Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах  рукописи

                     

Спичак  Ирина  Ильинична                                                                                                                                                                                

ОПТИМИЗАЦИЯ  ИННОВАЦИОННЫХ  ТЕХНОЛОГИЙ ТРАНСФУЗИОННОГО  ПОСОБИЯ ПАЦИЕНТАМ  РЕГИОНАЛЬНОГО  ДЕТСКОГО ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО  ЦЕНТРА

 

14.00.29 - Гематология и переливание крови

  14.00.09 - Педиатрия        

 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на  соискание  ученой  степени

доктора  медицинских  наук

         

 

 

Москва - 2009  

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунопатологии Росздрава на базе Челябинского детского онкогематологического центра при ГЛПУЗ Челябинская областная детская клиническая больница

Научные  консультанты:

доктор  медицинских  наук, профессор Майорова Ольга Андреевна,

доктор медицинских наук, профессор Жуковская Елена Вячеславовна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор  Гаврилов Александр Олегович,

доктор медицинских наук, профессор  Жеребцов Лев Абрамович, 

доктор медицинских наук, профессор Делягин Василий Михайлович.

Ведущее учреждение

НИИ Детской онкологии и гематологии ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.

Блохина РАМН

Защита диссертации состоится  29 октября 2009 года на заседании диссертационного совета Д208.050.01 в ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунопатологии Росздрава по адресу: 117997, Москва, Ленинский проспект, 117, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунопатологии Росздрава

Автореферат разослан 20 сентября  2009 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета 

доктор медицинских наук, профессор  В.М. Чернов.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Переливание крови - сложная лечебная процедура, способная приаправильном применении значительно улучшить самочувствие пациентааиаспасти ему жизнь (Токарев Ю.Н. и соавт., 2001). За последние десятилетия трансфузиология стала наукой комплексной и междисциплинарной. Развитие трансфузиологии идет по пути повышения компетентности, качества, эффективности и безопасности переливания крови (Goodnough L.T., 2003). Совокупность знаний и опыта, полученных человечеством в результате многочисленных исследований, требуют сегодня относиться к каждой гемотрансфузии, как к лоперации трансплантации живой ткани организма (Румянцев А.Г., 2004). Современные достижения в области трансфузиологии и изосерологии в основном позволяют обеспечивать безопасность и высокую эффективность гемотерапии (Гаврилов О.К., 1999).

Уровень безопасности реципиентов крови зависит от качества работы производственной трансфузиологии и уровня профессионализма клиницистов (Жибурт Е.Б., 2006). Комплексное использование всех доступных средств и методов повышения безопасности неизбежных гемотрансфузий позволяет минимизировать риски разнообразных вредных последствий (Покровский В.И., 2002).

Как известно, наибольший риск составляют гемотрансмиссивные инфекционные агенты, эффективность инактивации которых в компонентах и препаратах крови по-прежнему остается мировой проблемой. Не существует еще универсального метода, который поможет эффективно и безопасно обезвредить все известные и неизвестные инфекционные агенты в клеточных компонентах крови. Качественная лейкодеплеция рассматривается как возможность уменьшить количество биологических агентов, преимущественно содержащихся в лейкоцитах. Не дает в этом плане полных гарантий и самый строгий отбор и скрининг доноров. Эффективность каждого метода в повышении биологической безопасности ограничена, поэтому естественно стоит вопрос о целесообразности и рентабельности каждого из них (Callium J. , 2001; Голосова Т.В., 2003; Дашкова Н.Г., 2006).

Трансфузионная терапия является важной составляющей лечения пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями (Calaminus G., 1999; Finucane M.L., 2000). Трудно переоценить значение трансфузионной составляющей для осуществления интенсивной высокодозной полихимиотерапии, а для пациентов с геморрагическими заболеваниями она является базисной (Румянцев А.Г. и соавт., 2004).

С повышением выживаемости онкологических и гематологических пациентов, получающих миелоаблативные режимы полихимиотерапии и нуждающихся в интенсивной гемотрансфузионной поддержке, стала актуальной задача профилактики посттрансфузионной реакции-трансплантат-против-хозяина (РТПХ), единственным методом профилактики которой является облучение крови (Фрегатова Л.М, 2008).

Служба крови, как производитель, не заинтересованный в повышении себестоимости продукта, во всех государствах неохотно идет на дополнительные затраты. Поэтому в интересах пациентов-реципиентов чаще инициируют внедрение новых методик повышения биобезопасности клиницисты, а политики законодательными и финансовыми путями решают судьбу инновационных технологий с позиций общества (Bohn R.L. et al., 2004). 

Экспертный анализ состояния педиатрической трансфузионной службы в ряде стран Европы, проведенный Европейским советом по трансфузиологии, выявил повсеместно растущий интерес к педиатрической трансфузиологии (Muller M.M., 2006). Ведется серьезная работа по отработке стандартов оказания трансфузионной помощи детям с разными видами патологии (Румянцев А.Г. и соавт., 2006). Задача оптимального трансфузиологического обеспечения лечебного процесса зависит от поставленных перед клиникой задач и специфики ее деятельности (Лазаренко М.И., 2008).

Для оптимизации лечебной работы и адекватного планирования развития практической онкогематологии необходим систематический анализ качества, эффективности, объемов, стоимости, биобезопасности трансфузионной поддержки новых технологий (Kasprison D. et al., 1987; Поддубная И.В., 2001, Bohn R.L. et al., 2004; Воробьев П.А. и соавт., 2007).

В практику работы органов здравоохранения все шире входит изучение и применение фармакоэкономических методов доказательной медицины (Бокерия Л.А., 2001; Воробьев П.А. и соавт, 2002; Индейкин Е.Н., 2004). Оценка экономических затрат на проведение различных методов лечения в самых разных областях медицины (в том числе и в педиатрии, гематологии, онкологии) является основой для планирования и финансирования учреждений здравоохранения (Connolly M., 1998; Kennady B.P., 1999; Авксентьева М.В. и соавт., 2004; Покровский В.И., 2005; Pereira A. et al., 2007). 

С учетом отсутствия однозначных решений, по мере накопления опыта оказания высокоспециализированной помощи детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями, в Челябинском детском онкогематологическом центре (ЧДОГЦ) стали актуальными проведение анализа системы трансфузионного обеспечения, определение приемлемых технологий повышения биобезопасности гемотрансфузий, разработка путей внедрения новых достижений клинической и производственной трансфузиологии в практику с оценкой их эффективности и определение дальнейших перспектив работы в этом направлении.

Цель исследования - совершенствование системы качественного и безопасного трансфузионного пособия детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями на модели регионального детского онкогематологического центра.

Задачи  исследования: 

• изучить объемы, структуру, стоимость заместительной  гемотрансфузионной терапии в основных нозологических группах реципиентов регионального онкогематологического детского стационара за период с 1998 по 2007 гг.;
• разработать, экономически обосновать и внедрить в клиническую практику мероприятия по повышению биобезопасности пациентов регионального детского онкогематологического центра, ставших реципиентами крови;
• разработать региональную программу мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями;
• изучить влияние внедрений в работу ЧДОГЦ таких современных достижений производственной трансфузиологии, как препараты факторов свертывания крови (ФСК), гравитационная методика заготовки тромбоконцентрата (ТК), лейкодеплеция и др. на частоту посттрансфузионных реакций/осложнений;
• апробировать и внедрить методику предтрансфузионного гамма-облучения клеточных компонентов крови в целях профилактики клинически значимой посттрансфузионной РТПХ у иммунокомпромитированных пациентов, разработать индикативный тест контроля эффективности метода;
• провести фармакоэкономический анализ (ФЭА) эффективности мероприятий клинической и производственной трансфузиологии по повышению биологической безопасности реципиентов, в том числе стоимость/утилитарность, ланализ принятия решений с моделированием риска развития посттрансфузионных реакций и осложнений при использовании различных по контаминации лейкоцитами гемотрансфузионных сред; 
• провести фармакоэкономический анализ региональной программы лечения пациентов с врожденными коагулопатиями (ВК) по профилактической схеме заместительной терапии ФСК.

Научная новизна

На основе междисциплинарных позиций показана необходимость системного подхода к решению проблем биобезопасности трансфузионного обеспечения пациентов на модели регионального центра детской онко- и гематологической патологии. 

Впервые по мере внедрения инновационных методов производственной/клинической трансфузиологии, современных режимов заместительной терапии у больных с ВК и протоколов лечения онкогематологических больных в региональном онкогематологическом стационаре установлены изменения клинических параметров трансфузионного обеспечения пациентов. 

На модели регионального центра методами доказательной медицины экономически обоснованы и внедрены технология гравитационной заготовки тромбоцитов для детей, получающих лечение по поводу онкогематологических заболеваний и профилактический режим заместительной терапии препаратами ФСК у детей с ВК.

В результате проведенных организационных мероприятий, применения альтернативных методик и программ полихимиотерапии, снижающих гемотрансфузионную потребность, обеспечено повышение биологической безопасности заместительной терапии реципиентов.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ эффективности мероприятий клинической и производственной трансфузиологии по повышению биологической безопасности реципиентов, в том числе моделирование рисков развития посттрансфузионных реакций и осложнений, стоимость/утилитарность и ланализ принятия решений при использовании различных по контаминации лейкоцитами эритроцитсодержащих трансфузионных сред (ТС),

Впервые в стране предложена и внедрена методика контроля степени инактивации донорских Т-лимфоцитов в гемокомпонентах после гамма-облучения на основе четырехцветной цитометрии с л7-Amino-actinomycin D на  проточном лазерном цитометре BD FACS Canto II.

Практическая значимость

Впервые на базе областного регионального центра детской онкогематологической патологии систематизирован, фармакоэкономически обоснован и осуществлен на практике единый комплекс мер по повышению биобезопасности реципиентов гемокомпонентов на этапах их производства и применения, сделана оценка их эффективности, проведена динамическая оценка трансфузионного обеспечения пациентов центра за 10 лет (1998-2007 гг.).

В результате систематического проведения таких мероприятий по повышению биологической безопасности гемотрансфузионной терапии, как строгое ограничение показаний к трансфузиям, индивидуальный подбор компонентов крови, предпочтительное использование лейкоредуцированных эритроцитсодержащих ТС и ТК, потребление только карантинизованной плазмы, переход на применение препаратов ФСК для больных с ВК, использование стимуляторов гемопоэза и применение программ полихимиотерапии, снижающих гемотрансфузионную потребность, были минимизированы риски иммунологических и гемотрансмиссивных осложнений, количество посттрансфузионных реакций уменьшилось в 3,3 раза. Максимальное использование индивидуального подбора компонентов крови (по фенотипу, HLA и т. д.) позволило избежать случаев аллоиммунизации и иммунологических осложнений.

Применение методов фармакоэкономического анализа для обоснования внедрения новых дорогостоящих производственных и клинических трансфузионных технологий в регионе позволило на доказательной базе поднять на новый качественный уровень трансфузионную помощь детям с онкогематологическими заболеваниями, чем значительно повысить степень ее биобезопасности и получить экономию материальных и донорских ресурсов.

Результаты разработанной и осуществленной в ходе исследования региональной программы лечения препаратами ФСК детей с гемофилией по профилактической схеме заместительной терапии продемонстрировали медицинскую, экономическую и социальную эффективности последней (снижение инвалидизации и повышение степени физического и психологического комфорта пациентов, сокращение частоты и длительности госпитализаций, высвобождение специализированного коечного фонда, трудовых и донорских ресурсов и т. д.).

Как модель в процессе улучшения эффективности и качества оказания специализированной медицинской помощи в региональном детском онкогематологическом центре продемонстрирован междисциплинарный подход к решению проблемы трансфузионного обеспечения. Работа по клинической биобезопасности гемотрансфузий оказала влияние на производство гемокомпонентов в региональной службе крови, повышение их качества и инфекционной безопасности. Внедрение в ЧДОГЦ таких методик, как заготовка тромбоцитов методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторе клеток крови и полная замена криопреципитата на препараты ФСК, спровоцировало перевод ЧОСПК на компонентное донорство и прекращение производства криопреципитата в регионе. Это, в свою очередь, привело к значительной экономии и перераспределению донорских ресурсов.

Полученные величины среднегодовых показателей потребления гемокомпонентов из расчета на одного больного для всех нозологических групп пациентов региональных детских онкогематологических центров, позволили с учетом структуры и численности пациентов прогнозировать объемы потребления гемокомпонентов, планировать финансовые затраты и работу службы крови. Обобщение и анализ данных, полученных в ходе исследования, помогли разработать региональную программу перспективных мероприятий по повышению биобезопасности реципиентов. Пациенты, излеченные от онкогематологических заболеваний, свободные от гемотрансмиссивных инфекций, оказывают соответственное влияние на повышение показателей состояния здоровья населения в целом.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменение структуры и объемов трансфузионной терапии при современном лечении онкогематологических заболеваний в региональном специализированном детском онкогематологическом стационаре за последние десять лет характеризуется снижением среднегодовых объемов потребления эритросодержащих сред и ростом потребления аппаратного ТК из расчета на одного пациента. Внедрение современных, альтернативных гемотрансфузиям, методик и применение высокотехнологичных трансфузионных сред на примере ЧДОГЦ позволило снизить величину донорской нагрузки на реципиента в 4 раза. Постоянное применение всего комплекса мер профилактики биологической, иммунологической и технологической безопасности в практике клинической трансфузиологии позволяет обеспечивать снижение частоты возникновения неблагоприятных последствий гемотрансфузий, что в конечном итоге отражается на состоянии здоровья популяции.

2. Применение стимуляторов гемопоэза в практике регионального детского онкогематологического стационара является частичной или полной альтернативой заместительной терапии гемокомпонентами: эритропоэтин - переливанию эритроцитов, G-CSF - применению концентрата лейкоцитов. Использование таких высокотехнологических ТС, как ТК, приготовленный методом непрерывного аппаратного тромбоцитафереза, препараты ФСК (в т. ч. рекомбинантные), иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения (ИГВВ) позволяет значительно повысить степень биологической безопасности реципиентов за счет высокой степени лейкоредукции и вирусинактивации.

3.  Заместительная терапия препаратами ФСК в профилактическом режиме у пациентов с ВК в рамках реализации программы государственных гарантий и Постановления Правительства №682 от 17.10.2007 г. обеспечивает  этой категории больных значительное повышение качества жизни.

4.  Применение теории моделирования рисков при оценке различных аспектов биобезопасности трансфузий обосновывает клиническое использование лейкофильтрованных эритроцитсодержащих сред и аппаратного тромбоконцентрата.

5. В качестве биомониторинга эффективности инактивации иммунокомпетентных Т-лимфоцитов в облученных с целью профилактики посттрансфузионной РТПХ компонентах крови может быть широко использована методика четырехцветной проточной лазерной цитометрии с л7-Amino-actinomycin D, которая демонстрирует достоверную редукцию пула Т-хелперов (CD45+CD3+CD4+CD8- клетки) и Т-лимфоцитов с функциями естественных киллеров (CD45+CD3+(CD16+CD56)+ клетки) уже через 24 часа после гамма-облучения.

6. Для разработки программных мероприятий по обеспечению биологической безопасности в клинической трансфузиологии наиболее эффективно использовать методы фармакоэкономического анализа, как универсальный инструмент доказательной медицины.

Внедрение результатов

Результаты исследования внедрены в работу детской онкогематологической службы  Челябинской области и ОГУП Челябинская областная станция переливания крови (ЧОСПК), привело к организационным изменениям в работе и оснащении ЧДОГЦ и ЧОСПК, стало основой для разработки перспективного плана по работе трансфузионной службы.

В практику ЧДОГЦ внедрена заготовка тромбоцитов методом непрерывного донорского афереза на сепараторе клеток крови COBE Spectra фирмы GAMBRO, США (акт внедрения).

Подготовлено и внедрено в педагогический процесс кафедры детских болезней и поликлинической медицины №2 Челябинской Государственной медицинской академии методическое пособие для последипломной подготовки врачей (УМО-221-Д от 18.04.06, акт внедрения).

В ходе исследования была фармакоэкономически обоснована с 2006 г. полная замена в регионе криопреципитата (КП) и свежезамороженной плазмы (СЗП) на препараты ФСК, внедрен и успешно осуществляется профилактический режим заместительной терапии при лечении детей с ВК.

С учетом полученных в исследовании средних показателей потребности в компонентах крови из расчета на одного пациента для разных нозологических групп и коэффициента реального удорожания ТС, отличного от инфляции, составлена калькуляция предстоящих объемов потребления компонентов крови и денежных затрат с учетом изменений численности и структуры коечного фонда ЧДОГЦ.

В практику ЧДОГЦ с целью профилактики посттрансфузионной РТПХ внедрено гамма-облучение гемокомпонентов на промышленной рентгеновской установке для облучения крови и ее производных RADGIL фирмы GILARDONI, Италия (акт внедрения).

Подано рационализаторское предложение по биомониторингу эффективности инактивации с помощью облучения донорских Т-лимфоцитов в ТС для профилактики посттрансфузионной РТПХ методикой четырехцветной проточной лазерной цитометрии с л7-Amino-actinomycin D.

                               Апробация и публикации

Результаты проведенного исследования были освещены в следующих устных и стендовых докладах: на совместных конференциях кафедры детских болезней №2 ЧеГМА и сотрудников ЧОДКБ (Челябинск, 2004 и 2005)

; SIOP XXXVII Annual conferenсe - September 21-24, 2005 (Vancouver, Canada); Russian-American Conference in Hematology (Detroit - Saint-Рetersburg), June 21-23, 2006 (Санкт-Петербург);

на IV-ой Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА (Челябинск, 2006);

1. на Областных совещаниях трансфузиологов (Челябинск, 2006, 2007, 2008); на VI-ой Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА (Челябинск, 2008); на IV съезде детских онкологов России, 3-5 июня 2008 г. (Москва),  12th World Congress on Public Helth. - Istunbul, Turkey, April 27 - May 01, 2009; на IV Европейском конгрессе педиатров 6-10 июля 2009 г. (Москва).

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ (из них в журналах, рекомендованных ВАК Ц  9), 3 методических пособия.

Работа выполнена в ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев А.Г.), на базе Челябинского детского онкогематологического центра (заведующая - кандидат медицинских наук Башарова Е.В.) при ГЛПУЗ Челябинская областная детская клиническая больница (главный врач Гончаров И.А.).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов в ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава, кафедр факультетской педиатрии и клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом социальной педиатрии ФУВ РГМУ, Российской детской клинической больницы 20 ноября  2008 года.

Структура и объем работы

Результаты проведенного исследования изложены в диссертационной  работе объемом 329 страниц компьютерного текста. Диссертация включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований и их обсуждения, заключение, выводы, список использованной литературы (557 источников), 67 приложений, список сокращений,  иллюстрирована  43 таблицами и 67 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования: В качестве плана исследования была выбрана адаптированная модель plan-do-check-act (N. Schehart, 1931; W. Deming, et al., 1986), наиболее наглядно демонстрирующая необходимость постоянного взаимодействия между исследовательской деятельностью и практическим здравоохранением (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального детского онкогематологического центра (Адаптированная модель Шихарта-Деминга)

Вращение УколесаФ - главный критерий улучшения качества. Адаптированная к специализированному разделу модификация цикла демонстрирует, что усилия по повышению биологической безопасности трансфузионной помощи должны быть постоянными. Разделение исследования на ряд последовательных стадий достаточно условно, на практике они естественно вытекают одна из другой и образуют замкнутый цикл.

       Объектом настоящего исследования стали 963 пациента ЧДОГЦ в возрасте от 0 до 17 лет (медиана - 6,5 лет), получившие во время лечения в стационаре заместительную терапию компонентами крови один и более раз. Они составили 67% от общего числа впервые госпитализированных в году пациентов ЧДОГЦ, гендерная характеристика отражала общую структуру госпитализированных больных - в соотношении 1,7:1 преобладали мальчики.

       Ретроспективно собраны и проанализированы данные за период с 1.01.98 г. по 31.12.07 г.

       В ходе анализа трансфузионного обеспечения сопроводительного лечения детей с заболеваниями крови и опухолями были изучены стандартные медицинские формы (025/у, 003/у, 9/у, 005/у, 066/у и др.), бухгалтерские и другие отчетные документы ЧОДКБ, для удобства в ходе исследования заполнялись индивидуальные карты реципиентов и составлялись сводные ведомости по годам и нозологическим группам 

Характеристика групп реципиентов препаратов крови:

       По нозологическому признаку все реципиенты были разделены на пять групп (табл. 1).

Таблица 1. Основные нозологические группы реципиентов (1998Ц2007 гг., ЧДОГЦ)

№	Нозологическая  группа	n = 963(100%)
1.	ейкозы острые (лимфобластный  и нелимфобластные)	327 (34%)
2.	имфомы (неходжкинские В-клеточная, не-В-клеточная и крупноклеточная анапластическая, лимфома  Ходжкина)	70 (7,3%)
3.	Солидные опухоли (нейробластома, нефробластома, мягкотканные опухоли, опухоли центральной нервной системы, и др.)	132 (13,7%)
4.	Геморрагические заболевания (гемофилии А и В, болезнь  Виллебранда, коагулопатии неуточненные, тромбоцитопении)	299 (31%)
5.	Анемии и другие редкие заболевания крови	135 (14%)

В качестве компонентов донорской крови для пациентов ЧДОГЦ используются следующие трансфузионные среды, изготавливаемые на ЧОСПК: эритроцитная масса, эритроцитная масса обедненная лейкоцитами и тромбоцитами (ЭМОЛТ), эритроцитная масса фильтрованная, свежезамороженная плазма (СЗП), ТК из дозы заготовленной крови и полученный методом непрерывного тромбоцитафереза, криопреципитат (КП), редко эритроцитная масса размороженная и отмытая или фильтрованная эритроцитная масса. Качество этих сред соответствует действующим нормативам, предъявляемым к изготовлению препаратов крови по пластикатным технологиям или препаратам, приготовленным из пулированной плазмы. Все компоненты крови упакованы в гемоконы, каждый из которых содержит монодонорский материал. В рамках централизованных поставок закупались промышленные вирусинактивированные или рекомбинантные коммерческие препараты ФСК VIII, VII и IX, антитромбин III, альбумин, иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения. С учетом постоянного роста цен, стоимость препаратов взята по последнему дню исследования, на 31.12.07 г.

Лабораторные методы

Групповая принадлежность крови пациентов по системе АВО определялась с помощью простой реакции агглютинации эритроцитов двумя сериями стандартных изогемагглютинирующих сывороток или одной серией цоликлонов (с 2004 г.), а также по стандартным эритроцитам перекрестной (двойной) реакцией. Резус-принадлежность определялась с помощью реакции гемагглютинации с моноклональным реагентом анти-D IgM на плоскости и реакции конглютинации с моноклональным реагентом анти-D IgG с желатином в пробирке, с 2004 г.Ц универсального цоликлона анти-D-супер. Для индивидуального подбора эритроцитсодержащих ТС использовались стандартные методики: проба на индивидуальную совместимость с использованием желатина, 33% полиглюкином и гелевая методика (в соответствии с Инструкцией по переливанию крови, утвержденной Приказом  МЗ РФ №363 от 25 ноября 2002 г.).

Подбор тромбоцитов осуществляли по системе HLA (реакцей смешанной культуры лимфоцитов, микролимфоцитотоксическим тестом) и перекрестной пробой на индивидуальную совместимость в тесте тромбоцитоагглютинации.

При обследовании доноров на носительство гемотрансмиссивных инфекций в рамках декретированного скрининга перед кроводачей в ЧОСПК использовалась стандартная методика иммуноферментного анализа (ИФА). Этим методом определяли анти-HBsAg и анти-HCV. В последние 4 года для ИФА использовались преимущественно реагенты фирмы Диагностические системы (Нижний Новгород).

       Для диагностики активного носительства цитомегаловируса (CMV) применена ДНК-диагностика методом полимеразной цепной реакции real-time (ПЦР). Для выделения ДНК использовали коммерческий набор фирмы Интерлабсервис. Амплификацию ДНК CMV проводили на аппарате Термоциклер, с использованием наборов АмплиСенс фирмы Интерлабсервис. Анализ ампликонов проводили в 2% агаровом геле. Всего методом ПЦР на носительство ЦМВ было обследовано 7 доноров.

Гамма-облучение ТС проводилось в режиме 25 Грей за 30 минут на установке RADGIL (лGiilardoni, Италия) в соответствии с инструкцией к аппарату. Контроль степени лучевой инактивации иммунокомпетентных донорских Т-лимфоцитов в крови для профилактики посттрансфузионной РТПХ осуществлен четырехцветной цитометрией с л7-Amino-actinomycin D на проточном лазерном цитометре BD FACS Cantо II. 

На автоматическом гематологическом анализаторе для венозной крови Beckman Coulter LH-500 была проведена стандартизация цитоморфологического состава гемокомпонентов,  которые готовит ЧОСПК (табл. 2).

Таблица 2. Клеточный состав компонентов крови

№ п/п	Наименование параметра анализа крови	Эритроцитная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами (n = 30)	Эритроцитная масса фильтрованная* (n = 30)	ТК, приготовленный методом аппаратного тромбоцитафереза (n = 30)
1	Эритроциты	(6,6 0,33) 1012/л	(7,2  1,03) 1012/л	(0,009 0,001) 1012/л
2	Гемоглобин	209 7,04 г/л	212 9,07 г/л	0,04 0,01г/л
3	Гематокрит	62 0,5%	67 0,7%	0,2 0,001 %
4	ейкоциты	(1,52 0,04) 109/л	(0,49 0,05) 109/л	(0,009 0,0001) 109/л
5	Нейтрофилы	26,7 0,9%	26,7 0,9%	0,00%
6	имфоциты	57,9 0,71%	68,0 0,42 %	0,00%
7	Моноциты	7,1 0,05%	3,7 0,7 %	0,00%
8	Эозинофилы	4,9 0,065%	0,5 0,05%	0,00%
9	Базофилы	0,1 0,04%	0,01 0,04%	0,00%
10	Тромбоциты	(56,7 ,67) 109/л	(96,7 13,7) 109/л	(201,7   45,3) 109/л

* фильтрование проводилось через российское фильтры системы ИНТЕРОКО 

Проведенные анализы позволили обосновать выбор трансфузионных сред, минимально контаминированных лейкоцитами, т. е. более безопасных и менее реактогенных.

Фармакоэкономическое исследование проводилось в три этапа:

I - Сбор сведений для определения фактических затрат на оказание трансфузионной помощи детям с заболеваниями крови и опухолями.

II - Фармакоэкономический анализ применяющихся методов гемотрансфузионной терапии.

III - Расчет использованных и прогнозируемых объемов трансфузионного обеспечения ЧДОГЦ и финансовых средств.

Ретроспективно, по фактическим данным, сделаны расчеты  финансовых средств, потребовавшихся на трансфузионное обеспечение пациентов разных нозологических групп. Для прогнозирования потребностей и ожидаемых затрат регионального детского специализированного центра на трансфузионные среды разработана организационная модель, рассчитан коэффициент реального ежегодного удорожания ТС.

В качестве инструмента для оценки экономических аспектов и анализа эффективности лечения апробированы следующие методы  фармакоэкономического  анализа:

• анализ прямых медицинских затрат на гемотрансфузионные среды;
• анализ качества жизни с ланализом полезности затрат - для анализа воздействия заместительной терапии ФСК VIII на жизнь пациентов с гемофилией А при профилактическом лечении и лечении по обращению (учитывалась совокупность параметров, отражающих оценку физического, психологического и социального благополучия, включая функциональные способности и социальные отношения, построены профили качества жизни пациента на разных режимах заместительной терапии, отражающие предпочтения в отношении ожидаемых результатов лечения;
• анализ минимизации затрат для обоснования замены ТК лиз дозы заготовленной крови на ТК, получаемый методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторах клеток крови;
• анализ эффективности затрат для расчета стоимости эритроцитсодержащих ТС с поправкой на биологический риск (по уровню контаминации лейкоцитами);
• анализ принятия решений (Дерево Маркова) при выборе наиболее рациональных экономических вложений в биобезопасность ТС.

Статистическая обработка произведена на основе пакета прикладных статистических программ УStatistica for WindowsФ и Microsoft Excel. Рассчитывались: М - средние  величины, m - ошибка средней, p - достоверность по критерию Стьюдента. Результаты считались достоверными при p < 0,05. Анализ динамики показателей потребления ТС у пациентов ЧДОГЦ за период наблюдения выполнен с построением диаграмм и графических трендов, расчетом линейной регрессии, коэффициентов аппроксимации и углов наклона трендов. При исследовании частоты посттрансфузионных реакций и осложнений частотные характеристики рассчитывались на 100 случаев гемотрансфузий.

                       РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Гемокомпонентная терапия в Челябинском детском онкогематологическом центре (1998-2007 гг.):

Проведенное исследование позволило изучить объемы и структуру гемокомпонентной терапию у пациентов ЧДОГЦ за 1998Ц2007 годы. Всего за 10 лет 963 реципиента получили 11 464 трансфузии (от 1 до 397 в год на одного реципиента), по 11,9 трансфузии на 1 реципиента в год в среднем. В результате было перелито 1 883,825 л гемокомпонентов и КП (табл. 3).

Таблица 3. Объемы трансфузионных средств (1998Ц2007 гг., ЧДОГЦ)

Наименование трансфузионного средства	Объем за 10 лет	% от общего объема ТС	Количество трансфузий	% от всех  трансфузий
Эритроцитная масса	72, 46 л	3,9%	318	2,8%
Эритроцитная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами	658,7 л	35,0%	2656	23,2%
Свежезамороженная плазма	227,245 л	12,0%	1112	9,7%
Тромбоконцентрат	14 548 дозы*   (727,4 л)	38,6%	2158	18,8%
Криопреципитат	9 901 дозы (198,020 л)	10,5%	3453	30,1%
Препараты ФСК VIII	924 130 EД	-	1520	13,2%
Препараты ФСК IX	98 800 ЕД	-	248	2,2%
Итого	1 883,825 л (за исключением ФСК)	100 %	11464	100 %

*1 доза ТК = 0,55 0,5 х10 5/л тромбоцитов в 50 5 мл плазмы.

Наибольшие объемы перелитых трансфузионных сред приходятся на ТК (38 %) и ЭМОЛТ (35%).

Наиболее часто переливались источники VIII ФСК (КП и плазменные препараты ФСК VIII) - в сумме они составили 43,3% от всех трансфузий. В нозологических группах количество трансфузий на одного реципиента было разным (табл. 4).

Таблица 4. Количество трансфузий в разных  нозологических  группах (1998-2007гг., ЧДОГЦ) 

№	Нозологическая  группа	Пациентов	Трансфузий
		n	n	На 1-го пациента (среднее)
1	Острые лейкозы	327	4402	13,46
2	имфомы	70	597	8,53
3	Геморрагические заболевания	299	4330	14,48
4	Солидные  опухоли	132	613	4,64
5	Анемии и др. редкие заболевания крови	135	1522	11,28
	ВСЕГО	963	464	11,9

Наибольшее количество трансфузий пришлось на одного пациента из групп геморрагических заболеваний и острых лейкозов, а пациенты солидными опухолями меньше всех нуждались в ТС.

 

Сравнительный анализ объемов использованных компонентов крови

За анализируемый период в ЧДОГЦ больным с онкогематологическими заболеваниями было сделано 3453 трансфузии тромбоконцентрата, в результате перелито всего 14548 доз (727 400 мл). Из общего числа реципиентов получили ТК 421 ребенок (43,72% реципиентов).

Выявлена неравномерность годовых объемов потребления тромбоконцентрата: от 676 доз в 2002 г. до  2171 в 1998 г. (M + m = 1423,5 + 747,5 доз), и имеет место тенденция к нарастанию потребления.

При анализе  показателя потребления тромбоконцентрата из расчета на одного пациента в год эта тенденция прослеживается более четко (линейный тренд четко положительный), что свидетельствует о постепенном прогрессе производственной и клинической трансфузиологии в регионе (рис. 2). 

Рис. 2. Среднегодовой объем потребленного тромбоконцентрата из расчета на одного реципиента (1998-2007гг., ЧДОГЦ) (M + m = 14,7 + 7,1 доз)

Низкие показатели за 2000-2004 гг. отражают кризис донорства и материальной базы службы крови, вынуждавший отправлять пациентов на лечение в центральные клиники. Ситуация требовала срочно менять положение дел, внедрять сберегающие донорские ресурсы технологии. 

Дети с онкогематологическими заболеваниями получают все больше видов высокотехнологичной специализированной помощи с адекватной гемотрансфузионной поддержкой в своем регионе.

Анализ среднегодовой потребности в ТК на одного пациента по нозологическим группам показал, что в наибольших количествах ТК нуждались пациенты с острыми лейкозами (рис. 3). Потребление ТК при острых лейкозах и геморрагических заболеваниях отличалась в 224 раза.

Рис. 3. Среднегодовой объем потребления тромбоконцентрата на одного реципиента в разных нозологических группах (ЧДОГЦ,1998-2007 гг.)

Доля реципиентов ТК в разных нозологических группах составила максимально при острых лейкозах - 81%, при лимфомах - 42% , при анемиях и др. - 32 %, при опухолях - 27 %  и минимально - 3% от всей группы при геморрагических заболеваниях.

Вплоть до 2006 г. обеспеченность пациентов ЧДОГЦ тромбоконцентратом была недостаточной (по количеству и качеству), что 1-2 раза в год заканчивалось летальным тромбоцитопеническим геморрагическим осложнением. Постепенный переход службы крови на современную технологию заготовки тромбоконцентрата на  сепараторах клеток крови позволил уже с 2007 г. все более полно удовлетворять потребности ЧДОГЦ. Однако критические ситуации теоретически все еще возможны из-за того, что технология пока не позволяет заготавливать его впрок.

Анализ использования эритроцитсодержащих сред показал, что за 10 лет 637 пациентов ЧДОГЦ получили 2974 трансфузии. Всего эритроцитсодержащих сред было перелито 731 160 мл, из них ЭМОЛТ - 658 700 мл (90%), эритроцитной массы - 72 460 мл (10%). Преобладание ЭМОЛТ над эритроцитной массой в соотношении 9:1 свидетельствуют о том, что последняя переливалась только экстренно или в ситуациях, когда приготовление ЭМОЛТ было невозможно по техническим причинам. В других случаях, при повторных или плановых трансфузиях в целях биобезопасности переливали ЭМОЛТ.

Потребление эритроцитсодержащих ТС в различных нозологических группах отличается (рис. 4).

Рис. 4. Объемы потребления эритроцитсодержащих сред из расчета на одного больного в разных нозологических группах (1998-2007 гг., ЧДОГЦ)

       Наибольшее количество эритроцитов из расчета на одного больного в год потребовалось пациентам из группы ланемий и др. редких заболеваний крови (1360 мл). В группе геморрагических заболеваний потребление эритроцитсодержащих ТС было минимальным (7 мл).

       Основная часть эритроцитсодержащих сред - 406520 мл (55,7%) использована при острых лейкозах, 183670 мл (25,12%) - перелито пациентам из группы анемий, почти одинаково - по 65980 мл (9%) и 58610 мл (8%) - больным с лимфомами и солидными опухолями соответственно. Минимально использовались эритроциты в группе геморрагических заболеваний - 16380 мл (2,3% от всего  общего объема).

Годовые объемы потребленных эритроцитсодержащих компонентов колеблются от 43355 до 120740 мл, т. е. отличаются почти в 3 раза (рис. 5).

Рис. 5. Среднегодовые количества потребленных эритроцитсодержащих трансфузионных средств (1998-2007 гг., ЧДОГЦ) (M + m = 82 047,5 + 38 692,5 мл)

Несмотря на то, что в структуре больных, получающих высокотехнологичное лечение в ЧДОГЦ, с 2004 г. нарастает доля пациентов с ПАА, ОПЛ и ОМЛ, обычно нуждающихся в большом количестве гемотрансфузий, линейный тренд данной диаграммы резко отрицательный. Это означает четкую тенденцию к уменьшению переливаний эритроцитсодержащих ТС как за счет оптимизации и ограничения показаний к назначению трансфузий эритроцитов, так и за счет более эффективной гемостатической терапии и применения эритропоэтинов. На снижение потребления эритроцитов при лечении ОЛЛ в определенной степени оказал влияние и переход с Протокола ALL BFM-90(M) на Протокол ALL МВ-2002.

Потребление эритроцитсодержащих гемокомпонентов из расчета на одного реципиента в год достоверно (р < 0,01).  отличается в разные годы (от 435 мл на 1-го пациента в 2003 г., до 1067,5 мл в 1999 г.)  и неуклонно снижается (рис. 6).

Рис. 6. Среднегодовое потребление эритроцитсодержащих гемокомпонентов на одного реципиента (1998-2007 гг., ЧДОГЦ) (M + m = 751 + 316,5 мл)

Отрицательный тренд диаграммы подтверждает четкое снижение среднегодовых объемов потребления эритроцитсодержащих гемокомпонентов из расчета на одного пациента, а усредненный за 10 лет показатель 751 + 316,5 мл на одного больного отражают среднегодовую потребность в эритроцитах для регионального детского онкогематологического стационара.

Свежезамороженная плазма переливалась больным ЧДОГЦ гораздо реже других гемокомпонентов и в небольших объемах, за 10 лет было сделано 1112 трансфузии, всего перелито - 227 245 мл СЗП.  Ее реципиентами стали 263 пациента, что составило 27,3% от всей реципиентской когорты. В нозологических группах доля реципиентов СЗП была различной: в группе острых лейкозов - 50,5% (165 пациентов), в группе лимфом - 42,9% (30 пациентов), солидных опухолей - 16,7% (22 пациента), геморрагических заболеваний - 11,4% (34 пациента), с ланемиями и др.. - 8,9 % (12 больных) (р < 0,05). Ежегодно пациентам в ЧДОГЦ переливается  от 24 110 до 33 210 мл СЗП (M + m = 21 430 + 10 480 мл). Более  половины (56,4 %) всей  СЗП  получили  пациенты с острыми лейкозами (рис. 7).

Рис. 7. Объемы потребления СЗП в разных нозологических группах (1998-2007гг., ЧДОГЦ)

При анализе динамики потребления СЗП в расчете на одного реципиента выявлено четкое уменьшение показателя с 2003 года, когда для больных с гемофилией В плазму заменили на ФСК IX (рис. 8).

Рис. 8. Потребление СЗП на одного реципиента в год (M + m = 429 + 307,5), (ЧДОГЦ, 1998-2008 гг.)

Общий отрицательный тренд диаграммы за 1998-2008 годы свидетельствует о тенденции к снижению потребления СЗП, преимущественно за счет серьезного ограничения показаний для применения.

Анализ трансфузионной помощи для каждой нозологической группы  показал значительные различия (р < 0,05).  по объемам и структуре потребленных ТС (табл. 5, рис. 9).

Таблица 5. Потребление компонентов крови из расчета на одного реципиента в год (ЧДОГЦ, 1988-2007 гг.)

Нозологическая группа	Эритроцитная масса (мл)	ЭМОЛТ (мл)	СЗП (мл)	ТК (доз)
Острые лейкозы (n = 327)	129,29 + 86,71	1157 + 497,74	442,05 + 262,48	30,78 + 15,46
имфомы (n = 70)	121,5 + 104,8	875 + 430	756,5 + 716,5	21,5 + 16,83
Солидные опухоли (n = 132)	50,36 + 34,64	456,91 + 260,24	164,02 + 143,12	8,8 + 6,11
Анемии и др. (n = 135)	98,6 + 61,4	1214 + 526,64	75,28 + 75,28	19,9 + 15,5
Геморрагические заболевания (n = 299)	20,4 + 15,7	56,5  + 36,3	197,1 + 124,7	2,7 + 2,5

Традиционно наибольшие объемы компонентов крови использованы в группах пациентов с онкологическими заболеваниями крови (лейкозами и лимфомами). Адекватная трансфузионная тактика как часть сопроводительной терапии позволяет не только улучшить качество жизни пациентов во время полихимиотерапии, но и делает реальным выполнение тайминга протоколов лечения (Птушкин В.В., 2008).

Структура потребленных гемотрансфузионных сред реципиентами каждой нозологической группы отличается соотношениями долей, приходящихся на каждый компонент крови (рис. 9).

  А Б

В                                                   Г 

  Д

Рис. 9. Структура потребленных компонентов крови в разных нозологических группах (1998-2007 гг., ЧДОГЦ): А - при острых лейкозах, Б Ц при лимфомах, В - при солидных опухолях, Г Ц при анемиях и др., Д Ц при геморрагических заболеваниях (р < 0,05)

Группа геморрагических заболеваний отличается от других 93% долей корректоров гемостаза (72% - криопреципитат и 21% - плазма), что объясняется 84% долей в ней больных с ВК (р< 0,05).

Группа реципиентов компонентов крови, больных острыми лейкозами за 1998-2007 гг. составила - 327  пациентов (по 32,5 + 9,5 в год), с ОЛЛ - 273 пациентов (составили 83,5%, по 22,5 + 3,5 пациента в год), с ОНЛ - 54 пациента (составили 16,5%, по 5,5 + 2,5 пациента в год). За 1998-2007 гг. они получили 4402 трансфузии компонентов крови: эритроцитную массу - 40 100 мл (неотложно), ЭМОЛТ (планово) - 366 370 мл, ТК - 475 200 мл и СЗП - 121 200 мл. В структуре трансфузий у пациентов с острыми лейкозами преобладает ТК (50,9%), он же лидирует и по общему объему ТС (рис. 9, А). При анализе динамики потребления компонентов крови из расчета на одного реципиента в год в этой группе обнаружена четкая тенденция к снижению их потребления. Только потребление тромбоконцентрата из расчета на одного пациента систематически увеличивается, это единственный резко положительный тренд (рис. 10). В первую очередь это связано с прогрессом в производстве ТК, однако и объемы потребления в последние два года несколько возросли за счет того, что начали госпитализировать пациентов 15-17 лет.

Анализ трансфузий внутри этой группы показал, что потребление гемокомпонентов у пациентов с острыми нелимфобластными лейкозами (ОМЛ и ОПЛ) было достоверно большим, чем у больных с ОЛЛ (табл. 6).

Рис. 10. Потребление ТК на одного реципиента с острыми лейкозами в год (ЧДОГЦ, 1998-2008 гг.)

Таблица 6. Потребность в гемокомпонентах из расчета на одного пациента в год при острых нелимфобластных и лимфобластных лейкозах (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

Наименование трансфузионной   среды	Потребность на 1-го пациента с острым нелимфобластным лейкозом (средн., мл), n = 30	Потребность на 1-го пациента с острым лимфобластным лейкозом (средн., мл), n = 30	р
Эритроцитная масса	128,17 + 123,45	85,93 + 46,2	р = 0,009
ЭМОЛТ	1997,95 + 1472,33	998,69 + 463,7	р = 0,02
СЗП	510,18 + 268,57	412,65 + 158,5	р = 0,01
ТК	3484,86 + 1035,6	1101,5 +  352,63	р = 0,0009

В связи с тем, что пациенты с ОЛЛ в разные годы лечились по Протоколам ALL-BFM-90(m) и ALL-МВ-2002, сделано сравнение потребности в гемокомпонентах на этих протоколах (табл. 7).

Таблица 7. Потребность в компонентах крови на одного пациента в год при лечении по разным  Протоколам полихимиотерапии (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

Наименование трансфузионной  среды	Потребность (мл) на одного пациента на протоколе ALL-BFM-90(m), n=30	Потребность (мл) на одного пациента на протоколе ALL- МВ-2002, n=30	р
Эритроцитная масса	151 + 66	46 + 15	р = 0,006
ЭМОЛТ	1354 + 302	491 + 106	р = 0,03
СЗП	462 + 190	269 + 17	р = 0,04
Тромбоконцентрат	1350 + 550	1000 + 250	р = 0,01

Таким образом, общая потребность в компонентах крови на одного пациента при лечении по Протоколу ALL-МВ-2002 была в 2 раза меньше, чем на Протоколе ALL-BFM-90(m). Наибольшая разница была в потребности по эритроцитсодержащим компонентам, наименьшая по ТК и СЗП.

Группу пациентов с лимфомами, ставших реципиентами компонентов крови за изучаемый период составили 70 больных, от 3 до 12 (7,5 + 4,5) в год. Пациенты были в возрасте от 3 мес. до 17 лет и относились к разным терапевтическим группам (табл. 8).

Таблица 8. Структура пациентов-реципиентов в группе лимфом (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

Разновидность лимфом	Количество пациентов
	Абс.	Доля (в %)
Неходжкинские не-В-клеточные лимфомы  (не-В-НХЛ)	28	40 %
Неходжкинские В-клеточные лимфомы  (В-НХЛ)	25	35,7 %
Крупноклеточные анапластические  лимфомы (ККАЛ)	4	5,7 %
Болезнь Ходжкина	13	18,6 %
Всего	n = 70	100 %

Пациенты из этой группы получали интенсивную  высокодозную  терапию по Протоколу NHL-BFM-90(М) - при НХЛ и несколько схем ПХТ I и II линии (CVPP, COPP, ABVD, VD, BEACOPP, CEVD и т.д.) - при болезни Ходжкина. За 1998Ц2007 годы дети с лимфомами получили 626 трансфузий, чаще других реципиенты этой группы получали тромбоконцентрат (табл. 9).

Таблица 9. Структура трансфузий у больных с лимфомами  (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

Наименование ТС	Количество трансфузий	Доля (в %) от общего количества трансфузий
Эритроцитная масса	26	4,2 %
ЭМОЛТ	218	34,8 %
СЗП	120	19,2 %
Тромбоконцентрат	262	41,8 %
Всего	n = 626	100 %

Таким образом, по количеству трансфузий в группе реципиентов с лимфомами чаще других гемокомпонентов переливался ТК, общая структура трансфузий аналогична острым лейкозам. Объемы и структура потребленных пациентами с лимфомами компонентов крови отличается от таковой в группе острых лейкозов - объемы  ЭМОЛТ (40%) превышают объемы ТК (38%) (рис. 9).

Динамика этого показателя при построении графических трендов по эритроцитсодержащим ТС - умеренно отрицательная. Потребление эритроцитов в этой группе постепенно снижается за счет строгого ограничения показаний к трансфузиям и применения эритропоэтинов. Потребление ТК и СЗП из расчета на одного пациента в динамике нарастает (рис. 11).

Рис. 11. Объемы потребленного СЗП и ТК из расчета на одного реципиента с лимфомами в год (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

При анализе рис. 11 можно отметить, что до 2006 г. тренды были тоже отрицательными, положительными они стали за счет резкого повышения потребления СЗП и ТК в 2006-2007 гг. в связи с увеличением возрастного коридора для пациентов ЧДОГЦ (с 15 до 18 лет) и одновременным появлением крайне тяжелых пациентов, что при небольшой выборке оказало большое влияние на средние величины. По сравнению с больными острыми лейкозами, в эритроцитсодержащих гемокомпонентах пациенты с лимфомами нуждались на 15% и в тромбоконцентрате - на 23 % меньше. Это в значительной степени связано с тем, что подавляющее большинство пациентов с лимфомами имело стадию заболевания II и III, их кроветворение быстрее восстанавливалось после миелотоксичной полихимиотерапии, и пациенты меньше нуждались в заместительной гемокомпонентной терапии.

Реципиентов с солидными опухолями за изученный период было 132, от 7 до 20 (14 + 7) в год. Пациенты с саркомами (остеогенными, мягкотканными, Юинга), опухолями ЦНС и герминогенными, нейробластомами, нефробластомами и др. получали интенсивную высокодозную полихимиотерапию по Протоколам CWS, COSS, PECOSS, ММСЮ, NB, SIOP, HIT-91, DAL, М-2000, MAKEI и т. д.

Во время лечения у детей с солидными опухолями имели место цитотоксическое, лучевое и метастатическое поражения кроветворной ткани, результатом которых были анемический, геморрагический синдромы, нейтропения, септические осложнения. В связи с этим была высокая потребность в заместительной терапии компонентами крови. По количеству трансфузий пациенты с опухолями немного чаще получали эритроцитсодержашие среды (ЭМОЛТ - 41,3% и эритроцитная масса - 5,6%), чем ТК - 43,9%, СЗП - только 9,2% (рис. 9).

Среднегодовые показатели потребления компонентов крови на одного реципиента с солидной опухолью в 2,5-3,5 раза ниже, чем в предыдущих группах по всем компонентам.

При анализе динамики этих показателей можно отметить практически горизонтальные тренды по СЗП и эритроцитной массе. Переливание эритроцитной массы и СЗП в этой группе проводилось по экстренным показаниям, чаще при поступлении в ЧДОГЦ после хирургического этапа. Постоянство этих показателей говорит о том, что в течение 10 лет больные со злокачественными новообразованиями поступают на химиотерапию в одинаковом исходном состоянии. Отрицательный тренд потребления ЭМОЛТ и положительный тренд потребления  ТК в расчете на одного пациента в год имеют те же объяснения, что и в предыдущих группах (рис. 12, а-б).

                                               а

                                       б

Рис. 12. Объемы потребления компонентов крови из расчета на одного реципиента с солидными опухолями  (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.): а) ЭМОЛТ и СЗП, б) ТК и эритроцитной массы.

При статистической обработке трансфузионной нагрузки только в этой группе выявлено преобладание девочек в 1,36 раза (соотношение М:Ж составило 56:76), при этом девочки были достоверно старше (средний возраст девочек - 5,7 лет, мальчиков - 4,7 лет, р = 0,02). Не обнаружено достоверной разницы между средним количеством трансфузий 4,59 (девочки) и 4,6 (мальчики) на одного пациента, но достоверно (р = 0,02) мальчики значительно в большей степени, чем девочки, нуждались в эритроцитах, а девочки в больших объемах СЗП. Что касается ТК, то значимой разницы в его потреблении по гендерному признаку в этой нозологической группе не было. 

Группа реципиентов с геморрагическими заболеваниями в ЧДОГЦ за 1998-2007 гг. составила - 299 пациентов (реципиентских карт). Эта группа достоверно отличалась от всех по гендерной характеристике: мальчики - 276 (92,3%), девочки - 23 (7,7%). Основной частью группы были пациенты с гемофилией А (73,9%)  и  В (10%), реципиенты с другими геморрагическими заболеваниями были немногочисленны (16,1%) (табл. 10).

Таблица 10. Структура реципиентов с геморрагическими заболеваниями (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

	Диагноз	Абс. (n =299)	% от общего
1	Гемофилия  А	221	73,9 %
2	Гемофилия  В	32	10,7 %
3	Болезнь  Виллебранда	15	5,0 %
4	Другие коагулопатии	8	2,7 %
5	Тромбоцитопеническая  пурпура	20	6,7%
6	Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мошковиц)	3	1%

Нозологическая специфика этой группы обусловила структуру перелитых им компонентов и препаратов крови. Закономерно, что 98,2% трансфузий при геморрагических заболеваниях пришлось на корректоры гемостаза. Переливанием КП, СЗП и препаратов ФСК возмещался дефицит свертывающих факторов, ставший причиной клиники повышенной кровоточивости у детей с ВК. Эритроцитсодержащие ТС применялись крайне редко, только при анемии, сопровождающейся  тяжелой гипоксиемией, в случаях массивной острой кровопотери. ТК использован в единичных случаях - для остановки угрожающего жизни кровотечения при хронически рецидивирующей ИТП и с-ме Мошковиц) (табл. 11).

Таблица 11. Структура трансфузий у детей с геморрагическими заболеваниями (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

Наименование трансфузионной среды	Трансфузий всего	Доля в %  от общего числа
Эритроцитная масса	26	0,6 %
ЭМОЛТ	43	1,0 %
Тромбоконцентрат	10	0,2 %
СЗП	293	6,8 %
Криопреципитат	2158	50,2 %
Препараты ФСК	1768	41,2 %
Всего	n = 4298	100 %

Анализ трансфузионной терапии в этой группе пациентов позволил выявить ряд интересных фактов:

1.  Количество трансфузий в 2001 и 2007 гг. статистически достоверно уменьшалось на 1/3 (p = 0,001):

• в 2001 г. в ЧДОГЦ уменьшилось общее количество больных с тяжелой формой гемофилии, так как трое из них достигли подросткового возраста и были переданы во взрослую сеть;
• в 2007 г. все дети с ВК стали получать ФСК VIII и IX в профилактическом режиме - амбулаторно, в стационаре получали лечение только больные с впервые диагностированной гемофилией А, один пациент из детского дома, редко и кратковременно и другие дети (при перебоях в обеспечении их ФСК VIII на профилактический режим заместительной терапии;

2. С 2003 г. статистически достоверно (p < 0,00001) снижалось потребление криопреципитата вплоть до отказа от него в 2006 г., а с 2000 г. достоверно увеличивалось потребление ФСК (p < 0,00001). В итоге с 2006 г. в ЧДОГЦ больные с гемофилией А получают только препараты ФСК VIII, и службой крови Челябинской области больше не производится криопреципитат.

3.  Количество случаев потребления СЗП при врожденных коагулопатиях уменьшилось с 55 до 0-6 в год, получен резко отрицательный графический тренд на диаграмме с годовыми объемами потребленной плазмы. Это произошло в связи с применением препаратов ФСК IX для заместительной терапии при гемофилии В (рис. 13).

Рис. 13. Годовые объемы потребления СЗП пациентами из группы геморрагических заболеваний (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

СЗП для группы больных с геморрагическими заболеваниями не может быть полностью заменена на ФСК IX, как ФСК VIII заменил КП. Единичные случаи применения СЗП в этой группе возможны как у пациентов с ВК по жизненным показаниям на диагностическом этапе, так и у пациентов этой группы с другими геморрагическими заболеваниями (с-м Мошковиц и др.).

Резервом для сокращения случаев применения СЗП в этой группе является совершенствование своевременной диагностики нарушений гемостаза.

Группу ланемий и др. редких заболеваний крови составили 135 реципиентов компонентов крови в возрасте от 9 до 18 (13,5 + 4,5) в год, находившихся на лечении в ЧДОГЦ со следующими диагнозами: анемия Фанкони (9 реципиентских карт), парциальная  красноклеточная  аплазия  Блекфана-Дайемонда (13), наследственные и приобретенные гемолитические  анемии (29), приобретенная апластическая анемия (28), железодефицитные анемии (28), миелодиспластический синдром (12), хронические  миелолейкозы (13), болезнь Гоше (2), гистиоцитоз из клеток Лангерганса (1). Таким образом, в этой группе изучалась трансфузионная помощь пациентам с анемиями (80%) и другим пациентам, не включенным в предыдущие группы (20%). Она отличалась от других групп по структуре, эти больные закономерно чаще нуждались в эритросодержащих гемокомпонентах, так как анемия была ведущим, наиболее частым и выраженным симптомом (табл. 12).

Таблица 12. Структура трансфузий в группе больных анемиями и другими редкими заболеваниями крови (1998-2007 гг., ЧДОГЦ)

Наименование трансфузионной  среды	Количество трансфузий	Доля в %  от общего числа
Эритроцитная масса	56	3,6 %
ЭМОЛТ	758	49,4 %
СЗП	45	3 %
Тромбоконцентрат	675	44 %
Всего	1534	100 %

Переливания эритросодержащих гемокомпонентов в этой группе составили 53 % от всех проведенных трансфузий, и по объему на них пришлось 55% от всех перелитых компонентов крови (рис. 9). Обращает на себя внимание тот факт, что на группу из 135 реципиентов за 10 лет приходится всего 56 трансфузий эритроцитной массы. Это означает, что ее получили (даже в случае однократного применения) не более 40% реципиентов. В остальных случаях эритроцитсодержащие гемокомпоненты были использованы с индивидуальным подбором и лейкоредуцированные. Соотношение потребленных эритроцитной массы и ЭМОЛТ в сравнении с другими группами самое высокое - 1:14. 

Наименьшая доля из перелитых объемов пришлась на СЗП, т. к. в этой группе расстройства гемостаза крайне редки, из 10 лет - 3 года СЗП пациентам этой группы не переливали вообще, а 2 года было всего по одной трансфузии.

По сравнению с другими, пациенты этой группы больше всех нуждались в эритросодержащих гемокомпонентах, т. к. анемический синдром у них был ведущим. Однако при более точном анализе обнаружено, что пациенты с ОМЛ из группы острых лейкозов потребовали эритросодержащих компонентов несколько больше. Показатель среднегодовой потребности в компонентах крови из расчета на одного реципиента для этой группы за 10 лет несколько раз сильно отклонялся от среднего (R2 от 0,002 до 0,7), особенно по ЭМОЛТ и ТК, но в целом наметилась незначительная его отрицательная динамика (линейные тренды отрицательные). На эти показатели значительное влияние оказывало наличие пациентов с ПАА. Только тренд среднегодовой потребности СЗП оказался практически горизонтальным и близок к нулевому значению.

Оптимизация, разработка и внедрение мероприятий по обеспечению биологической безопасности гемотрансфузий 

Вопросы биологической безопасности для пациентов ЧДОГЦ решаются систематически и комплексно (рис. 14).

Основные направления работы по повышению биологической безопасности пациентов  в ЧДОГЦ

Ограничение показаний   к трансфузиям

Выбор наиболее качественных и безопасных трансфузионных  сред

Применение стимуляторов гемопоэза

Применение современных  препаратов факторов свертывания крови, кровезаменителей и др.

Организационные мероприятия: индивидуальный подбор, отбор доноров, минимизация контактов реципиентов и т.д.

Рис. 14. Основные направления работы по повышению биологической безопасности пациентов

На каждом из указанных направлений ведется постоянный анализ состояния проблемы, разрабатываются новые мероприятия, оценивается их эффективность и, при доказанной эффективности, продолжается их более широкое внедрение. Если какая-то мера может привести к снижению риска гемотрансфузионных реакций и осложнений у реципиента, она обязательно должна быть применена на практике.

Неотъемлемой частью работы по повышению биобезопасности трансфузионной помощи онкогематологическим больным является строгий контроль качества компонентов и препаратов крови.

Заготовка, переработка и хранение компонентов крови для пациентов ЧДОГЦ проводится в Челябинской областной станции переливания крови. Здесь работа по биологической безопасности начинается на этапе анкетирования и сверки с регистром отводов от донорства, так от кроводачи было отстранено в 2006 г. - 5,9%, 2007 г. - 6,7% потенциально опасных доноров. Другая часть нежелательных доноров (2006 г. - 7,9%, 2007 г. - 8,1%) отстранена на этапах медицинского освидетельствования и скрининга (табл. 13).

Таблица 13. Структура донорского брака на этапе их медицинского освидетельствования  до кроводачи (за январь - июнь 2007 г., ЧОСПК)

№ п/п	Разновидность критериев, по которым были отклонены доноры	Абсолютное количество доноров (n)	Относительное количество доноров (%)
1	Клинические противопоказания	424	26%
2	Ускоренная СОЭ	258	15,8%
3	Гиперлейкоцитоз	72	4,3%
4	Низкие показатели гемоглобина	90	5,5%
5	Отклонения по биохимическим анализам	264	16%
6	Отклонения по показателям ИФА	504	30,7%
7	Прочие	30	1,8%
	ВСЕГО	1642	100%

ейкоредукция заготовленных эритросодержащих гемокомпонентов на ЧОСПК уже более 20 лет проводится в соответствии с Отраслевым классификатором - методом многократного отмывания эритроцитов. Приготовленные таким образом ЭМОЛТ и размороженные отмытые эритроциты содержат в 3 раза меньше, а фильтрованная эритроцитная масса - в 10 раз меньше лейкоцитов, чем цельная кровь, но среди оставшихся лейкоцитов гранулоцитов в 2 раза меньше, чем лимфоцитов (табл. 2). Лейкодеплецию с помощью фильтров на ЧОСПК начали проводить с 2005 г., за год было произведено 1 589 литров фильтрованной эритроцитной массы, в 2007 году ЧОСПК было заготовлено через лейкофильтры уже почти 1/3 от всех эритросодержащих гемокомпонентов (10 385 л). Заготовленные гемокомпоненты на следующие сутки выбраковываются по результатам серологических тестов на гемотрансмиссивные инфекции (табл. 14).

Таблица 14. Структура донорского брака по скринингу на гемотрансмиссивные инфекции  (ЧОСПК, 2006-2007 гг.)

№ п/п	Исследование, по результатам которого забракован донор	2006 год		2007 год
		Абс. кол-во (n)	% от общего брака	Абс. кол-во (n)	% от общего брака
1	Положительный анти-Tr.Pal.	457	11,0%	470	9,4%
2	Положительный HBsAg	290	7,0%	310	6,2%
3	Положительный анти-HCV	835	20,1%	740	14,8%
4	Положительный ИФА на HIV (I и II)	45	1,1%	70	1,4%
5	Повышенные трансаминазы	1608	38,6%	2221	44,4%
6	Другие	925	22,2%	1191	23,8%
7	ВСЕГО	4159	100%	5002	100%

На следующем производственном этапе ведется контроль за качеством трансфузионных средств (в том числе и бактериальный контроль в независимой лаборатории), часть заготовленных объемов выбраковывается в ходе переработки и хранения (табл. 15).

Таблица 15. Брак плазмы и эритроцитной массы на ЧОСПК за 2007 г.

Разновидности брака	Плазма	Эритроцитная масса
Иммунологический брак	300 л	293,795 л
Механическое повреждение упаковки	2,99 л	160,375 л
Хилез	61,69 л	0,3 л
Гемолиз	0,79 л	0,19 л
ВСЕГО	365,47 л	454,66 л

Вся плазма, произведенная ЧОСПК выдается в лечебную сеть только после карантинизации (с повторным скринингом донора через 6 мес.), что позволяет выбраковывать плазму, заготовленную от доноров, находившихся в серонегативном периоде по гепатитам или ВИЧ. Динамика брака плазмы по гемотрансмиссивным инфекциям отражает не только эпидемическую ситуацию в регионе, но и качество работы службы на предыдущих этапах (рис. 15).

Рис. 15. Количество доз брака плазмы после карантина по HIV, НBV, HCV (2002-2007 гг., ЧОСПК)

Среди доноров инфицирование ВИЧ (табл. 14, рис. 15) продолжает расти, следовательно возрастает риск гемотрансмиссивного пути его передачи, а рост выявления гепатита В прекратился в связи с увеличением доли иммунизированного населения в популяции.

Гемокомпоненты, производимые ЧОСПК условно можно разделить на относительно биологически опасные, такие как эритроцитная масса, ТК - не подлежащие длительному хранению, и менее биологические опасные, такие как СЗП и размороженные отмытые эритроциты, проводимые через карантинизацию. Структура брака по этим ТС, соответственно, различна. Наибольшее количество брака ТК приходится на положительные тесты на сифилис (20%), HCV (18%) и отклонения по биохимическим тестам (18%), а брака СЗП на положительные тесты на HCV (22%) и сифилис (17%), большое количество (12%) бракуется после сверки с картотекой и HBV (10%). Брак по ВИЧ в обоих случаях не превышает 1%.

       За 2006 г. на ЧОСПК было принято 143 448 донаций, из них после заготовки было по разным причинам выбраковано 4160 доз крови. В 2007 г., в связи с реорганизацией службы, донаций было 99501, из них в брак ушли 3582 дозы. С увеличением охвата большей доли заготовленной крови более качественным скринингом в централизованной лаборатории ЧОСПК лабсолютный брак крови (доля в % от заготовленной) увеличился в 2007 г. (рис. 16).

Рис. 16. Абсолютный брак крови (2002-2007 гг., ЧОСПК)

Для сравнения можно привести средний показатель относительного брака по Службе крови РФ в последние годы - 4,0% (Жибурт Е.Б., 2007).

Работа всех подразделений службы крови постоянно совершенствуется: внедряются новые диагностические тест-системы и программное обеспечение, отрабатываются новые технологические приемы, осваивается новое оборудование, выполняются все новые требования по биобезопасности, повышается качество конечного продукта и его соответствие современным международным требованиям.

Оптимизация, внедрение и оценка мероприятий по повышению биобезопасности реципиентов при клиническом использовании компонентов и препаратов крови

Для профилактики иммунологических реакций и осложнений любая трансфузия крови должна быть изосерологически совместимой, но не всегда просто подобрать пару донор-реципиент. За 4 года были изучены все протоколы по определению группы крови и резус-принадлежности у пациентов в ЧОДКБ. Как оказалось, сложности при определении групповой принадлежности по АВО (наличие разновидности антигена А - А1 и А2, определение неспецифических и АВО-антител, трансфузионная химера и др.) встречаются с такой же частотой, как резус-отрицательная принадлежность. Таким образом, риск развития изосерологических осложнений имеет место более чем в 31% случаев.

На современном программном лечении у детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями значительно повысились как продолжительность жизни (в зависимости от заболевания и его стадии), так и общая выживаемость. В связи с этим возрастает значение мер, направленных на минимизацию иммунологических последствий гемотрансфузий, которые могут возникнуть во время лечения или через какое-то время после него.

В целях профилактики изосерологических осложнений пациентам ЧДОГЦ все плановые переливания эритроцитсодержащих трансфузионных сред в последние 10 лет по возможности проводятся с подбором по фенотипу эритроцитов или с индивидуальным подбором при каждой повторной трансфузии.        Среднегодовой показатель доли переливаний с индивидуальным подбором более 75% (от 64% до 88,3% в разные годы) позволил не допустить случаев появления иммунологических осложнений.

В ЧДОГЦ всегда предпочтительно используются эритроцитсодержащие ТС, минимально контаминированные лейкоцитами (эритроцитная масса, размороженная и отмытая, ЭМОЛТ и эритроцитная масса фильтрованная). Доля их от общего количества эритроцитсодержащих ТС зависит от текущих запросов ЧДОГЦ (от 84% в 1998 г. до 94% в 2007 г.), в итоге более 90% эритроцитов, перелитых пациентам ЧДОГЦ, прошли различной степени лейкодеплецию.

СЗП в практике ЧДОГЦ применяется в ограниченных объемах - за последние 10 лет около 105 + 46 трансфузий в год, при этом среднегодовой объем потребленной пациентами плазмы 22 725 + 11 250 мл. Среднегодовые объемы СЗП сократились в связи с применением ФСК IX и рекомбинантного VII фактора. В 2004 г. ЧОСПК смогла приступить к карантинизации плазмы и с 2005 г. ЧДОГЦ получает для своих пациентов только карантинизованную СЗП.

В ходе предыдущего исследования в 2003 г. методом ланализа полезности затрат была доказана экономическая целесообразность замены КП на препараты ФСК VIII, значительно более биологически безопасные (плазменные, не менее чем дважды вирусинактивированные, или рекомбинантные). Постепенно, к 2006 г. препараты ФСК VIII и IX уже полностью заменили КП и СЗП в заместительной терапии у больных гемофилией А и В, а ЧОСПК прекратила выпуск КП - препарата высокого гемотрансмиссивного риска, высвободив этим значительные донорские ресурсы и производственные мощности.

Методом ланализ эффективности затрат также в ходе предыдущего исследования были экономически обосновано приобретение сепараторов клеток крови для заготовки ТК методом непрерывного донорского тромбоцитафереза. Неоспоримые клинические преимущества данное внедрение имеет перед ТК, приготовленным из дозы заготовленной крови: наибольшая клиническая эффективность и значительный посттрансфузионный прирост, повышение биобезопасности реципиентов за счет уменьшения контакта пациента с большим числом доноров и уменьшения уровня контаминирования лейкоцитами ТС, экономия и перераспределение донорских ресурсов и др. Так, на 2007 г. в ЧДОГЦ уже 79,4% ТК, перелитого детям с онкогематологическими заболеваниями, было заготовлено на сепараторах клеток крови. В результате значительно повысились степень удовлетворения потребности в ТК и качество заместительной терапии. Уменьшение контактов больного с большим количеством доноров и сепараторная лейкоредукция уменьшили риск развития иммунологических и гемотрансмиссивных осложнений от трансфузий ТК. Для пациентов ЧДОГЦ максимально проводится подбор ТК по системе НLА и индивидуальной совместимости. В результате за весь период наблюдения антитромбоцитарные антитела были обнаружены только у трех трансфузионнозависимых пациентов с диагнозами: ан. Фанкони, ПАА, ОМЛ в рецидиве).

В продолжение работы по повышению биобезопасности реципиентов гемокомпонентов в ЧДОГЦ приобретена и запущена в эксплуатацию установка RADGIL для гамма-облучения крови и ее производных. Впервые в регионе на базе ЧДОГЦ начато облучение клеточных компонентов крови для профилактики клинически значимой посттрансфузионной РТПХ в стандартном режиме 25 Грей за 30 минут на установке RADGIL. Источником гамма-облучения в этом виде оборудования является рентгеновская трубка.

В настоящее время отсутствуют утвержденные медицинские стандарты для данной технологии. Существующий радиологический контроль не подтверждает эффективность воздействия гамма-излучения на витальные функциии Т-лимфоцитов, для этого применяются дорогостоящие и трудоемкие культуральные и генетические исследования, неприемлемые для скрининга гемокомпонентов. В связи с этим было проведено пилотное исследование по биомониторингу витальности лимфоидных клеток в гемотрансфузионных средах до и после гамма-облучения (табл. 30). В качестве модели была взята эритроцитная масса (нефильтрованная), индикативной методикой была апробирована проточная четырехцветная цитометрия с л7-Amino-actinomycin D.

Таблица 30. Содержание иммунокомпетентных клеток в образцах периферической крови доноров до и после воздействия гамма-облучения (в режиме СОД 24 Грей за 25 мин.)

Показатели (единицы измерения)	До облучения	Через 24 ч
		Опыт (после облучения)	Контроль (без облучения)
	n=25	n=25	n=25
Живые клетки (7AAD-) (%)	99,430,01 *  **	79,40,49	77,751,19
ейкоциты (абс.)	6,70,07 *  **	5,60,11	5,850,09
имфоциты (7AAD-CD45+CD14-) (абс.)	1,840,09 *  **	1,230,06**	1,420,07
Т-лимфоциты (7AAD-CD45+CD3+CD19-) (абс.)	1,440,08 *  **	1,010,07	1,180,08
Т-хелперы (7AAD-CD45+CD3+CD4+CD8-) (абс.)	0,940,05 *  **	0,620,03**	0,740,04
Т-NK-клетки (7AAD-CD45+CD3+(CD16+CD56)+) (абс.)	0,060,01 *  **	0,020,001**	0,030,002

Примечания: в таблице приведены только значения, имеющие достоверные отличия с пробой до облучения и контролем; использовали критерий Манна-Уитни; применяли поправку Бонферрони для множественных сравнений; отличия считали достоверными при р<0,017; * - достоверные отличия от показателей через 24 ч после облучения; ** - достоверные отличия от показателей контрольной группы через 24 ч без предварительного облучения.

Через 24 ч после гамма-облучения образцов периферической крови доноров достоверно снизились процентное число живых клеток (7AAD- клетки) (р=0,000001) и абсолютное количество жизнеспособных лейкоцитов (р=0,000001), лимфоцитов (CD45+CD14-) (р=0,000001), Т-лимфоцитов (CD45+CD3+CD19- клетки) (р=0,000001), В-лимфоцитов (CD45+CD3+CD19- клетки) (р=0,000001), Т-хелперов (CD45+CD3+CD4+CD8- клетки) (р=0,000001), Т-цитотоксических (CD45+CD3+CD4-CD8+ клетки) (р=0,0006) и Т-лимфоцитов с функциями естественных киллеров (CD45+CD3+(CD16+CD56)+ клетки) (р=0,000001), естественных киллеров (CD45+CD3-(CD16+CD56)+ клетки) (р=0,007).

Наибольшая чувствительность к воздействию ионизирующего облучения отмечена у Т-хелперов и Т-лимфоцитов с функциями естественных киллеров, непосредственных участников РТПХ, что проявилось в значимом снижении абсолютного количества данных субпопуляций лимфоцитов не только по сравнению с опытными образцами периферической крови (до облучения), но и по сравнению с контрольными (через 24 ч без предварительного облучения) (р=0,003 и р=0,0004, соответственно). Не отмечено существенного влияния ионизирующего облучения на Т-цитотоксические лимфоциты, В-лимфоциты и естественные киллеры (р>0,017).

Гамма-облучение гемокомпонентов, позволяющее снизить риск развития посттрансфузионной РТПХ и аллоиммунизации у иммунокомпромитированных пациентов, стало то не только следующей ступенью в повышении качества трансфузионного пособия в регионе, но и необходимым этапом на пути внедрения клеточных технологий.

Оценка эффективности применения стимуляторов гемопоэза и ИГВВ в региональном Челябинском детском онкогематологическом центре

А) Использование эритропоэтина:

За период с 1.01.2002 г. по 31.12.2007 г. в ЧДОГЦ для купирования анемического синдрома 38 пациентов с онкогематологическими заболеваниями получили курсы эритропоэтина (EPO).

В структуре пациентов, получавших EPO по поводу анемического синдрома в качестве частичной или полной альтернативы гемотрансфузиям наибольшую долю составили пациенты с ОЛЛ (табл. 16).

Таблица 16. Структура пациентов, получавших лечение ЕРО (2002-2007 гг., ЧДОГЦ)

№ п/п	Диагноз	Количество пациентов	Доля в процентах
1	Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)	25	65,78%
2	Миелодиспластический синдром (МДС)	1	2,6%
3	Анемия Блекфана-Дайемонда	2	5,27%
4	Саркома Юинга/ПНЭО	4	10,54%
5	Нефробластома	2	5,27%
6	Нейробластома	4	10,54%
Всего		38	100%

Результаты лечения ЕРО были в значительной степени зависимыми от нозологии. В 6 случаях (4 - с ОЛЛ и 2 - с солидными опухолями) EPO составил переливаниям крови полную, для остальных 30 детей - частичную альтернативу. В числе последних 30 были пациенты, получившие от 1 до 4 трансфузий эритросодержащих гемокомпонентов по жизненным показаниям, тяжесть анемического синдрома и основное заболевание не позволяли дожидаться клинического ответа на ЕРО - тогда эти пациенты уже не нуждались в донорских эритроцитах. У пациентов с анемией Блекфана-Дайемонда (2 случая) EPO был не эффективен.

Б) Применение препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего факторов:

В ЧДОГЦ программное лечение детей с онкогематологическими заболеваниями проводится с 1992 г., и для первичной и вторичной профилактики нейтропении систематически применяется G-CSF. В ходе изучения опыта использования G-CSF в ЧДОГЦ был проведен анализ всех эпизодов его применения за 4 года (2003-2006 гг., всего - 466 эпизодов). За указанный период 136 пациентов получили разное количество курсов G-CSF вариабельных по дозам и продолжительности. Пациенты были в возрасте от 6 мес. до 15 лет (медиана - 7 лет 9 мес.), они составили 61% от впервые выявленных онкогематологических больных, соотношение мальчиков и девочек 1,15 : 1. Средняя продолжительность курса составляла 5-7 дней и зависела от сроков достижения необходимого/безопасного абсолютного количества нейтрофилов в контрольном анализе крови. При тяжелой нейтропении параллельно G-CSF с целью профилактики или лечения фебрильной нейтропении назначалась заместительная терапия ИГВВ.

Количество курсов G-CSF у пациентов было от 1 до 15, в среднем на 1 больного 3-4 курса, около трети пациентов (43 человека) получили по 1 курсу, остальные получали G-CSF повторно. Пациентами, получившими более 5 курсов G-CSF были больные с остеогенной саркомой, саркомой Юинга/ПНЭО и нейробластомой. Пациенты с лимфомами, острым миелобластным лейкозом, герминогенными опухолями получали по 2-4 курса G-CSF, по 1-2 курса - пациенты с острым лимфобластным лейкозом. Последним G-CSF назначался только при подтвержденной ремиссии основного заболевания, кроме того все эти пациенты были рецидивные или из группы высокого риска на протоколе МВ-2002. Лечение остальных опухолей, таких как ретинобластома, нефробластома, не-В-клеточная лимфома, б-знь Ходжкина и некоторые другие, редко сопровождалось тяжелыми нейтропениями с использованием G-CSF. Продолжительность курсов у каждого пациента зависела от степени миелотоксичности цитостатической терапии, состояния костного мозга на данном этапе течения заболевания, тяжести и порядкового номера нейтропении.

За исследуемый период не было зарегистрировано случаев, когда препараты G-CSF были не эффективны или вызвали побочные реакции. Использование G-CSF при проведении интенсивной ПХТ (эскалация доз, уменьшение интервалов между курсами) позволяет сократить сроки восстановления гемопоэза, снизить частоту и тяжесть инфекционных осложнений (Welte K. et all., 1996; Строяковский Д.Л., 2006), что соответственно сокращает объемы сопроводительной терапии, в том числе и потребление гемокомпонентов (Engelhardt M. et al., 1999; Масчан А.А, 2006; Самочатова Е.В., 2007).

Главным итогом применения G-CSF для лечения первичной или вторичной нейтропении у детей с онкогематологическими заболеваниями в ЧДОГЦ является то, что в сочетании с/без заместительной терапией ИГВВ  G-CSF составил полную альтернативу лейкоконцентрату.

В) Опыт применения иммуноглобулина внутривенного в практике регионального детского онкогематологического центра

ИГВВ используется в лечении пациентов ЧДОГЦ с 1998 г. Начиная с 2003 г., объем его потребления вырос с 60 до 6 000 граммов сухого вещества в 2008 г.

За 2004-2007 гг. был зарегистрирован 1181 эпизод применения ИГВВ - перелито 157 900 мл ИГВВ (7895 граммов сухого вещества). Расчет сделан на сухое вещество, т.к. были использованы препараты разных производителей ИГВВ (Микроген, Нижний Новгород), Хумаглобин (А/О ХУМАН, Венгрия), Иммуновенин (Уфа), Октагам (Октафарма, Австрия), Пентаглобин (Биотест Фарма, Германия).

ИГВВ, как препарат, обладающий широким спектром опсонизирующих и нейтрализующих антител, в практике ЧДОГЦ применяется в следующих ситуациях: при лечении иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), для профилактики гнойно-септических осложнений (при нейтропении) и их лечения (рис. 17).

Наиболее часто им лечили гнойно-септические осложнения.

Рис. 17. Структура эпизодов применения ИГВВ (2003-2007 гг., ЧДОГЦ)

ИГВВ в профилактике и  лечении гнойно-септических осложнений:

Основным показанием для заместительной терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов в онкогематологии является состояние фебрильной нейтропении, на фоне которого быстро развивается неуправляемая бактериемия. В таких ситуациях принято применять комплекс антибактериальных, антимикотических и противовирусных препаратов системного и локального действия, стимулировать  гранулоцитопоэз G-CSF. Всего в ЧДОГЦ имели место 472 случая применения ИГВВ для профилактики гнойно-септических осложнений у пациентов с онкогематологическими заболеваниями в состоянии нейтропении, это составило около 21% от всего потребленного ИГВВ (1736 г). Длительность курса ИГВВ в таких ситуациях зависела от длительности нейтропении (от 3-х до 5 дней).

Для лечения гнойно-септических осложнений ИГВВ в ДОГЦ стали применять с 2004 г. В этих целях при продолжительности курса 5-7 дней было израсходовано всего 4606,25 г ИГВВ, что составило 58% от общего объема. В случае применения ИГВВ сокращается длительность применения G-CSF, противогрибковых и антибактериальных средств.

Результаты применения ИГВВ при иммунной тромбоцитопенической пурпуре:

Сложное блокирующее действие ИГВВ на клетки ретикулогистиоцитарной системы уже более 20 лет используется для лечения иммунной патологии, в том числе Ц  при ИТП. Ретроспективно проанализированы все случаи применения ИГВВ в ЧДОГЦ за 2002-2007 гг.  у детей с острой и хронической ИТП, изучен режим его дозирования и введения, эффективность. Группа составила 27 человек. Больные были в возрасте от 1 до 12 лет (медиана - 3,5 года), соотношение мальчиков и девочек было 1,4 : 1. Всего на лечение ИТП было использовано 19% от общего объема (1552,75г).

Методика терапевтического протокола была постоянной: применялся ИГВВ из расчета 2 грамма сухого вещества на 1 кг массы тела за 24 часа внутривенно со скоростью от 8 до 12 мл в час. Уже в первые сутки от начала инфузии ИГВВ у всех пациентов отмечалась положительная динамика - прекращалась кровоточивость. На 3 сутки, после окончания инфузии ИГВВ у всех пациентов было зарегистрировано повышение числа тромбоцитов до 50 х 109/л и более. В последующем у 21 пациента из 27 - полная гематологическая ремиссия сохранялась 12 и более мес., у 3 пациентов - через 6-9 мес. наблюдения отмечено снижение тромбоцитов ниже нормы до 70 х 109/л (без клинических проявлений), у 3 пациентов - ИТП приняла хроническое течение с рецидивами геморрагических проявлений и снижением тромбоцитов до единичных. Однако и у последних  трансфузии ИГВВ имели положительный клинический эффект - купировали клинику тяжелого геморрагического синдрома.

Анализ отдаленных результатов показал, что в 77,8% случаев применения ИГВВ при острой (тяжелой) иммунной тромбоцитопенической пурпуре у больных достигнута полная гематологическая, в 22,2% - клиническая ремиссия.

Динамическая оценка частоты посттрансфузионных реакций/осложнений у пациентов ЧДОГЦ и реактогенности трансфузионных сред (1998-2007 гг.)

За 1998-2007 гг. в ЧДОГЦ абсолютные количества трансфузий и посттрансфузионных реакций/осложнений были разными, частота последних колебалась от 4,13% до 1,32%  (M + m = 2,72 + 1,4%) (табл. 17).

Таблица 17. Количество  трансфузий и посттрансфузионных  реакций (ЧДОГЦ, 1998Ц2007 гг.)

Год	Количество  трансфузий	Посттрансфузионные  реакции и  осложнения
		абсолютное число	% случаев
1998	1335	31	2,32
1999	1458	29	1,99
2000	1109	21	1,89
2001	1063	22	2,11
2002	922	19	2,01
2003	848	35	4,13
2004	944	23	2,44
2005	1279	24	1,88
2006	1217	19	1,56
2007	1289	17	1,32
Всего	n = 11464	n = 240	2,09  (M + m = 2,72 + 1,4)

В последние годы этот показатель стал достоверно снижаться за счет перехода на препараты ФСК и нарастания объема тромбоконцентрата, производимого на сепараторах клеток крови.

По своему характеру все остальные можно отнести к так называемым посттрансфузионным реакциям. Среди них пирогенные реакции составили - 53%, аллергические - 45,3% и анафилактические 1,7% (табл. 18).

Таблица 18. Посттрансфузионные  реакции (ЧДОГЦ, 1998Ц2007 гг.)

№	Виды  посттрансфузионных  реакций	Абсолютное  число	%  от общего  числа
1	анафилактическая  реакция	4	1,67 %
2	отек  Квинке	15	6,25 %
3	крапивница	48	20 %
4	аллергический  дерматит	37	15,41 %
5	ихорадка (в т. ч. с ознобом)	121/29	50,42 %
6	головная  боль	6	2,5 %
7	прочие (боли в животе, рвота, др.)	9	3,75 %
8	всего	n =  240	100 %

Переливание компонентов и препаратов крови было в разной степени реактогенным, причина - в технологии изготовления трансфузионной среды и степени контаминации лейкоцитами (табл. 19).

Таблица 19. Реактогенность трансфузионных  сред (ЧДОГЦ, 1998Ц2007 гг.)

№	Наименование ТС	Количество посттрансфузионных реакций		РеактогенностьТС (на 100 трансфузий)
		абсолютное	% от  общего
1	Эритроцитная  масса	7	2,92	2,201
2	ЭМОЛТ	24	10	0,9036
3	СЗП	23	9,58	2,0683
4	Тромбоконцентрат	127	52,91	3,6768
5	Криопреципитат	59	24,59	2,734
6	ФСК	0	0	0
7	Всего	n = 240	100%	2,0936

Низкая реактогенность зарегистрирована у препаратов ФСК (0%), ЭМОЛТ (0,9%) и аппаратного ТК (только 3 случая, у пациентов с фебрильной нейтропенией). Наибольшее количество посттрансфузионных реакций было зарегистрировано после переливания ТК из дозы заготовленной крови (52,9%) и КП (24,6%) - трансфузионных сред, применение которых характеризуется самым высоким полидонорством. Замена полидонорских КП и ТК на концентраты ФСК и аппаратный (монодонорский) ТК повысила трансфузионную безопасность наших реципиентов за счет ограничения контактов больного с кровью большого числа доноров и более эффективной лейкофильтрации. Более чем в 2,4 раза высокая реактогенность эритроцитной массы (2,2%) по сравнению с ЭМОЛТ (0,9%) также демонстрирует корреляцию реактогенности и уровня контаминирования ТС лейкоцитами.

Гемотрансмиссивные инфекции в практике ЧДОГЦ

Применение гемокомпонентной заместительной терапии при лечении онко- и гематологических заболеваний мера необходимая, но не всегда безопасная. Доказать гемотрансмиссивный путь заражения всегда не просто, т. к. не исключаются и другие пути инфицирования (Голосова Т.В., 2006).

В ЧДОГЦ имеются пациенты, успешно закончившие программное лечение по поводу ОЛЛ (3) и ОМЛ (1) в период с 1990 по 1995 гг. На 2008 г., уже в возрасте 21-29 лет, они имеют тяжелые клинические проявления гепатита С. Зарегистрированы и другие, серопозитивные по HBV и/или HCV пациенты, получившие в анамнезе многократные гемотрансфузии, но без клиники тяжелого гепатита.

После того, как в ЧДОГЦ была введена в 1995 г. сплошная вакцинация пациентов от гепатита В (для иммунокомпромитированных пациентов - двойной дозой вакцины Engerix B), ситуация с инфицированностью HBV изменилась. Позже эта вакцинация стала декретированной и включена в национальный календарь профилактических прививок.

Если в ЧДОГЦ на 1.01.2000 г. заместительную терапию КП регулярно получали до 75% от диспансерных пациентов с гемофилией А, то маркеры одного из гепатитов хотя бы однократно обнаруживались у 52,5% из них. С 1995 г. у пациентов с ВК выявлено только 5 случаев инфицированности (НВV - 2, HCV - 3), и это были пациенты, получавшие в анамнезе заместительную терапию КП или СЗП. Больным с ВК, диагностированными позже 2003 г., заместительная терапия проводилась только вирусинактивированными препаратами ФСК, всех их вакцинировали против гепатита В. На конец 2007 г., при обследовании методом ИФА 1-2 раза в год, гемотрансмиссивных инфекций (HIV, HBV и HCV) в этой подгруппе не  обнаружено. Случаев инфицирования пациентов HIV в ЧДОГЦ не зарегистрировано, но был доказан один случай гемотрансмиссивной передачи CMV, закончившийся генерализованной инфекцией у иммунокомпромитированного больного.

Фармакоэкономический анализ трансфузионной помощи пациентам ЧДОГЦ

В борьбе за качество и безопасность компонентов и препаратов крови наше государство законодательно ограничило деятельность по заготовке, хранению и переработке крови только государственными учреждениями. Заботой о качестве трансфузионной помощи пациентам продиктовано и то, что все препараты крови для лечебных учреждений через систему госзаказа с 2008 года оплачиваются из бюджета. Раздел посвящен фармакоэкономике трансфузионного обеспечения регионального стационара для детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями, включает в себя анализ финансовых затрат и донорских ресурсов, наглядную демонстрацию применения методов доказательной медицины для улучшения качества медицинского обслуживания группы больных с социально значимой патологией.

Анализ прямых материальных затрат на трансфузионное обеспечение пациентов ЧДОГЦ (1998-2007 гг.):

       Проведенное исследование позволило изучить объемы, стоимость и структуру затрат на гемокомпонентную терапию у пациентов  ЧДОГЦ за 1998Ц2007 гг.

Общие прямые затраты на трансфузионные среды, потребовавшиеся пациентам ЧДОГЦ за исследуемый период в ценах на 31.12.07 г. составили 51 085 424,50 рублей (табл. 20).

Таблица 20. Объемы и стоимость трансфузионных сред (1998Ц2007 гг., ЧДОГЦ)

Наименование ТС	Объем за 10 лет	Цена  (на 31.12.07)	Стоимость	% от общ. суммы
Эритроцитная масса	72,46 л	3311,08 руб./л	23 992,85 руб.	0,05 %
ЭМОЛТ	658,7 л	4804,80 руб./л	3 164 921,70 руб.	6,2 %
Тромбоконцентрат	14 548 доз (727,4 л)	1716 руб./доза	24 964 368,00 руб.	48,9 %
СЗП	227,245 л	5987,52 руб./л	1 360 633,95 руб.	2,7 %
Криопреципитат	9901 дозы	792 руб./доза	7 841 592,00 руб.	15,3 %
ФСК VIII	924130 EД	13,20 руб./ЕД	12 198 516,00 руб.	23,85%
ФСК IX	98 800 ЕД	15,5 руб./ЕД	1 531 400,00 руб.	3 %
Итого			51 085 424,50 руб.	100 %

Из общих затрат на трансфузионные средства 48,9% пришлось на ТК, 6,25% - на эритроцитсодержащие среды, а на все корректоры гемостаза (СЗП, КП и ФСК) - 44,85 % .

Затраты на компоненты крови для каждой из нозологических групп неравные (табл. 21).

Таблица 21. Затраты на гемокомпоненты в разных нозологических  группах (ЧДОГЦ, 1998Ц2007 гг.)

№	Нозологическая  группа	больных		затраты  на  ТО (рублей)	% от общего	из них  на 1 б-го (руб.)
		Абс. (n)	%
1	Геморрагические заболевания	299	31 %	21 843 420,60	42,8 %	73 054,92
2	Острые лейкозы	327	34 %	18 927 824,00	37,0 %	57 883,25
3	Анемии и др.	135	14 %	5 727 427,90	11,2 %	42 425,40
4	имфомы	70	7,3 %	2 470 812,30	4,9 %	35 297,30
5	Солидные  опухоли	132	13,7 %	2 115 939,70	4,1 %	16 029,85
	ВСЕГО	963	100 %	51 085 424,50	100 %	53 048,21

Максимальные затраты на трансфузионное обеспечение - 21 843 420,60 руб. (42,8% от общих) и затраты на одного больного - 73 054,92 руб. были в группе детей с геморрагическими заболеваниями. Самые низкие затраты на трансфузионное обеспечение оказались в группе солидных опухолей (в 4,5 раза меньше, чем при геморрагических заболеваниях).

       За изученный период получены данные о среднегодовых потребленных объемах и стоимости каждой ТС (табл. 22).

Таблица 22. Среднегодовое потребление гемокомпонентов и ФСК (ЧДОГЦ, 1998Ц2007 гг.)

№	Наименование  ТС	Объем (мл, дозы в год)	Стоимость* (руб.)
1	Эритроцитная масса	7 246 мл	23 992,10 руб.
2	ЭМОЛТ	65 870 мл	316 492,20 руб.
3	СЗП	2272,45 мл	13 606,35 руб.
4	Тромбоконцентрат	1455 доз	2 496 780,00 руб.
Итого  (без факторов свертывания крови)			2 850 870,65 руб.
5	ФСК VIII	231 032 ЕД	3 049 628,80 руб.
6	ФСК IX	16 000 ЕД	248 000,00 руб.
Итого (с факторами свертывания крови)			8 999 370,00 руб.

* в ценах на 1.01.2008 г.

Полученные данные использованы для прогнозирования предстоящих потребностей в гемокомпонентах и ФСК, а также планирования затрат на их приобретение.

Определить прогнозируемые денежные затраты или потребности в гемокомпонентах на следующий год можно по следующей  формуле: З общ = З ср  х  k, где: З общ  - затраты общие (рублей или мл компонента крови), З ср  - среднегодовые затраты (рублей или мл), k - коэффициент инфляции.

Так можно определить ожидаемые затраты на любой промежуток времени или ТС, при расчете на N-ное количество лет формула будет выглядеть несколько иначе: З общ = (З ср  х N) х ( k х N).  Реальный рост цен на компоненты крови за последние 5 лет более чем в 2 раза превышал темпы инфляции, следовательно, k не должен быть менее 30. 

В 2008 г. был произведен расчет предполагаемых потребностей и затрат на 2009 г. с учетом расширения стационара ЧДОГЦ: коечный фонд должен увеличиться с 35 до 56 (на 60%), структура больных значительно не изменится. Имеющиеся показатели среднегодовой потребности позволили составить заявку, реально отражающую предполагаемую потребность ЧДОГЦ в 2009 г. по компонентам крови и факторам свертывания (табл. 23)

Таблица 23. Предполагаемая потребность ЧДОГЦ в гемокомпонентах и факторах свертывания крови на 2009 г. с учетом расширения коечного фонда

№	Наименование  ТС	Расчетный объем	Расчетная стоимость (руб.)
1	Эритроцитная масса	11 590 мл	49 887 руб.
2	ЭМОЛТ	105 390 мл	658 291 руб.
3	СЗП	3 635 мл	28 294 руб.
4	ТК	2 330 доз	5 193 764 руб.
Итого  (без факторов свертывания крови)			5 930 236 руб.
5	ФСК VIII	369 651 ЕД	6 343 211 руб.
6	ФСК IX	25 600 ЕД	515 840 руб.
Итого (с факторами свертывания крови)			12 789 287 руб.

Таким образом, при расширении коечного фонда на 60% и существующих за время исследования темпах роста цен, общие материальные затраты на трансфузионное обеспечение ЧДОГЦ в 2009 г. возрастут на 42% (с 8 999 370 до 12 793 287 рублей), а затраты на гемокомпоненты вырастут в 2 раза (с 2 850 870 до 5 930 236 рублей). 

Анализ затрат донорских ресурсов на гемотрансфузионное обеспечение ЧДОГЦ

Донорские ресурсы относятся к категории затрат трудно исчисляемых, поскольку содержат прямые и непрямые медицинские, немедицинские и социальные составные. Их трудно оценить в денежных единицах, но дефицит их реален и повсеместен. Экономия донорских ресурсов имеет и клинический аспект - полидонорство ( всего за 10 лет 963 реципиента получили 11464 трансфузии, в год на одного реципиента от 1 до 397, среднее - 11,9 трансфузии на одного реципиента) с проблемами гемотрансмиссивных инфекций и аллоиммунизации.

Затраты донорских ресурсов на трансфузионное обеспечение ЧДОГЦ за 1998-2007 гг. значительны (26 653 донора). По разным нозологическим группам на одного реципиента пришлось от 1 до 397 доноров, среднее арифметическое 27 (по годам M + m = 22,5 + 12,5) (табл. 24).

Таблица 24. Затраты донорских ресурсов на ТО по нозологических группам (ЧДОГЦ, 1998Ц2007 гг.)

Нозологическая группа	Количество доноров	% от общего	Среднее на 1-го реципиента
Острые лейкозы	10212	38,3%	31
имфомы	1271	4,8%	18
Геморрагические заболевания	10426	39,1%	35
Солидные опухоли	1382	5,2%	10
Анемии и др.	3362	12,6%	25
Всего	n = 26653	100%	27 (M + m = 22,5 + 12,5)

Безусловный лидер в донорских затратах за 10 лет - геморрагические заболевания, на них использована половина всех донорских ресурсов. Как видно из табл. 24, наибольшие донорские ресурсы 39% и 38% затрачены на группы больных с геморрагическими заболеваниями и острыми лейкозами, по количеству доноров на одного реципиента лидируют эти же группы (35 и 31 донор на одного реципиента из группы в среднем). Меньше всего доноров на 1 пациента (10) - в группе солидных опухолей. Обращает на себя внимание и другой показатель: за первые 5 лет исследованного периода 494 реципиента из ЧДОГЦ стали потребителями донорского материала от 17635 доноров, а за последние 5 лет - на 469 реципиентов затрачен материал от 9018 доноров (соответственно на 1 реципиента было за первые 5 лет - 36 доноров, а за последние - 19). При более подробном анализе потребления донорских ресурсов можно отметить резко отрицательную динамику в последние годы (рис. 18).

Рис. 18. Потребление донорских ресурсов (ЧДОГЦ, 1998Ц2007 гг.)

Внедрение сберегающих донорские ресурсы технологий позволило за второе пятилетие периода наблюдения почти в 2 раза сократить потребление донорских ресурсов. За годы исследования проспективно удалось получить снижение полидонорской нагрузки на одного реципиента (рис. 19).

Рис. 19. Затраты донорских единиц на одного реципиента в год (1998-2007 гг., ЧДОГЦ) 

За последние 10 лет масштабы полидонорства в ЧДОГЦ уменьшились более чем в 4 раза (тренд резко отрицательный): в 1998 г. на 1 реципиента приходилось 43 донора, а в 2007 г. - всего 10.  Это сначала (1998-2001 гг.) происходило только за счет ограничения показаний к трансфузиям. В 2002-2003 гг. имело место уменьшение числа трансфузионнозависимых пациентов (лечились в других клиниках), и одновременно началась замена КП на ФСК. С 2004 по 2006 гг. на фоне роста численности реципиентов и их потребности в ТК показатель оставался прежним. Он сдерживался за счет частичной заготовки ТК методом непрерывного донорского тромбоцитафереза на сепараторе клеток крови в ЧДОГЦ. В 2007 г. показатель контактов реципиентов с большим количеством доноров  уменьшился еще в 2 раза за счет перехода на сепараторную заготовку ТК на ЧОСПК.

Совместная согласованная работа ЧДОГЦ и ЧОСПК по удовлетворению потребностей в гемокомпонентах детей с онкогематологическими заболеваниями благодаря внедрению ресурсосберегающих технологий позволила в условиях дефицита перераспределить и более эффективно использовать 4-кратную экономию донорского ресурса. Наибольшая экономия донорских ресурсов получена за счет замены КП на препараты ФСК при заместительной терапии у больных с ВК и внедрения заготовки ТК методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторах клеток крови.

Необходимо также отметить, что в группе реципиентов с геморрагическими заболеваниями из потребленных за 10 лет ТС от 10 426 доноров, за 2 последних года были перелиты ТС только от 20 доноров. Такой результат получен после перехода на заместительную терапию препаратами ФСК VIII и IX при ВК, а также применения в нескольких случаях при геморрагических заболеваниях фактора VII и антитромбина III. Разумеется, из препаратов ФСК лишь небольшая часть была рекомбинантными, подавляющая - препаратами плазмы. Однако не требует доказательств то, что по степени очистки от примесей и инфекционной безопасности плазменных ФСК на порядки превышает КП и СЗП.

Внедрение заготовки тромбоконцентрата методом непрерывного аппаратного тромбоцитафереза на сепараторе клеток с помощью ланализа минимизации затрат

ЧОСПК традиционно готовила ТК из лейкотромбоцитарного слоя методом центрифугирования из дозы свежезаготовленной консервированной крови. Доза такого ТК теоретически содержит заявленные 0,56 0,1 х1011/л тромбоцитов в 50 5 мл плазмы, витальность которых составляет максимально 72 часа. После получения результатов всех анализов, подтверждающих безопасность, реально такой ТК выдается для трансфузии реципиенту только на третьи сутки. Витальность кровяных пластинок в нем - уже менее суток, что сказывается на их терапевтической эффективности.

Гравитационная методика позволяет на сепараторах клеток крови от одного донора во время непрерывного тромбоцитафереза получить 3,0-6,0х1011/л тромбоцитов, минимально контаминированных лейкоцитами, с витальностью в 120 часов. При этом в 5-10 раз уменьшается потребность в донорах, анализах, значительно сокращается количество трудозатрат, отпадает необходимость в дополнительном использовании лейкофильтров, значительно уменьшается риск аллоиммунизации и гемотрансмиссивных  инфекций. Лечебная доза ТК для ребенка рассчитывается с учетом клинических и лабораторных данных (в зависимости от тяжести геморрагического синдрома, исходного и желаемого уровней тромбоцитов, необходимости инвазивных манипуляций и т. д.). Обычно она составляет 5х109/л тромбоцитов на кг массы тела пациента. Для пациента с массой тела 50 кг лечебная доза составляет 10 доз традиционного ТК от 10 доноров, но на сепараторе эквивалентная лечебная доза может быть получена от 1 донора за 1 процедуру.

Стоимость расходных материалов для получения такого количества тромбоцитов на сепараторе клеток крови около 240 долларов США. Традиционный ТК, с использованием эффективных прикроватных лейкофильтров без учета непрямых медицинских затрат (на анализы, индивидуальный подбор, выбраковку и прочее) в эквивалентном количестве также стоит 230 долларов США. Таким образом, с помощью фармакоэкономического метода ланализа минимизации затрат на первом этапе исследования нами было доказано, что затраты на две разные по эффективности и качеству разновидности ТК практически одинаковы. Однако, преимущества сепараторной методики в таких аспектах, как качественные характеристики, сопутствующие затраты, потребность в донорских ресурсах, сроки хранения, лечение гемотрансфузионных реакций и осложнений - очевидны.

Практическим результатом доказательного теоретического этапа исследования стало приобретение сепаратора клеток крови для ЧДОГЦ в конце 2003 г. Клиническая эффективность сепараторного ТК и экономия донорских ресурсов в условиях их дефицита при этом оказались настолько очевидны, что региональная служба крови последовала примеру ЧДОГЦ. На конец 2007 г. ЧОСПК организована система компонентного донорства, постоянно функционируют не менее двух сепараторов клеток крови. 

Доля сепараторного в общем объеме ТК, потребленного пациентами ЧДОГЦ в 2006 г. - более 40%, а в 2007 г. уже 79,4%. Это позволило не только в значительно большей степени удовлетворить потребности больных в лечении геморрагических тромбоцитопенических состояний, но и снизило частоту посттрансфузионных реакций на ТК с 3,7% до 0,17%.

Экономию донорских ресурсов по ТК, использованному в ЧДОГЦ, можно выразить следующим образом: за 2006 г. от 79 доноров на сепараторах приготовили такое количество ТК, для заготовки которого традиционным методом понадобились бы 424 донора (соотношение 1:5,4 или 81,4% экономии донорских кадров); за 2007 г. - от 427 доноров заготовили 1804 доз (соотношение 1:4,23 или 76,4% экономии донорских кадров). Таким образом, в производственной трансфузиологии эта методика заготовки ТК позволяет получать значительную (около 80%) экономию донорских ресурсов.

Для клинической трансфузиологии внедрение сепараторной заготовки ТК уже на данном этапе значительно повысило биобезопасность реципиентов: в 5 раз уменьшились контакты реципиентов с большим количеством доноров, в 20 раз снизилась реактогенность ТК как трансфузионной среды (в первую очередь за счет лейкоредукции). Соответственно значительно снизились риски аллоиммунизации и инфицирования гемотрансмиссивными агентами. Кроме того, повысилась степень удовлетворения потребности пациентов в ТК, что значительно уменьшило угрозу критических геморрагических тромбоцитопенических состояний.

Фармакоэкономический анализ сравнительной биобезопасности гемотрансфузионных сред, различных по степени контаминации лейкоцитами

Известно, что присутствие лейкоцитов в ТС расценивается как признак, связанный с повышенной вероятностью развития нежелательных посттрансфузионных последствий для организма реципиента. Лейкоциты, содержащиеся в ТС, являются фактором риска биологической опасности, который имеет четкую количественную характеристику и при сравнительном анализе позволяет присваивать ему относительное числовое значение. Эти данные были получены в результате качественного систематического анализа 38 публикаций о научных исследованиях, в которых изучалась лейкодеплеция. Мнение о том, что она повышает биобезопасность гемокомпонентов, хотя и не является единственно достаточной для предотвращения всех нежелательных воздействий крови на организм реципиента, однозначно. Обсуждаются только вопросы качества и рентабельности. Такой подход позволил провести фармакоэкономическое исследование с целью обосновать переход на лейкодеплеционные технологии приготовления эритроцитсодержащих сред и тромбоконцентрата.

Анализ эритроцитсодержащих ТС, доступных для ЧДОГЦ, показал значительные различия как по абсолютным количествам лейкоцитов, так и по составу их субпопуляций (гранулоцитов и лимфоцитов). Соответственно, имеет место разный уровень рисков биологической опасности (пирогенных и иммунологических реакций, гемотрансмиссивного инфицирования, РТПХ и т. д.). Сравнение средних показателей абсолютного содержания лейкоцитов и их субпопуляций в эритроцитсодержащих ТС позволило получить достаточно наглядные коэффициенты соотношения риска. При этом наибольшее значение, равное 1,0, было присвоено ТС с наибольшим количеством лейкоцитов - эритроцитной массе (табл. 25). Идеальной ТС могла бы стать эритроцитсодержащая среда с нулевой примесью лейкоцитов.

Таблица 25. Расчет риска гемотрансфузионных реакций и осложнений при использовании эритросодержащих гемокомпонентов

Наименование  ТС	Абс. (среднее) кол-во лейкоц.	Коэффициент соотношения риска по ейкоцитам	Из них
			Абс. (ср.) кол-во гранулоц.	Показатель соотношения  пироген. риска	Абс. (ср.) кол-во лимфоц.	Коэффициент соотношения иммунол. риска
Эритроцитная масса	5,0х109/л	1,0	3,25х109/л	1,0	1,75х109/л	1,0
ЭМОЛТ	1,5х109/л	0,3	0,53х109/л	0,166	0,970х109/л	0,55
Эритроцитная масса фильтрованная	0,5х109/л	0,1	0,160х109/л	0,05	0,340х109/л	0,19

Чтобы доказать целесообразность выбора между наиболее дешевой, но биологически опасной, эритроцитной массой и более дорогими и безопасными фильтрованными эритроцитами, был проведен расчет соотношений стоимости и рисков. Показатель стоимость с поправкой на риск, равный 1,0 показывает минимальную стоимость при максимальном риске, чем он ниже, тем рациональнее денежные затраты на понижение риска т. н. биологической опасности ТС (табл. 26).

Таблица 26. Соотношение цена/риск для эритроцитсодержащих компонетов крови

Наименование  ТС	Стоимость (руб./литр) на 31.12.07 г.	Коэффиц. соотнош. цен	Коэффициент соотношения риска по лейкоцитам	Показатель стоимости с поправкой на риск
Эритроцитная масса	3311,08 руб./л	1,0	1,0	1,0
ЭМОЛТ	4804,80 руб./л	1,45	0,3	0,435
Эритроцитная масса, фильтрованная	5270,00 руб./л	1,59	0,1	0,159

Таким образом, экономические затраты на единицу риска у ЭМОЛТ и фильтрованной эритроцитной массы значительно меньше, чем у эритроцитной массы нефильтрованной (в 2,3 и в 6 раз соответственно). Сделать выбор в пользу наиболее безопасной и менее затратной эритроцитсодержащей ТС можно с помощью ланализа принятия решений (рис. 20).

                                               

                                                               

       

                                               

Рис. 20. Анализ принятия решений при выборе наиболее рациональных экономических вложений в биобезопасность эритроцитсодержащих трансфузионных сред (Дерево решений)

Как видно на рис. 20, при выборе наиболее экономически выгодной с точки зрения биологической безопасности эритроцитсодержащей трансфузионной среды доминирует нижняя ветвь.        

       Методы доказательной медицины позволяют продемонстрировать и экономическую целесообразность выбора между двумя применяющимися в ЧДОГЦ видами ТК в пользу более дорогого, но биологически безопасного. Наиболее наглядными для них являются различия по абсолютному содержанию лейкоцитов (хотя можно рассматривать биобезопасность и по количествам доноров, необходимых для приготовления равных объемов гемокомпонента) (табл. 27).

Таблица 27. Расчет гемотрансфузионных рисков при использовании концентратов тромбоцитов

Наименование  ТС	Абс. (среднее) кол-во лейкоцитов	Коэффициент соотношения риска по лейкоцитам	Абсолютное количество доноров, необходимых для приготовл. 1 л  ТК.	Показатель  относит. биологического риска по донорам
ТК из дозы заготовленной донорской крови	2,4х109/л	1,0	20	1,0
ТК, приготовленный методом непрерывного тромбоцитафереза	0,009х109/л	0,00375	4	0,2

Коэффициент соотношения риска только с учетом этих характеристик, у ТК из дозы заготовленной крови в 25 раз больше, чем у ТК сепараторного. А стоимость 1 л  обоих разновидностей ТК для потребителя оказалась на 31.12.07 отличной всего на 10%. Чтобы доказать целесообразность выбора между более дешевым, но биологически более опасным ТК, приготовленным из дозы заготовленной донорской крови, и наиболее дорогим, но более безопасным ТК, приготовленным на сепараторе клеток крови, был проведен расчет коэффициентов соотношений стоимости и рисков (табл. 28).

Таблица 28. Соотношение цена/риск для концентратов тромбоцитов

Наименование  ТС	Стоимость (руб./литр) на 31.12.07 г.	Коэффиц. соотнош. цен	Коэффициент соотношения риска по лейкоцитам	Показатель стоимости с поправкой на риск
ТК, приготовленный  из дозы заготовленной донорской крови	30 933 руб.	1,0	1,0	1,0
ТК, приготовленный методом непрерывного тромбоцитафереза	34 370 руб.	1,1	0,004	0,0044

Таким образом, показатель стоимость с поправкой на риск, при изготовлении ТК с помощью сепараторов клеток крови в 230 раз ниже, чем у ТК из дозы заготовленной крови.

Сделать выбор наиболее безопасного ТК можно, оценив эффективность экономических вложений в понижение риска с помощью ланализа принятия решений (рис. 21).

 

                                               

                                                                     

Рис. 21. Анализ принятия решений при выборе наиболее рациональных экономических вложений в биобезопасность тромбоконцентратов (Дерево решений Маркова)

Как видно на рис. 21, при выборе наиболее экономически выгодной с точки зрения биологической безопасности разновидности ТК доминирует нижняя ветвь. Она демонстрирует преимущества ТК сепараторного по минимальному риску и в 275 раз большей эффективности экономических вложений в его снижение.

Парадигма вопроса о предпочтениях в отношении более дорогой, но безопасной ТС на самом деле может включать анализ других составляющих проблемы, таких как эпидемическая ситуация по распространенности известных и неизвестных гемотрансмиссивных агентов в популяции доноров, эффективность и всеобъемлемость донорского скрининга, приоритеты финансирующих организаций (рис. 22).

Биологические риски                 Биологическое благополучие

       

Принятие  решений

         Меньшие затраты                                         Большие затраты

Рис. 22. Парадигма биологической безопасности трансфузионного обеспечения

Принятие решений представляет собой функцию, интегрально отражающую вероятность развития посттрансфузионных реакций/осложнений и стоимостные характеристики произведенных продуктов крови. 

Анализ программы профилактического режима заместительной терапии препаратами фактора свертывания крови VIII у детей с гемофилией А в Челябинской области.

Для медицинского сообщества любой, даже высокоразвитой страны, лечение гемофилии представляет определенные сложности. В настоящее время применяются два метода лечения больных гемофилией: по обращению и профилактический. Второй метод наиболее прогрессивный, поскольку регулярная заместительная терапия позволяет поддерживать содержание дефицитного фактора в крови на уровне, безопасном для развития кровоточивости. Такой режим лечения позволяет детям с ВК вести образ жизни, ничем не отличающийся от сверстников  (Bohn R.L. et al., 2004).

При исследовании заболеваемости гемофилией А и ее распространенности в детской популяции Челябинской области за последние 33 года ретроспективно были проанализированы данные регистра ЧДОГЦ и Челябинского Областного Статистического Управления. Заболеваемость в 1974-2007 гг. составляла 0,3 + 0,076 на 100 тыс. детского населения (1-3 новых пациента в год).

Ежегодно на диспансерном учете у гематолога ЧДОГЦ состоит от 48 до 54 пациентов с гемофилией А. Показатель распространенности гемофилии А в детской популяции Челябинской области составляет 4,98 + 1,02 (от 3,96 до 6) на 100 тыс. детского населения. При анализе распространенности было отмечено, что с 2002 г. наметился небольшой прирост данного показателя. Это произошло за счет прироста диспансерной группы пациентами с 15 до 18 лет.

В 2004 г. с помощью фармакоэкономического ланализа полезности затрат был проведен сравнительный анализ применения препаратов заместительной терапии у больных с гемофилией А - КП и плазменными препаратами ФСК VIII, который показал, что по терапевтической активности доза ФСК VIII (500 ЕД) оказалась эквивалентной 10 дозам КП по 70 ЕД. Прямые затраты на дозы ФСК VIII и КП, эквивалентные по терапевтической эффективности, отличались всего на 19% (в пользу более дешевого КП).

Однако, при  применении КП нужно было бы учесть и другие затраты, обусловленные многочисленными недостатками этого метода заместительной терапии, финансовое значение которых на том этапе не было определено. Наиболее значимым недостатком лечения криопреципитатом было то, что препарат не мог быть использован в профилактическом режиме. Получая заместительную терапию КП только в региональном специализированном стационаре в режиме по обращению, дети с гемофилией А имели низкое качество жизни, высокую полидонорскую нагрузку и массу рисков, связанных с этим. Препарат из-за ограниченных донорских ресурсов (для приготовления 1 дозы КП - 1 кроводача) не подвергался карантинизации и вирусинактивации, постоянно был относительный его дефицит. В анамнезе его применения были затраты на купирование частых гемотрансфузионных реакций и дорогостоящее лечение осложнений (вирусных гепатитов и других гемотрансмиссивных инфекций). При использовании КП достаточно часто появлялись ингибиторные формы, требующие еще большего объема трансфузий и материальных затрат (от 5 до 10% в диспансерной группе за 1974-2003 гг.). Лечение по обращению приводило к инвалидизации пациентов уже к подростковому возрасту.

С 2000 г. для пациентов с гемофилией А в ЧДОГЦ постепенно КП стал частично заменяться на плазменные препараты ФСК VIII. Только с 2004 г., когда была доказана ложная рентабельность КП, доля ФСК VIII стала быстро увеличиваться вплоть до полного устранения КП к 2006 г.

Проведенное клинико-экономическое исследование стало также отправным моментом для создания региональной программы оказания помощи больным гемофилией. С этой целью был обновлен на современной технической базе существующий в ЧДОГЦ уже более 30 лет регистр детей, больных ВК. С учетом индивидуальных данных (уровня фактора VIII, наличия ингибитора к нему, массы тела, возраста, социальных условий и т. п.) каждому больному была рассчитана необходимая доза ФСК VIII и частота ее введения амбулаторно в профилактическом режиме. При этом не исключалось, что может возникать необходимость в дополнительной заместительной терапии по обращению в ЧДОГЦ. Была сформирована региональная заявка на ФСК VIII, IX и отработан механизм регулярного обеспечения ими детей с гемофилией по льготам. Благодаря внедрению этой программы с 2005 г. всех детей с гемофилией А и В в Челябинской области стали обеспечивать препаратами ФСК VIII и IX в профилактическом режиме (сначала из областного, а позже из федерального бюджета).

На следующем этапе стало возможным провести анализ результатов внедренного в 2005Ц2007 гг. профилактического режима заместительной терапии ФСК VIII у пациентов с гемофилией А детского возраста в Челябинской области.

В течение последних десяти лет (1998-2007 гг.) ежегодно 25 + 8 детей с гемофилией А госпитализируются в ЧДОГЦ. Для заместительной терапии в 1998-2001 гг. использовался только КП, причем на одного больного приходилось от 4 до 396 доз, общий объем потребленного центром КП составлял 1888,5 + 493,5 доз в год. Это был материал от соответственного числа доноров.

Внедрение концентратов ФСК существенно способствовало изменениям в социальной жизни маленьких пациентов с ВК. Проведен подробный анализ того, как изменились с внедрением профилактического режима некоторые стандартные показатели стационара по пациентам с гемофилией А, отражающие качество жизни этой группы больных. Так, о снижении тяжести клинических проявлений свидетельствует уменьшение среднего пребывания пациентов на больничной койке, оно  сократилось более чем в 3 раза: с 10,2 до 3,2 дней. После резкого снижения этого показателя, в последние 3 года, когда был закончен переход на ФСК VIII и внедрена программа профилактического режима лечения, средняя продолжительность госпитализации у этой категории больных почти стабильна.

Уменьшилась у этих пациентов и частота геморрагических проявлений. Об этом можно судить по уменьшению доли больных, нуждавшихся в госпитализации: если раньше 75% больных гемофилией А детей лечились стационарно, то в 2008 г. их доля составила всего 17% (рис. 23).

Рис. 23. Доля прошедших госпитализацию в течение года от общего числа больных гемофилией А детей, состоящих на диспансерном учете в ЧДОГЦ (2000-2008 гг.).

И это несмотря на то, что в 2007 г., до включения в программу обеспечения в профилактическом режиме, ФСК VIII несколько месяцев стационарно были вынуждены получать 4 малыша с впервые диагностированной гемофилией А. В 2008 г. профилактическое лечение впервые выявленным больным было организовано уже гораздо быстрее.

За время применения ФСК в ЧДОГЦ не было зарегистрировано случаев посттрансфузионных реакций или осложнений. С 2004 г. не выявлено ни одного случая возникновения ингибитора VIII фактора или трансмиссивного вирусного гепатита В/С в группе пациентов, получавших ФСК. Более того, в динамике у пациентов данной группы на профилактическом режиме заместительной терапии значительно улучшились субъективные и объективные характеристики, отражающие состояние физического и психологического благополучия. В данном случае имеются в виду такие критерии, как степень компенсации гемостаза, независимость от стационара, физическое развитие, умственное развитие, социальная адаптация, жизнь без боли, нарушение двигательной активности, эффективность лечения по факту обращения и другие. При опросе диспансерной группы было выяснено, что более 80% детей школьного возраста с гемофилией А посещают школу, ведут активный образ жизни, занимаются спортом, остальные - на домашнем обучении, что также позволяет получить качественное среднее образование и иметь хорошие возможности социальной адаптации.

Дополнительным медицинским и социальным эффектом внедрения профилактического режима заместительной терапии ФСК VIII для лечения пациентов с гемофилией А является высвобождение специализированных стационарных коек, на которых получают высокотехнологичное лечение дети с онкогематологическими и ортопедическими заболеваниями, а так же высвобождение донорских ресурсов и производственных мощностей региональной службы крови.

В ходе исследования для осуществления региональной программы регулярного снабжения детей с гемофилией препаратами ФСК VIII в профилактическом режиме по Челябинской области (2005-2007 гг.) был отработан механизм с привлечением специалистов и административно-хозяйственных ресурсов. Дорогостоящая медикаментозная помощь стала адресной и максимально приближенной к пациенту. Финансирование региональной программы производилось из нескольких местных источников, а в 2007 г. ее заменила федеральная программа. Многоступенчатость механизма осуществления этой программы привела к тому, что обеспеченность каждого из пациентов стала зависеть от разных объективных и субъективных факторов. При общей расчетной годовой потребности 3328 доз ФСК VIII (по 1000, 500, 250 ЕД соответственно массе тела пациентов), в 2007 году больным гемофилией А детям Челябинской области выдано 2254 доз, что составило 67,7% от планированного для осуществления профилактического режима, хотя часть детей получила 100% от расчетной дозы. Прямые затраты на профилактический режим введения ФСК VIII превышают ежегодный внутренний валовой продукт государства примерно в 3 раза. Однако известно, что профилактический режим заместительной терапии у детей с гемофилией, по сравнению с тактикой введения ФСК только в случае эпизодов кровоточивости предпочтительней за счет гарантированного сохранения лучшего качества жизни пациентов. По сравнению с лечением по обращению высокая стоимость профилактического режима очевидна так же, как очевидны важные клинические его преимущества, особенно для детского возраста. Это тот редкий случай, когда затраты на лечение больных с социально-значимым заболеванием в отношении детей должны быть гарантированы на медицинских и социальных, но не на экономических основаниях. 

Региональная программа перспективных мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями.

Ежегодно один из пятисот жителей нашей страны нуждается в переливании компонентов крови или ее препаратов, поэтому качество трансфузионного пособия на современном этапе в значительной мере отражается на состоянии здоровья  популяции.

В Челябинской области многолетнее сотрудничество одного из главных потребителей крови ЧДОГЦ и основной производственной базы службы крови ЧОСПК позволило разработать программные мероприятия по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями (табл. 29).

Таблица 29. Паспорт региональной программы перспективных мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями.

Наименование программы	Региональная программа по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями.
География	Россия, Челябинская область
Сроки реализации	Программа является долгосрочной и рассчитана на 2007-2011 годы
Основание для разработки программы	Постановление Правительства РФ № 1096 от 11.09.1998г. Об утверждении программы Государственных гарантий обеспечения граждан РФ бесплатной медицинской помощью. Закон РФ О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения, 1991г. Приказ МЗ СССР № 1055 от 07.08.85 г. Об утверждении форм первичной медицинской документации для  учреждений службы крови. Приказ МЗ СССР № 700 от 23.05.85 г. О мерах по дальнейшему предупреждению осложнений при переливании крови, её компонентов и кровезаменителей. Приказ МЗ РСФСР № 20-03/305 от 25.05.89 г. О мерах по предупреждению распространения вируса иммунодефицита человека при трансфузиях донорской крови и её компонентов. Кодекс этики донорства крови и трансфузий (утверждён Генеральной Ассамблеей Международного общества переливания крови. - Монреаль, 1980). Закон РФ О донорстве крови и ее компонентов, 1993г. Приказ МЗ РФ от 25.11.2002 г. № 363 Об утверждении Инструкции по применению компонентов крови Приказ МЗ СССР № 408 от 12.07.89 О мерах по снижению заболеваемости вирусными гепатитами в стране. Приказ МЗ и МП РФ и ГКСЭН №  226/79 от 03.06.96 О введении профилактических прививок против гепатита В. ОСТ 42-21-2-85 л Стерилизация и дезинфекция изделий медицинского назначения. Методы, средства и режимы. Приказ МЗ РФ от 09.01.1998 г. № 2 Об утверждении инструкций по иммуносерологии. Приказ МЗ РФ от 14.09.2001 г. № 364 Об утверждении порядка медицинского обследования донора крови и её компонентов. Постановление губернатора Челябинской области № 100 от 04.03.2004 Об утверждении территориальной программы государственных гарантий оказания гражданам России, проживающим в Челябинской области бесплатной медицинской помощи на 2004год. Приказ МЗ РФ № 31от 25.02.91 О внедрении в практику здравоохранения трансплантации костного мозга. Приказ МЗ СССР №155 от 12.04.90 г. О совершенствовании деятельности учреждений службы крови в условиях нового хозяйственного механизма. Проект целевой федеральной программы Детская гематология/онкология на 2002-2006гг.. Проект приказа МЗ РФ О совершенствовании специализированной помощи детям с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Москва, 2003г.
Заказчик программы	Правительство Челябинской области, Министерство здравоохранения Челябинской области
Разработчики программы	Челябинский детский онкогематологический центр, Челябинская областная станция переливания крови
Основные цели программы	- повышение биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями; - создание условий для применения в детской онкогематологической практике гемокомпонентов и препаратов крови, соответствующих современным международным стандартам качества; - совершенствование региональной службы крови, повышение качества гемотрансфузионных средств; - повышение показателей состояния здоровья излеченных от онкогематологических заболеваний пациентов и населения в целом за счет уменьшения количества инфицированных гемотрансмиссивными инфекциями.
Задачи программы	- дальнейшее  развитие междисциплинарного подхода при оказании медицинской помощи пациентам-реципиентам продуктов крови; - подготовка команды специалистов для работы по различным направлениям программы; - модификация  материальной базы задействованных подразделений в соответствии с утвержденными стандартами качества и поставленными задачами (создание следующих подразделений ЧДОГЦ: кабинет облучения гемокомпонентов, материальная база для трансплантации периферических гемопоэтических стволовых клеток, гравитационный кабинет, криолаборатория, блок чистых помещений и др.).
Основные направления (мероприятия) программы	Общественное движение: формирование культа здорового образа жизни; создание иммунизированной популяции, невосприимчивой к гемотрансмиссивным инфекциям; формирование осознанного понимания необходимости переливаний   компонентов и препаратов крови; популяризация донорства; формирование популяции доноров; независимая экспертиза работы службы крови; участие в организации и проведении национальных и международных форумах; поощрение донорства на общественном и государственном уровнях. Клиническая трансфузиология: строгое ограничение показаний к трансфузиям; предпочтительное использование/внедрение Программ лечения, при одинаковой эффективности которые требуют меньшего объема трансфузионного сопровождения; максимальное использование средств, составляющих полную или частичную альтернативу гемокомпонентам и рекомбинантных факторов свертывания крови; уменьшение контактов реципиента с большим количеством доноров; индивидуальный подбор гемокомпонентов (по фенотипу, HLA); применение гемотрансфузионных средств, прошедщих лейкодеплецию, карантинизацию, вирусинактивацию, облучение; внедрение Программ лечения с поддержкой технологиями ауто-ГПСК; повышение квалификации сотрудников центра: врачей, средних медицинских работников на базе центральных клиник РФ и за рубежом; посттрансфузионный скрининг на гемотрансмиссивные инфекции текущий и в отдаленные сроки. Производственная трансфузиология:  осуществление современного эффективного скрининга доноров на гемотрансмиссивные инфекции, в том числе с применением ДНК-диагностики; внедрение программного обеспечения и интеграция в Федеральный реестр отказов донорам; формирование популяции постоянных доноров; переход на компонентное донорство; максимальная карантинизация всех трансфузионных сред, для которых она технологически возможна; эффективная лейкодеплеция эритроцитсодержащих трансфузионных средств; заготовка тромбоцитов методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторах клеток крови; облучение гемокомпонентов для профилактики посттрансфузионной РТПХ; инактивация гемотрансфузионных средств (температурная, хроматографическая, сольвент-детергентная, нанофильтрация, рибофлавином, метиленовым синим и др.); дооснащение службы необходимым оборудованием; повышение квалификации сотрудников службы; проведение постоянно действующих встреч с СМИ по актуальным проблемам донорства и службы крови.
Источники и объемы финансирования	Средства областного бюджета, Федерального и областного Фондов ОМС  в части целевого программного финансирования высокотехнологичной помощи, в том числе детям и подросткам со злокачественными новообразованиями, патологией стволовой клетки, генетически детерминированными заболеваниями
Ожидаемые результаты от реализации программы	Клинические: - повышение качества трансфузионных сред за счет привлечения к донорству здорового населения, эффективного скрининга на гемотрансмиссивные инфекции, лейкодеплеции, карантинизации, инактивации и уменьшения масштабов полидонорства; Экономические: - экономия и перераспределение донорских ресурсов за счет перехода на компонентное донорство, внедрения гравитационных технологий, применения альтернативных переливаниям крови методик и рекомбинантных факторов свертывания крови; - экономия материальных и медицинских затрат за счет уменьшения числа случаев гемотрансмиссивных заболеваний; Социальные: - улучшение качественных параметров жизни и выживаемости пациентов-реципиентов за счет повышения качества и биобезопасности трансфузионного пособия на этапах оказания высокотехнологичной специализированной помощи детям и подросткам с онкогематологическими заболеваниями; - повышение показателей состояния здоровья населения за счет уменьшения количества инфицированных гемотрансмиссивными инфекциями.
Дата утверждения программы

Результаты программы призваны обеспечить соблюдение федеральных стандартов качества оказания специализированной медицинской помощи детскому населению области с социально-значимой онкогематологической патологией. Реализация программы предполагает наличие доступных финансовых источников. Для ЧДОГЦ и ЧОСПК таковыми являются средства местного бюджета и целевые, что в современных экономических условиях негативно влияет на реализацию программы.

Заключение: 

Данное исследование отражает оптимальное динамическое развитие клинической трансфузиологии  в одном из типичных специализированных детских онкогематологических центров. Постоянный поэтапный анализ состояния трансфузионной помощи, отбор  инновационных методик, затем оценка их эффективности и внедрение  в постоянную практику - рациональный путь повышения качества медицинской помощи и развития клинической  дисциплины на базе  доказательной медицины.

Комплексный подход к проблемам биобезопасности реципиентов, осуществленный в исследовании, показал, что, как в производстве, так и на клиническом этапе применения гемотрансфузионных средств должны выполняться все имеющиеся в распоряжении меры, способные повысить качество и безопасность трансфузионного пособия.

Применение фармакоэкономического анализа обеспечило доказательность клинической и экономической  эффективности применяемых методик повышения биобезопасности трансфузионного пособия детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями. Таким образом, наряду с традиционными мероприятиями, каковыми является анкетирование и скрининг доноров, контроль качества трансфузионных сред, карантинизация, компонентное донорство, индивидуальный подбор пары донор-реципиент и т. д., внедрение инновационных методик (лейкодплеция, гравитационные цитаферезные методики заготовки, применение препаратов факторов свертывания крови и стимуляторов гемопоэза, облучение компонентов крови) обеспечивает  достаточно высокий уровень биобезопасности реципиентов крови.

ВЫВОДЫ

1. В терапии компонентами и препаратами крови нуждаются более 78% от впервые госпитализированных в году пациентов регионального детского онкогематологического центра. За 1998-2007 гг. потребность на одного пациента в год составила эритроцитной массы  - 0,094 0,088 л,  ЭМОЛТ Ц  0,69 0,263 л, ТК - 14,74 7,14 доз, СЗП - 0,242 0,112 л. Результаты анализа графических трендов продемонстрировали тенденции к снижению потребления в расчете на одного пациента в год эритроцитсодержащих трансфузионных сред и СЗП (тренды отрицательные, углы наклона 20 и 30 соответственно) и увеличению потребления тромбоконцентрата (тренд положительный, угол наклона 230).
2. Затраты на компоненты и препараты крови за исследуемый период  составили по 5 108 542,45 рублей в год, из них доля одного реципиента - 1,04%. Фармакоэкономический анализ выявил несоответствие роста реальных затрат на гемокомпоненты и декларированных темпов инфляции, в связи с чем для расчета прогнозируемых затрат кроме количества пациентов, их нозологической структуры, программ лечения и средних потребностей пациентов в гемокомпонентах, целесообразно использовать не менее чем 30% ежегодный коэффициент удорожания продукции службы крови, что в 2,8 раза превышает годовые индексы инфляции.
3. Междисциплинарный подход к решению проблемы биобезопасности трансфузионного обеспечения является инструментом разработки и осуществления перспективных программ, создающих условия для обеспечения региона  гемокомпонентами и препаратами крови, соответствующими современным международным стандартам качества.
4. Совокупность мероприятий клинической и производственной трансфузиологии по обеспечению биобезопасности трансфузионной терапии позволила к 2008 г. достигнуть следующих показателей в использовании гемокомпонентов, минимально контаминированных лейкоцитами:

- доля лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов превысила более чем 90%;

- доля ТК, заготовленного на сепараторах клеток крови достигла более чем 78% от общего объема;

- применение карантинизованной плазмы составляет 100% от общего объема с 2006 г.;

- контакты реципиентов с большим количеством доноров сократились в 4,3 раза (с 43 до 10 доноров на одного реципиента в год) за счет замены криопреципитата на препараты фактора свертывания крови VIII и заготовки тромбоконцентрата методом непрерывного аппаратного тромбоцитафереза.

5. Реализация стратегии биологической безопасности трансфузионного пособия позволила значительно снизить количество посттрансфузионных реакций и осложнений с 4,3 до 1,32%,  реактогенность тромбоконцентрата с 3,7% до 0,17% за счет преимущественного изготовления на сепараторах клеток крови, эритроцитсодержащих сред с 2,2 до 0,9% за счет лейкодеплеции.
6. Широкое использование подбора ТК по системе HLA обеспечило отсутствие аллоиммунизации пациентов с гематологической патологией и злокачественными новообразованиями. Учитывая наличие у более чем 30% реципиентов сложностей при определении антигенной структуры эритроцитов, 75% эритроцитсодержащих гемокомпонентов были трансфузированы с индивидуальным подбором донора, в результате чего удалось избежать развития изосерологических осложнений.
7. Плановое и систематическое применение эритропоэтина у пациентов с умеренной гематологической токсичностью программной полихимиотерапии составляет частичную или полную альтернативу гемотрансфузиям. Использование G-CSF позволяет не применять концентрат лейкоцитов.
8. Контроль эффективности технологии гамма-облучения компонентов крови для профилактики посттрансфузионной РТПХ методом проточной лазерной цитометрии с использованием маркера витальности клеток л7-Amino-actinomycin D является индикативной лабораторной методикой.
9. Реализация региональной программы заместительной терапии препаратами ФСК VIII у детей с гемофилией А в профилактическом режиме привела к уменьшению доли пациентов, нуждающихся в госпитализациях с 75 до 17%, снижению продолжительности среднего их пребывания в стационаре с 10,2 до 3,4 койко/дней, а также к значимому увеличению степени физического и психологического комфорта (повышению качества жизни) этой группы больных.
10. Анализ  медико-экономической эффективности, осуществленный с помощью методов фармакоэкономического анализа затраты/утилитарность и модели принятия решений Маркова является основой для перспективного планирования бюджетных затрат на приобретение наиболее безопасных трансфузионных сред.

 

Практические  рекомендации

1. Проведенный анализ объемов и стоимости трансфузионного  обеспечения позволяет своевременно и рационально планировать необходимые затраты с учетом  изменений нозологической структуры больных, ориентироваться в выборе технологий программного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями.

2. Фармакоэкономический анализ, как действенный инструмент повышения качества и биобезопасности трансфузионного обеспечения онкогематологических больных, должен быть систематически используемым для доказательства медицинской, социальной и экономической эффективности применения высокотехнологичных трансфузионных средств (ФСК, ИГВВ, сепараторный ТК и др.), альтернатив переливанию крови (стимуляторы гемопоэза), производственных технологий (лейкоредукция, карантинизация и т.д.) и клинических трансфузионных методик (профилактический режим заместительной терапии ФСК при ВК).

3. Гравитационная методика заготовки тромбоконцентрата и переход на препараты факторов свертывания крови значительно сокращают контакты больных детей с кровью большого числа доноров, что особенно актуально в условиях ограниченных материальных и донорских ресурсов.

4. Планирование структуры и объемов потребления гемокомпонентов в региональном детском онкогематологическом центре делает необходимым расчет средних потребностей для различных нозологических групп.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Жуковская Е.В., Русанова Н.Н, Башарова Е.В., Коваленко С.Г., Спичак И.И., Налетова Н.И. Эпидемиология злокачественных новообразований детского населения Челябинской области // Детская онкология: мат. III съезда детских онкологов России. - М., 2004. - 2004. - № 2. - С. 2.

2. Сабирова А.В., Русанова Н.Н., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Спичак И.И., Никитина Т.П. Оценка качества жизни и показателей здоровья детей с острым лимфобластным лейкозом в стадии длительной клинико-гематологической ремиссии // Детская онкология: мат. III съезда детских онкологов России. - М., 2004. - 2004. - № 2. - С. 45.
3. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Заместительная терапия у детей с наследственными коагулопатиями. // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 28-31.
4. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Биологическая безопасность трансфузионной поддержки современного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии: Биологические основы терапии онкологических заболеваний: мат. IV симп. - М., 2005. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 96.
5. Предеина Н.С., Жуковская Е.В., Спичак И.И. Вакцинопрофилактика гепатита В у детей со злокачественными новообразованиями при проведении полихимиотерапии // V съезд врачей Челябинской области: сб. науч. тр. - Челябинск, 2004. - С. 64-66.
6. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Волосников Д.К., Коваленко С.Г., Огошкова И.А. Заболеваемость острыми лейкозами и их распространенность в детской популяции Челябинской области за 1974-2003 гг.// Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии. Ц 2005. - Т.4, №1. - С.20-24.
7. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Янина С.И. Трансфузионная помощь пациентам детского онкогематологического центра Челябинской Областной детской клинической больницы // Вестник службы крови России. - 2005. - № 2. - С. 5-12.
8. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Современные направления работы по обеспечению трансфузиологической помощи в детском онкогематологическом центре Челябинской ОДКБ // Пробл. гематол. и переливания крови. - 2005. - № 1. - С. 56.
9. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Предеина Н.С. Средства, альтернативные гемотрансфузионной терапии, их практическое использование в сопроводительной терапии у детей с онкогематологическими заболеваниями // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, № 27 (Детская онкогематология). - С. 1039-1044.
10. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Чернов В.М. Гемофилии в популяции детей Челябинской области: заболеваемость, распространенность, современные методы лечения // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, № 27 (Детская онкогематология). - С. 1052-1056.
11. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Коваленко С.Г., Новичкова Г.А. Результаты лечения пациентов с приобретенной апластической анемией в детском онкогематологическом центре г. Челябинска за последнее десятилетие // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, № 27 (Детская онкогематология). - С. 1058-1060.
12. Спичак И.И. Развитие службы диспансеризации детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями в Челябинской области за 1974-2003 гг. // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, № 27 (Детская онкогематология). - С. 1065-1067.
13. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Сагатбаева Н.А. Проблемы биологической безопасности детей с онкогематологическими заболеваниями при проведении им гемокомпонентной заместительной терапии // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, № 27 (Детская онкогематология). - С. 1074-1077.
14. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Волкова К.Б. Внутривенный иммуноглобулин при лечении острой тромбоцитопенической пурпуры у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии АДАИР: Иммунитет и болезни: от теории к терапии: мат. междунар. конгр. - М., 2005. - 2005. - Т. 6, № 5, приложение 1. - С. 254.
15. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Волосников Д.К. Сравнительный клинико-экономический анализ эффективности и безопасности методик заместительной терапии у детей с гемофилией А в региональном центре // Человек и лекарство: сб. мат. XII Рос. национального конгр. - М., 2005. - С. 248.
16. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В. Качество оказания медицинской помощи детям с онкогематологической патологией в рамках региональных программ // Детская онкология. - 2005. - № 2. - С. 4Ц10.
17. Жуковская Е.В., Спичак И.И. Оценка клинико-экономической эффективности результатов лечения детей с острым лимфобластным лейкозом по Протоколу BFM-ALL90(М) в Детском онкогематологическом центре Челябинской ОДКБ за 1995-1999 гг. // Детская онкология. - 2005. - № 2. - С. 10-16.
18. Zhukovskaya Е., Spichak I., Gerein V. Hemocomponent transfusion therapy in treatment of children with oncohematological diseases // Pediatric Blood & Cancer: abstr. of 37th Annual Conference of the SIOP. - Vancouver, Canada, 2005. - 2005. - Vol. 45, Iss. 4. - P. 506.
19. Spichak I.I., Zhukovskaya Е.V., Volkova K.B. Intravenous immunoglobulin in treatment of acute immune trombocytopenic purpura in children // Allergology and Immunology in Pediatrics JAPAIR: Immune-mediated Diseases: from Theory to Therapy: abstr. of the Congress. - Moscow, 2005. - 2005. - Vol. 6, suppl. 1. - P. 120.
20. Spichak I.I., Zhukovskaya E.V. Results of treatment of patients with aplastic anemia in Chelyabinsk children's oncohematology center // Abstracts of the Russian-American Conference in Hematology. - Detroit - Saint-Petersburg, 2006. - P. 78.
21. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Кетова Г.Г. Фармакоэкономический анализ некоторых аспектов трансфузионного обеспечения регионального детского онкогематологического центра Челябинской ОДКБ. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2006. - № 3. - С. 11-17.
22. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Ундербаев Ч., Герейн В. Хронические воспалительные заболевания в предфазе новообразований. // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии: Биологические основы терапии онкологических заболеваний: мат. V симп. - М., 2007. - 2006, том 5, № 4. - С.11.
23. Spichak I.I., Zhukovskaya E.V. Biological safety of blood products recipients // Abstracts of the Russian-American Conference in Hematology. - Detroit-Saint-Petersburg, 2006. - P. 79-80.
24. Zhukovskaya E.V., Spichak I.I. The clinical-economic analysis of treatment of children with leukemia acute lymphoblast in Chelyabinsk childrenТs oncohematology the center // Pediatric Blood & Cancer: abstr. of 38th Annual Conference of the SIOP. - Geneva, Switzerland, 2006. - 2006. - Vol. 47, Iss. 4. - P. 532.
25. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Проблемы биологической безопасности и альтернативы гемокомпонентной заместительной в сопроводительной терапии детей с онкогематологическими заболеваниями // Новое в гематологии и трансфузиологии: сб. мат. междунар. науч.-практич. конф. - Киев, 2006. - Вып 5. - С. 82-87.
26. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Коровина Д.Н. Анемии при онкологических заболеваниях у детей, лечение гемокомпонентной заместительной терапией и эритропоэтином // Материалы IV Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА: сб. статей. - Челябинск, 2006. - С. 112-114.
27. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Заместительная терапия компонентами и препаратами крови в лечении детей с онкогематологическими заболеваниями. // Учебно-методическое пособие, УМО-221-Д. - Челябинск, 2006. - 130 с.
28. Ростовцев Н.М., Спичак И.И., Жуковская Е.В. Нефробластома в детской популяции Челябинской области // Уральский медицинский журнал. - 2007. - № 9 (37). - С. 50-54.
29. Башарова Е.В, Спичак И.И., Жуковская Е.В. Анализ клинической, экономической и социальной эффективности программного лечения неходжкинских В-клеточных лимфом // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии. Ц 2007. - Т. 6, № 2. - С. 18-22.
30. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Теплых Е.В., Рудакова Г.А. Клинико-экономическое обоснование внедрения дорогостоящих методик для улучшения качества лечения детей с врожденными коагулопатиями // Актуальные вопросы лечения и современные технологии в педиатрии: сб. мат. Всерос. науч.-практич. конф. с междунар. участием. - Краснодар, 2007. - С. 136-137.
31. Спичак И.И., Наумов П.В., Жуковская Е.В. Облучение компонентов крови - одна из мер на пути повышения биологической безопасности их реципиентов // Актуальные проблемы практической медицины: сб. мат. науч.-практич. конф., посвящ. 69-летию ЧОКБ. - Челябинск, 2007. - С. 183-185.
32. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Волкова К.Б. Внутривенный иммуноглобулин в лечении острой иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 15-17.
33. Гуданович Е.В., Спичак И.И., Черданцева С.В., Рудакова Г.А., Жуковская Е.В. Анализ объемов и структуры заместительной гемокомпонентной терапии у детей с онкогематологическими заболеваниями в ДОГЦ ЧОДКБ (2004-2006 гг.) // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 22-24.
34. Спичак И.И., Серик Т.М., Рудакова Г.А., Черданцева С.В., Жуковская Е.В. Работа по биологической безопасности реципиентов - детей с онкогематологическими заболеваниями // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 81-83.
35. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Доказательная медицина как один из инструментов улучшения качества трансфузионной помощи детям с онкогематологическими заболеваниями // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 92-93.
36. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Предеина Н.С., Волосников Д.К., Огошкова И.А., Устюгова А.М., Киреева Г.Н. Применение клинико-экономического анализа для обоснования дорогостоящих технологий программного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями и их трансфузионного обеспечения // Детская онкология. - 2008. - № 2. - С. 36-44.
37. Ростовцев Н.М., Спичак И.И., Жуковская Е.В. Хирургический этап оказания специализированной онкогематологической помощи детям Челябинской области // Настоящее и будущее детской онкологии: сб. мат. IV съезда детских онкологов России с междунар. участием. - М., 2008. - С. 141-142.
38. Спичак И.И. Повышение биобезопасности трансфузионной терапии у детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями // Инновационные технологии в медицине: сб. мат. II Чешско-Российского форума. - Челябинск-Прага, 2008. - С. 147-149.
39. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Гемотрансмиссивная цитомегаловирусная инфекция у ребенка с острым лимфобластным лейкозом // Анемический синдром в клинике внутренних болезней: сб. мат. Всеукраинской науч.-практич. конф. - Ивано-Франковск, 2008. - С. 156-158.
40. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Сметанина Ю.Е., Чичиланова А.А. Применение гранулоцитарных колонийстимулирующих факторов у детей с онкогематологическими заболеваниями (ЧДОГЦ, 2003-2006) // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 133-137.
41. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Внутривенный иммуноглобулин, как средство заместительной терапии в практике регионального детского онкогематологического центра г. Челябинска // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 137Ц141.
42. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Рудакова Г.А., Григорьева Е.Г., Кисняшина Н.Э. Изосерологическая безопасность при анемических состояниях у онкогематологических больных // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 141-146.
43. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Юрина Н.А., Устюгова А.М.  Изменение качества жизни у детей с гемофилией А на профилактическом режиме заместительной терапии // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 146-152.
44. Теплых Е.В., Спичак И.И., Жуковская Е.В. Анализ гематологической токсичности и объемов компонентной трансфузионной терапии у детей с саркомами мягких тканей в онкогематологическом отделении ЧОДКБ за период с 01.01.1998 г. по 31.12.2007 г. // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧеГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 152-154.
45. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Трансфузионное обеспечение детей с онкогематологическими заболеваниями и аспекты его биологической безопасности // Детская онкология. - 2008. - № 3. - С.49-51.
46. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Лечение неходжкинских В-клеточных лимфом у детей в Челябинской области (2005-2008). - Детская онкология, 2008. - № 4 - С. 19-23.
47. Теплых Е.В., Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Волкова К.Б. Эпидемиология сарком мягких тканей в детской популяции Челябинской области. - Детская онкология, 2008. - № 4 - С. 71-74  . 
48. M. Peshikova, I. Spichak, E. Zhukovskaya. Application of stimulators of hemopoesis in the oncohematology nursery - reasonable alternative to the hemotransfusions // SIOP abstract book 2008. 40-th Congress of the International Society of Pediatric oncology. - Berlin, Germany, October 2-6, 2008. - P.236.
49.   Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Юрина Н.А., Устюгова А.М. Влияние современной заместительной терапии на качество жизни детей больных гемофилией А. - Гематология и трансфузиология, 2009, № 2. - С. 27Ц31.
50. I. Spichak, E. Zhukovskaya, A. Ustugova. The clinic-economic analysis of the preventive scheme of replaceable therapy patients with hemophilia a by the concentrate of VIII factor // Abstracts of 12th World Congress on Public Helth. - Istunbul, Turkey, April 27 - May 01, 2009. - P.75

Список сокращений

БХ - болезнь Ходжкина

ВК - врожденные коагулопатии

ГПСК - гемопоэтические периферические стволовые клетки

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

  ДНК - дезоксирибонуклеиновые кислоты

ЖДА - железодефицитная анемия

ИГВВ - иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения

ИТП - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

  ККАЛ - крупноклеточная анапластическая лимфома

       КЛ - концентрат лейкоцитов

КНП - концентрат нативной плазмы

КП - криопреципитат

К - концентрат лейкоцитов

МДС - миелодиспластический синдром

НГА - наследственная гемолитическая анемия

НХЛ - неходжкинская лимфома

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ОНЛ - острый нелимфобластный лейкоз

ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз

ОСПК - областная станция переливания крови

ПАА - приобретенная апластическая анемия

ПГА - приобретенная гемолитическая анемия

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - проточная цитометрия

РАИБ - рефрактерная анемия с избытком бластов

РДКБ - Республиканская детская клиническая больница

РТПХ - реакция трансплантат - против - хозяина

СЗП - свежезамороженная плазма

ТК - тромбоконцентрат

ТО Ц  трансфузионное обеспечение

ТС Ц  трансфузионные среды

ФСК - фактор свертывания крови

ФЭА - фармакоэкономический анализ

ХМЛ Ц  хронический миелолейкоз

ЧГМА - Челябинская государственная медицинская  академия

ЧДОГЦ - Челябинский детский онкогематолгический центр

ЧОДКБ - Челябинская областная детская клиническая больница

ЧОСПК - Челябинская областная станция переливания крови

ЭМОЛТ - эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами

CMV - вирус цитомегалии

ЕРО - эритропоэтин человеческий

HBV - вирус гепатита В

HCV -  вирус гепатита С

HIV - вирус иммунодефицита человека

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

НРА - человеческий тромбоцитарный антиген

G-CSF - гранулоцитарный колонийстимулирующий фактор

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине