На правах рукописи

ХАВКА Наталия Николаевна

РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования

Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель

Доктор медицинских наук,

профессор Чукаева Ирина Ивановна

Официальные оппоненты

Член-корреспондент РАМН,

Доктор медицинских наук, профессор Маколкин Владимир Иванович

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Доктор медицинских наук,

профессор Кисляк Оксана Андреевна

Российский государственный медицинский университет

Ведущая организация:

Государственное учреждение Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава

Защита диссертации состоится л24 ноября 2008 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Автореферат разослан л17 октября 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Рылова А.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в последнее время стало одной из главных задач практической кардиологии, а ранняя диагностика таких значимых факторов риска, как артериальная гипертензия, дислипидемия, абдоминальное ожирение и нарушения углеводного обмена могут стать основными способами её решения. [Кисляк О.А. и др., 2003].

В развитии комплекса взаимосвязанных нарушений углеводного и липидного обменов, а также механизмов регуляции артериального давления основная роль отводится снижению чувствительности тканей к инсулину - инсулинорезистентности. Действие инсулина считается частым предшествующим фактором гипертензии, гипертриглицеридемии, измененной толерантности к углеводам. Одним из связующих звеньев между этими состояниями является висцеральное ожирение [Чазова И.Е. и др., 2004; Зимин Ю.В., 1996].

Дисбаланс биологически активных веществ, лежащий в основе ассоциации вышеперечисленных синдромов с ИБС, связывают с повышенной продукцией эндотелиоцитами и другими клетками, в том числе адипоцитами, медиаторов воспаления [Guerre-Millo M., 2004; Krysiak R., et al., 2005].

Взаимосвязь артериальной гипертонии, атеросклероза, ИБС и её осложнений с воспалением продемонстрирована многочисленными исследованиями [Чукаева И.И., 1990, 2000; Bogaty P. et al., 2005, и др.]. Атеросклероз и ИР имеют одинаковые патофизиологические механизмы, главным образом благодаря действию двух крупных провоспалительных цитокинов - TNF и интерлейкина-6 [Vazquez-Oliva G., et al., 2005; Fernandez-Real J.M., et al., 2003]. Установлено, что маркеры воспаления, выявленные еще у практически здорового человека, связаны в дальнейшем с более высокой вероятностью развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Важность СД 2-го типа и других видов гипергликемий, как факторов риска, ассоциирующихся с артериальной гипертонией, определяется их высокой распространенностью и неблагоприятным прогнозом.

Именно гипергликемии, вызывающей эндотелиальную дисфункцию, клеточный окислительный стресс и воспаление [Моисеев В.С., 2005], в последнее время отводится одно из главных мест в развитии сосудистой патологии. Подтверждением этому служит включение показателей нарушенного теста толерантности к углеводам и гипергликемии натощак в перечень уже ранее учитываемых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [ЕОАГ/ЕОК, 2007].

Изучение взаимодействий между нарушениями углеводного обмена и процессами воспаления может оказать значимое влияние на разработку будущих терапевтических стратегий.

Цель исследования изучить влияние воспаления на развитие нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией и абдоминальной формой ожирения.

Задачи исследования

1. Оценить выраженность нарушений углеводного и липидного обмена у больных артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением.
2. Определить содержание в сыворотке крови маркеров воспаления: провоспалительных (ИЛ-8, ИЛ-6, TNF) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов, эндотелиально-ростовых факторов (TGF-), белков острой фазы (СРБ, фибриногена) у больных АГ, абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена.
3. Определить содержание в сыворотке основного регулятора обмена углеводов - инсулина, С-пептида, выявить нарушения чувствительности тканей к инсулину (индекс НОМА-IR, Caro).
4. Изучить взаимосвязь показателей инсулинорезистентности (ИР) (НОМА-IR, индекс Caro), инсулина натощак с содержанием в сыворотке крови цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, TNF, TGF-, ИЛ-4, ИЛ-10) и белков острой фазы - СРБ, фибриногена.
5. Изучить взаимосвязь между показателями углеводного, липидного обмена и содержанием цитокинов и БОФ в сыворотке крови.
6. Изучить взаимосвязь между уровнями артериального давления (АД), параметрами ремоделирования миокарда и содержанием цитокинов и БОФ в сыворотке крови у пациентов с АГ и ожирением.
7. Оценить влияние препарата из группы бигуанидов (метформина) на уровни маркеров воспаления у пациентов с АГ, ожирением и нарушениями углеводного обмена.

Научная новизна работы

Впервые в отечественной медицинской практике проведено определение широкого спектра цитокинов у больных артериальной гипертонией, абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена. Выявлено более высокое содержание провоспалительных (обратную тенденцию имели только концентрации ИЛ-8) и более низкое противовоспалительных цитокинов в сыворотке больных АГ в сочетании с СД 2-го типа или НТУ.

У пациентов с АГ, абдоминальным ожирением, без диагностированных нарушений углеводного обмена выявлена достоверная взаимосвязь между содержанием глюкозы натощак и концентрациями провоспалительного ИЛ-8 в сыворотке крови, а у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа или НТУ определены прямые взаимосвязи показателей стимулированной гликемии с уровнями TNF и ИЛ-4.

Определена обратная зависимость между концентрациями противовоспалительного ИЛ-10 и показателями массы миокарда левого желудочка.

Впервые в отечественной медицинской практике изучалось влияние препарата из группы бигуанидов - метформина на уровни цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, TNF, ИЛ-4, ИЛ-10) у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа или НТУ. Влияния терапии метформином на концентрации цитокинов в сыворотке крови у данной категории больных не выявлено.

Практическая значимость работы

Определена информативность иммунологических маркеров в диагностике нарушения толерантности к углеводам и СД 2-го типа.

Комплексное определение показателей содержания БОФ и цитокинов в сыворотке крови, при оценке сердечно-сосудистого риска, позволит повысить их диагностическую и прогностическую достоверность.

Изучение активности воспаления у пациентов с комплексом метаболических нарушений позволит выбирать и обосновывать дальнейшую тактику ведения больных, с целью ранней профилактики отдаленных сердечно-сосудистых осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изменение концентраций про- и противовоспалительных цитокинов, БОФ и их взаимосвязи с показателями ИР, содержанием инсулина и глюкозы в сыворотке больных АГ и абдоминальным ожирением могут указывать на связь нарушений углеводного обмена с воспалением.
2. Взаимосвязь показателей артериального давления, параметров ремоделирования миокарда с содержанием в сыворотке крови цитокинов и БОФ свидетельствуют о тесной связи АГ с воспалением и возможном влиянии цитокиновой регуляции на структурные изменения миокарда.
3. Терапия метформином не оказывала значимого влияния на уровни маркеров воспаления у больных с АГ, абдоминальным ожирением, СД 2-го типа или НТУ.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы по материалам настоящей диссертации доложены и обсуждены на Х межрегиональной терапевтической конференции Избранные вопросы терапии, Москва (2006); Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ Кардиология без границ, Москва (2007); межрегиональной научно-практической конференции Вопросы диагностики в клинической практике, Москва (2007); 2-ой межрегиональной конференции Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике Иркутск, (2008); IV межрегиональной научно-практической конференции Новые медицинские технологии, применение в клинической практике, Новороссийск (2008).

Внедрение результатов работы

Основные положения работы внедрены в практику обследования пациентов в военно-медицинских учреждениях Медицинского центра при Спецстрое России в городе Москве, Санкт-Петербурге, Ижевске, Новороссийске и ГКБ №13 г. Москвы. Отдельные положения и выводы нашли применение в учебном процессе подготовки врачей на кафедре поликлинической терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 50 отечественных и 173 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 25 рисунками.

Материалы и методы исследований

На базе ФГМУ Медицинский центр при Спецстрое России, начальник - полковник медицинской службы Турлай М.В., были обследованы 86 мужчин, в возрасте от 27 до 48 лет, имеющие признаки центрального (абдоминального) ожирения - окружность талии более 94 см., соотношение ОТ/ОБ более 1,0 [IDF, 2005]; и повышение АД: систолического более 139 мм. рт. ст. и/или диастолического более 89 мм. рт. ст. [ВНОК, 2004].

В исследование не включались пациенты с ранее перенесенными острыми нарушениями коронарного и/или мозгового кровообращения; симптоматическими гипертензиями; сопутствующими злокачественными новообразованиями; системными заболеваниями; заболеваниями почек, осложненными ХПН; вторичным (эндокринным, гипоталамическим, ятрогенным [Бутрова С.А., 2000]) ожирением; обострением хронических заболеваний на момент обследования.

Все пациенты имели избыточный вес различной степени: от избыточной массы тела до ожирения III степени, классифицированные по индексу массы тела [ВОЗ, 1998], артериальную гипертонию 1-2 стадии, длительностью от 1 года до 15 лет. Давность АГ устанавливалась на основании анализа медицинских книжек. Группы были сопоставимы по проводимой гипотензивной и гиполипидемической терапии. В 1-ой группе на момент первичного обследования 73,5% больных не принимали гипогликемических препаратов, 26,5% пациентам проводилась монотерапия, преимущественно бигуанидами, или комбинированная с препаратами сульфонилмочевины.

Длительность заболевания СД 2-го типа и НТУ была от впервые выявленных, на момент включения в исследование, до 5 лет. Показатели гликированного гемоглобина (HbA1c%) у обследованных больных не превышали 8,8 %, средние его значения составили 7,390,96%.

Рис.1. Соотношение пациентов (%) по степени компенсации углеводного

обмена (HbA1c%) в 1-ой группе (Дедов И.И., 2006).

Пациентам (n=10) с АГ, абдоминальным ожирением и впервые выявленными СД-2го типа и НТУ был назначен препарат, восстанавливающий чувствительность тканей к инсулину из группы бигуанидов - метформин (Сиафор), в течение 8 недель, по схеме: 500мг/сут. - 2 недели, затем доза увеличивалась до 1000 мг/сутки.

Общее клиническое обследование включало: сбор анамнестических данных, физикальное обследование (в т.ч. амбулаторное измерение АД), антропометрию: определение роста (м), измерение окружности талии (см), бедер (см). Массу тела (кг) измеряли натощак, без верхней одежды, на стандартизованных весах, дополнительно определяли процентное содержание общего и висцерального жира в организме, на медицинском анализаторе жировой массы TANITA ВС-532 (Япония) методом измерения биоэлектрического сопротивления тканей.

абораторное обследование включало: биохимическое исследование сыворотки крови (билирубин, АЛТ, АСТ, общий холестерин и его фракции, мочевина, креатинин, мочевая кислота, фибриноген), общие анализы крови, мочи, скрининговое исследование цельной капиллярной крови на глюкозу. В случаях обнаружения (или наличия в анамнезе), пограничных значений гликемии натощак проводился пероральный глюкозотолерантный тест. Для оценки компенсации углеводного обмена определялся гликированный гемоглобин на базе лаборатории INVITRO.

Определение сывороточных концентраций ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-4 и TNF проводилось методом иммуноферментного анализа, наборами фирмы Прокон г. Санкт- Петербург; содержание TGF-1 и инсулина в сыворотке тем же методом, наборами фирмы DRG (США) на базе Медицинского центра при Спецстрое России. Содержание СРБ и С-пептида определялось методом количественного иммуноферментного анализа сыворотки на базе лаборатории INVITRO. Для изучения чувствительности тканей к инсулину вычисляли индексы НОМА-IR, Caro. В процессе проводимого исследования были использованы: СМАД; ЭКГ, ЭХО КГ.

Статистическая обработка