.И.Колесникова, Л.В.Сутурина и др.// Материалы III международного конгресса по репродуктивной медицине, Москва, 19-22 января 2009г.- С. 194-195
Изменчивость генов системы детоксикации GSTT1 и GSTM1 у женщин с бесплодием, проживающих в Восточной Сибири/ абыгина А.В., Шенин В.А., Урыбин И.Ю. и др.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции Амбулаторно-поликлиническая практикаЦплатформа женского здоровья.- М.-2009.-С. 145
Роль ретинола в патогенезе репродуктивных нарушений у женщин с функциональной гиперпролактинемией/ Лабыгина А.В., Колесникова Л.И., Сутурина Л.В., Аталян А.В.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции Амбулаторно-поликлиническая практикаЦплатформа женского здоровья М.-2009.-С. 146
Полиморфизм генов системы детоксикации у женщин с генитальным эндометриозом и бесплодием/ Шенин В.А., Лабыгина А.В., Нестерова Д.И. и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - №1(129). - С. 25-28.
Сочетанные причины бесплодия при эндометриозе (обзор литературы) /Лабыгина А. В., Сутурина Л.В. , Нестерова Д. И.// Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - №1(129). - С. 21-25.
Ассоциация генов главного комплекса гистосовместимости HLA - II класса DRB1, DQB1 и DQA1 у женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями /Шенин В.А., Лабыгина А.В., Нестерова Д.И. и др.// Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - №1(129). - С. 31-34.
Клинико-эпидемиологические аспекты женского бесплодия в браке в современных условиях Восточной Сибири/ Сутурина Л.В., Лабыгина А. В., Кузьменко Е.Т. и др.// Материалы III Российско-французской научно-практической конференции Современный взгляд на вопросы репродуктивной медицины, Иркутск-2009, С.-5-10
.В.Сутурина. Этнические особенности бесплодия в браке в Восточной Сибири/ Л.В.Сутурина, З.Ю. Даржаев, Т.И. Шипхинеева, М.П. Ричиндоржиева, Т.Б. Цыренова, Б.Г. Дашиев, Т.Е. Белокриницкая, Н.И. Белокриницкая, А.В. Лабыгина и др.// Материалы XIX международной конференции РАРЧ Репродуктивные технологии сегодня и завтра, Иркутск, 2009г., С.- 10-11.
Suturina L. Study of indol-3-carbinol efficacy in women of reproductive age with uterine muoma / Suturina L., I. Kovalenko, Labigina A. et al// Abstracts of the 3d Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI) Beijing, China, 2009.Ц p.67

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД	Ц артериальное давление
ВДКН	Ц врожденная дисфункция коры надпочечников
ВЗОМТ	Ц воспалительные заболевания органов малого таза
ВОЗ	Ц всемирная организация здравоохранения
ГА	Ц гиперандрогения
ГГЯС	Ц гипоталамо - гипофизарно - яичникиковая система
ГнРГ (ГРГ)	Ц гонадотропин-релизинг-гормон
ДА	Ц дофамин
НМЦ	-нарушение менструального цикла
ДМК	Ц дисфункциональные маточные кровотечения
ДНК	Ц дезоксирибонуклеиновая кислота
ДУЩЖ	Ц диффузное увеличение щитовидной железы
ЖКТ	Ц желудочно-кишечный тракт
ИМТ	Ц индекс массы тела
ИППП	Ц инфекции, передающиеся половым путем
Дв.Cв.	Ц субстраты с сопряженными двойными связями
НГЭ	-наружный генитальный эндометриоз
Г	Ц лютеинезирующий гормон
ДК	- диеновые коньюгаты
МРТ	Ц магнитно-резонансная томография
АОА	Ц общая антиокислительная активность
Т3 св.	Ц свободный трийодтиронин
ПМС	Ц предменструальный синдром
ПРЛ	Ц пролактин
ТТГ	Ц тиреотропный гормон
Т4	- тироксин
Т3	- трийодтиронин
Св. тестостерон	- свободный тестостерон
СПКЯ	Ц синдром поликистозных яичников
ССЗ	Ц сердечно-сосудистые заболевания
17-ОН-прогестерон	-17-гидроксипрогестерон
ДГЭА-С	- дегидроэпиандростерон-сульфат
УЗИ	Ц ультразвуковое исследование
ФСГ	Ц фолликулостимулирующий гормон
ЦНС	Ц центральная нервная система
ЧМТ	Ц черепно-мозговая травма
Э2	Ц эстрадиол
GSTM1	- Глютатион -S - трансфераза (М1)
GSTT1	- Глютатион - S - трансфераза (Т1)
HLA	- главный комплекс гистосовместимости человека
СССГ	- секс-стероид - связывающий глобулин
2-ОН	- 2-гидроксиэстрон
16-ОН	- 16--гидроксиэстрон

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

Blog

Работа выполнена в лУчреждении РАМН Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН (НЦ ПЗСРЧ СО РАМН)